中國發(fā)作性睡病診斷與治療指南（2022版）

中國發(fā)作性睡病診斷與治療指南(2022版)

發(fā)作性睡病(narcoIepsy)的概念由法國醫(yī)生G6Iineau

在1880年首次提出，臨床上以日間過度思睡(excessive

daytimesIeepiness,EDS)、猝倒(catapIexy)及夜間睡

眠紊亂(nocturnalsIeepdisturbance)為主要特征。發(fā)

作性睡病可發(fā)生在幼兒階段，從發(fā)病到確診平均延遲8~22

年，病程貫穿求學和個性發(fā)展關鍵時期，臨床癥狀嚴重影響

患者的學習、生活和社會功能，導致患者無法接受正常教育、

就業(yè)困難、收入降低、失去升職機會等。因此，及時、規(guī)范

的診斷和治療對于改善患者病情，幫助患者回歸社會極為重

要。為提高臨床醫(yī)生對發(fā)作性睡病的認識，指導對發(fā)作性睡

病的診斷與治療，由中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會睡眠障礙學組

發(fā)起，邀請相關領域?qū)＜野凑昭C醫(yī)學原則，參考國內(nèi)外相

關指南及研究成果，在2015年制定的《中國發(fā)作性睡病診

斷與治療指南》基礎上，結(jié)合近年來發(fā)作性睡病的流行病學、

診斷、治療等出現(xiàn)的新進展，對相應內(nèi)容進行補充和更新。

流行病學

發(fā)作性睡病是全球公認的罕見病，不同國家報道其患病

率有較大差異。已公開的流行病學資料顯示，全球各地區(qū)患

病率從0.00023%到0.05%不等。以色列是患病率最低的國

家，僅為0.00023%；在亞洲地區(qū)，韓國患病率為0.015%,

中國臺灣地區(qū)的患病率為0.0129%。中國大陸目前尚缺乏系

統(tǒng)性、大規(guī)模的流行病學研究。

發(fā)作性睡病發(fā)病可能與H1N1流感病毒感染及流感疫苗

使用有關。中國2010年發(fā)作性睡病新發(fā)病例數(shù)明顯升高，

可能與2009年冬季H1N1流感流行有關。北歐一些國家報道，

2010年發(fā)作性睡病發(fā)病率增加6~9倍，可能與2009年冬季

H1N1流感病毒感染及甲型流感疫苗使用有關。歐洲高加索人

的平均發(fā)病年齡為23歲，而中國人的高峰發(fā)病年齡＜10歲。

男女均可患病，歐洲發(fā)作性睡病網(wǎng)絡中高加索人的發(fā)作性睡

病患者男女性別差異不大，但國內(nèi)的一項回顧性研究結(jié)果顯

示中國伴猝倒的發(fā)作性睡病患者男女比率為2：1。

發(fā)病機制

研究結(jié)果表明，多基因易患性、自身免疫因素、感染等

影響睡眠與覺醒相關神經(jīng)環(huán)路的功能，導致發(fā)作性睡病的發(fā)

生。

一、遺傳機制

人類白細胞抗原（HLA）等位基因與發(fā)作性睡病1型高

度相關，DQB1*06:02、DQB1*03:01與發(fā)作性睡病1型密切

相關；非HLA基因如：腫瘤壞死因子a2以及喋吟能受體

P2Y11基因等也與發(fā)作性睡病存在相關性。

二、自身免疫機制

外側(cè)下丘腦分泌素(hypocretin,Hcrt)抗原和抗Hcrt

自身抗體均位于Hcrt神經(jīng)元上，導致其在發(fā)作性睡病患者

血和腦脊液中缺乏可檢測的抗體。部分發(fā)作性睡病患者的體

內(nèi)TRIB2(tribbleshomoIog2)特異性抗體水平升高，但

TRIB2抗體與Hcrt神經(jīng)元損傷的因果關系尚存在不同的意見。

識別Hcrt的CD4+和CD8+T細胞在發(fā)作性睡病患者中表達升

高，H1N1流感病毒引起的免疫應答，通過遞呈給CD4+T細胞，

引發(fā)針對自身抗原的免疫反應。

三、感染機制

感染源(細菌或病毒)和疫苗接種后誘導產(chǎn)生T細胞相

關性自身免疫反應進而誘發(fā)發(fā)作性睡病癥狀，常見的有化膿

性鏈球菌、甲型流感病毒、甲型流感疫苗Pandemrix(葛蘭

素史克公司，英國)等。

四、神經(jīng)環(huán)路變化

發(fā)作性睡病1型患者腦脊液的下丘腦分泌素-1

(hypocretin-1,Hcrt-1)水平下降，尸檢進一步證實發(fā)作

性睡病1型患者約90%的Hcrt神經(jīng)元選擇性丟失，繼而導致

了腹外側(cè)導水管周圍灰質(zhì)(ventroIateraIperiaqueductaI

gray)＞被蓋背外側(cè)核/腦橋腹外側(cè)區(qū)被蓋核(IaterodorsaI

andpeduncuIopontinetegmentumnuclei)的月旦堿能9申經(jīng)

元、藍斑的去甲腎上腺素(noradrenaIine)能和中縫背核

的5-羥色胺(5-hydroxytryptamine)能神經(jīng)元不能抑制快

速眼球運動(rapideyemovement,REM)睡眠的發(fā)生，以

及通過藍斑下核(subIaterodorsaInucIeus)影響脊髓運

動神經(jīng)元出現(xiàn)骨骼肌失張力和猝倒發(fā)作。

臨床表現(xiàn)

發(fā)作性睡病的主要臨床表現(xiàn)為發(fā)作性EDS、猝倒、入睡

前幻覺(hypnagogichaIIucinations)、睡眠癱瘓(sieep

paralysis)、夜間睡眠紊亂。EDS、猝倒、入睡前幻覺和睡

眠癱瘓合稱發(fā)作性睡病四聯(lián)癥。其中，猝倒、入睡前幻覺、

睡眠癱瘓可能與REM睡眠相關。此外，發(fā)作性睡病還可伴有

肥胖、性早熟、精神障礙、認知功能損害、偏頭痛等癥狀。

發(fā)作性睡病是一類終身性疾病，部分患者的猝倒發(fā)作會隨著

年齡的增長而減輕甚至消失，但EDS會持續(xù)存在，且病情可

能出現(xiàn)波動。

一、核心癥狀

1.EDS:是發(fā)作性睡病的主要臨床表現(xiàn)，絕大多數(shù)患者

有EDS癥狀。具體表現(xiàn)為：白天難以遏制的困倦或睡眠反復

發(fā)作，患者在單調(diào)、無刺激的環(huán)境中更容易入睡，日間小睡

可暫時緩解睡意，并可保持一段時間清醒。一些患者可能在

行走、吃飯、說話等活動時突然睡眠發(fā)作，呈現(xiàn)出一些無意

識的行為或不刻板的動作。無論患者夜間睡眠時間長短，EDS

每日均會發(fā)生，并伴有持續(xù)注意力和精神運動警覺性的下降。

2.猝倒：猝倒是發(fā)作性睡病1型最具特征性的臨床表現(xiàn)，

發(fā)生率約75%,通常在EDS出現(xiàn)后1年內(nèi)發(fā)生，也可表現(xiàn)為

首發(fā)癥狀，先出現(xiàn)猝倒發(fā)作的患者并不罕見，容易被誤診或

漏診。目前公認的觀點是，猝倒發(fā)作與清醒期REM睡眠片段

插入相關，患者在清醒期突然進入REM睡眠導致骨骼肌失去

張力，表現(xiàn)為清醒期突然發(fā)生肌張力下降伴警覺性下降，但

意識相對保留。猝倒發(fā)作通常由大笑、高興等積極的情緒誘

發(fā)，負面情緒如憤怒、悲傷等也可誘發(fā)，少數(shù)患者進食、運

動也可誘發(fā)猝倒發(fā)作。猝倒發(fā)作也可表現(xiàn)為局部骨骼肌無力,

如眼瞼下垂、吐舌、言語不能、面部肌肉松弛，也可影響到

頸肩部、上肢和下肢，引起頭下垂、肩下垂、上肢下垂、膝

蓋彎曲、身體前傾，甚至累及全身，出現(xiàn)癱倒在地等癥狀表

現(xiàn)；呼吸肌通常不受累，但呼吸頻率與幅度有所下降。猝倒

發(fā)作時間通常短暫?2min),可以迅速完全恢復。猝倒發(fā)

作頻率從數(shù)月1次到每天數(shù)次不等。有時強烈的情感刺激，

或者抗猝倒藥物突然撤藥均可能引發(fā)猝倒頻繁發(fā)作，嚴重時

可持續(xù)數(shù)小時，稱為猝倒持續(xù)狀態(tài)(statuscatapIeticus)0

由于猝倒發(fā)作時的癥狀復雜多樣，臨床上容易誤診。不

典型的猝倒發(fā)作包括一系列持續(xù)性肌無力癥狀和局部運動

增多的癥狀：如持續(xù)的垂頭、溜肩、持久的眼瞼縮小和吐舌，

步態(tài)不穩(wěn)、強迫下蹲體位等；局部運動增多的癥狀可能與對

抗猝倒發(fā)作時所致的肌張力下降有關，較常見于兒童發(fā)病初

期和猝倒持續(xù)狀態(tài)的患者，臨床可表現(xiàn)為：反復的抬眉、面

部抽動、舌體攪拌、頭部搖擺、頸部后仰、四肢抽動，甚至

軀干和肢體的一系列抽動樣動作等。最近一項研究根據(jù)視頻

行為-腦電-肌電特征，將猝倒發(fā)作分為誘發(fā)、對抗、無張力

和恢復4個階段。因此，猝倒發(fā)作是一個連續(xù)的動態(tài)過程，

不僅表現(xiàn)有肌張力下降，也經(jīng)?；旌暇植勘l(fā)性、短暫的肌

張力增高、抽動樣動作，臨床應注意識別。

3.入睡前幻覺：在發(fā)作性睡病患者中發(fā)生率為33%~80%。

入睡前幻覺是發(fā)生于覺醒-睡眠轉(zhuǎn)換期的一種夢境樣體驗，

一般發(fā)生在入睡前，也有少數(shù)患者發(fā)生在睡眠向覺醒轉(zhuǎn)換期。

這種幻覺多伴有恐怖或不愉快的體驗，通常為視覺或體感幻

覺（如“靈魂出竅”感），也可表現(xiàn)為聽覺、平衡覺或多種

感覺復合形式的幻覺。其發(fā)生機制可能與從清醒期直接進入

到REM期睡眠相關，內(nèi)在經(jīng)歷的夢境如同幻覺一樣。

4.睡眠癱瘓：發(fā)生在剛?cè)胨驈乃呦蛴X醒轉(zhuǎn)換過程中，

可能是發(fā)作時患者直接進入REM睡眠所致，通常發(fā)生率為

25%~50%,發(fā)作時患者雖然意識清醒，但無法自主活動或講

話，常伴呼吸困難和各種形式的幻覺，多為恐怖性體驗，一

般持續(xù)數(shù)十秒到數(shù)分鐘，在外界刺激（身體受到觸碰）下可

立即恢復正常。

5.夜間睡眠紊亂：包括夜間睡眠不安，表現(xiàn)為反復夜間

睡眠中斷、覺醒次數(shù)增多和時間延長，以上導致睡眠片段化,

發(fā)生率為30%~95%?？砂橛兴咧兄芷谛酝葎印⒉蛔灾鬟\動、

REM期或非快速眼球運動(nonrapideyemovement,NREM)

期異態(tài)睡眠及阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructivesIeep

apnea,OSA)等。其中，REM期睡眠行為障礙(REMsleep

behaviordisorder,RBD)在發(fā)作性唾病人群中發(fā)生率為

36%~61%0發(fā)作性睡病患者的RBD與非發(fā)作性睡病患者的RBD

在臨床表現(xiàn)方面不盡相同，前者起病時間更早，但暴力性動

作及夜間發(fā)作次數(shù)較非發(fā)作性睡病患者少，目前尚無證據(jù)顯

示合并發(fā)作性睡病的RBD表現(xiàn)是神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變的危險

信號。

此外，0SA在發(fā)作性睡病人群中也比較常見，其發(fā)生率

超過24.8%,顯著高于普通人群，易漏診或誤診。約14.7%

的發(fā)作性睡病1型患者存在不寧腿綜合征，其預測因素包括

老年、血清鐵蛋白水平低?75pg/L)和(或)轉(zhuǎn)鐵蛋白

飽和度低(<45%)o

二、其他癥狀

1.肥胖：無論是否存在猝倒以及是否經(jīng)過藥物治療，肥

胖在發(fā)作性睡病1型患者中更為常見，其體重指數(shù)(body

massindex)多高于同齡人，通常230,并且可在發(fā)病后1

年內(nèi)出現(xiàn)體重急劇增加。肥胖可能與思睡導致的體力活動減

少、基礎代謝率減低有關，也與Hcrt能神經(jīng)介導的能量代

謝障礙、食欲異常、自主神經(jīng)系統(tǒng)活動變化有關。

2.性早熟：意大利報道約17%的兒童期發(fā)病的發(fā)作性睡

病患者伴有性早熟，國內(nèi)報道該比例為7.4%,其機制可能與

Hert能神經(jīng)障礙相關的神經(jīng)-內(nèi)分泌-代謝紊亂有關。

3.精神障礙：25%的發(fā)作性睡病患者有驚恐發(fā)作或社交

恐懼等癥狀；18%~57%的發(fā)作性睡病患者伴有抑郁、興趣低

下、快感缺乏。有病例報道顯示，發(fā)作性睡病可與精神分裂

癥并存，但相對少見。

4.認知功能損害：Hcrt-1與腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)及前額葉

功能相關，因此發(fā)作性睡病患者認知功能損害常表現(xiàn)為工作

記憶、執(zhí)行功能和持續(xù)注意力缺陷。認知功能損害的程度與

發(fā)作性睡病的嚴重程度、是否合并猝倒發(fā)作、病程及診斷時

機、治療等因素相關。

5.偏頭痛：有報道稱發(fā)作性睡病1型患者中偏頭痛發(fā)生

率顯著增高，為20%~45%,女性略多于男性。

量表評估與實驗室檢查

一、量表評估

評估發(fā)作性睡病的核心癥狀及嚴重程度，用于篩查、診

斷和療效評估。

（■一）睡眠相關量表

1.EDS:Epworth思睡量表（EpworthSIeepinessSeaIe,

ESS）用于評估日間思睡程度；斯坦福思睡量表（Stanford

SleepinessScale,SSS)適合測試受試者當下的主觀倦意；

UIIanIinna發(fā)作性睡病量表(TheUIIanIinnaNarcoIepsy

Scale)用于發(fā)作性睡病思睡和猝倒癥狀的評估；瑞士發(fā)作

性睡病量表(TheSwissNarcoIepsySeaIe,SNS)常用于

篩查。

2.猝倒：情緒觸發(fā)猝倒問卷(CatapIexyEmotionaI

Questionnaire)是用于評估猝倒發(fā)作的簡明問卷。

3.其他睡眠障礙相關量表：國際不寧腿綜合征

(InternationaIRestIessLegsSyndrome)嚴重程度自評

量表：包括10個問題的主觀量表，用于衡量不寧腿綜合征

癥狀的嚴重程度；快速眼球運動睡眠行為障礙篩查問卷-香

港版(Rapid-eye-movementSIeepBehaviorDisorder

QuestionnaireHongkong)用于評價發(fā)作性睡病可能伴發(fā)的

RBDo

(二)神經(jīng)精神量表

包括評價認知相關量表[簡易精神狀態(tài)檢查量表

(Mini-MentaIStateExamination,MMSE)和蒙特利爾認

知評估量表(MontrealCognitiveAssessment,MoCA)],

評價精神狀況的量表如陽性陰性癥狀量表(Positiveand

NegativeSyndromeSeaIe),可以評估發(fā)作性睡病共病的

焦慮抑郁量表，認知和精神狀況評估包括注意力缺陷或多動

和沖動(AttentionDeficitHyperactivityDisorder)量

表，有些兒童患者需要用到自閉癥譜系篩查問卷(Autism

SpectrumDisorderScreeningQuestionnaire)篩查、通

過MMSE和MoCA評估患者認知水平。

二、神經(jīng)電生理檢查

全面的神經(jīng)電生理檢查包括夜間多導睡眠監(jiān)測

(nocturnaIpoIysomnography,nPSG)及次日進行日間多

次睡眠潛伏期試驗(multiplesleeplatencytest,MSLT)。

診斷發(fā)作性睡病1型時，nPSG及MSLT為可選檢查項目,診

斷發(fā)作性睡病2型時，nPSG和MSLT為必選檢查項目。此外，

nPSG還有助于評估夜間睡眠狀況、發(fā)現(xiàn)夜間睡眠伴隨的發(fā)作

性事件，如：REM睡眠期肌張力失弛緩現(xiàn)象(REMsleep

withoutatonia,RWA),鑒別其他睡眠障礙如睡眠呼吸障

礙和周期性肢體運動(periodicIimbmovement,PLM)事

件等，對于病情的全面評估具有重要價值。

l.nPSG:為排除異常晝夜作息習慣、睡眠不足等因素對

檢查結(jié)果的影響，推薦在監(jiān)測前2周，通過體動記錄儀或睡

眠日記記錄睡眠-覺醒時間表，以確保持續(xù)和充足的睡眠時

間，且這2周的數(shù)據(jù)采集要包含2個周末，以了解工作日和

周末可能出現(xiàn)的作息差異，因為周末與平時的睡眠存在很大

變異性。前夜nPSG要求患者臥床時間至少7h,臥床時間應

與受試者的主要睡眠時間一致。檢查不應在一夜氣道正壓通

氣(positiveairwaypressure,PAP)壓力滴定后進行(包

括分夜滴定或PAP滴定)。發(fā)作性睡病nPSG特點主要表現(xiàn)

為：入睡潛伏期縮短、N1期睡眠增加、N3期睡眠減少等睡

眠結(jié)構(gòu)的改變，并可能出現(xiàn)入睡期REM睡眠(sleeponsetREM

period,SOREMP)、入睡后醒轉(zhuǎn)次數(shù)增加、睡眠效率下降、

微覺醒指數(shù)增加、PLM增加、REM睡眠期眼動指數(shù)升高、RWA

陽性并出現(xiàn)夢境演繹行為(dreamenactmentbehavior)等。

2.MSLT:是發(fā)作性睡病的重要診斷依據(jù)，可量化日間思

睡程度。MSLT應該在nPSG監(jiān)測次日進行，并確保前夜睡眠

時間大于6h。nPSG檢查結(jié)束時，注意避免在REM期喚醒受

試者。按照AASM(AmericanAcademyofSIeepMedicine)

2.6版本，MSLT由連續(xù)5次每次間隔2h的小睡測試組成。

第一次小睡測試應在nPSG結(jié)束后1.5~3h內(nèi)進行，以后每

兩小時進行1次，應進行5次，如果已采集到2次SOREMP,

測試次數(shù)可以減少為4次。SOREMP不僅見于發(fā)作性睡病，也

可見于睡眠剝奪、睡眠呼吸障礙、抑郁狀態(tài)等。MSLT陰性并

不能完全排除診斷，必要時需要重復nPSG和MSLT檢查。重

復進行MSLT檢查的指征包括：首次檢查受藥物、外部環(huán)境、

檢查條件或其他因素的影響而得到陰性結(jié)果，臨床懷疑發(fā)作

性睡病，但之前的MSLT結(jié)果為陰性時。

3.:青酉星維持試驗(maintenanceofwakefuInesstest,

MWT):用于評估受試者在日間安靜環(huán)境中保持清醒的能力，

此檢查不是發(fā)作性睡病的診斷性試驗。美國睡眠醫(yī)學會推薦,

當發(fā)作性睡病、OSA、輪班工作等疾病或狀態(tài)可能影響患者

的日間覺醒能力、對患者或他人構(gòu)成潛在威脅時，建議通過

MWT評估其日間保持清醒的能力，避免從事危險性職業(yè)，并

且可以作為藥物療效或不良反應的評價指標。試驗中每次測

試的持續(xù)時間、入睡判斷標準、患者所采取的體位在不同研

究團隊間存在一定差異，尚無統(tǒng)一標準。研究者可以根據(jù)研

究目的，參考相關文獻制定操作流程。

三、腦脊液Hcrt-1檢測

腦脊液中的Hcrt-1含量是發(fā)作性睡病1型的確診指標。

患者有發(fā)作性睡病的臨床癥狀，且腦脊液Hcrt-1濃度W110

pg/ml或小于以同一標準檢驗正常者平均值的1/3時，診斷

為發(fā)作性睡病1型。本指標的特異度和敏感度約為90%o

推薦測定腦脊液Hcrt-1的指征包括：患者具有EDS癥

狀，但MSLT檢查1次或多次結(jié)果為陰性；新發(fā)病例，MSLT

結(jié)果陰性，卻伴有典型猝倒發(fā)作；由于個人原因或研究條件

限制無法完成MSLT檢查者；患者使用中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物并

可能會對MSLT結(jié)果造成影響時；伴隨睡眠呼吸紊亂或其他

類型睡眠障礙，而MSLT陽性而無法明確診斷者。

四、基因檢測

大量研究已經(jīng)證實，HLA等位基因與發(fā)作性睡病高度相

關，尤其是發(fā)作性睡病1型。HLA-DQB1*06:02等位基因是

發(fā)作性睡病最重要的遺傳風險因素，其在發(fā)作性睡病2型患

者的陽性率為40%~50%,而在發(fā)作性睡病1型患者中的陽性

率高達86%~98%,存在DQB1*06:02增加患病風險20倍。因

此，對于發(fā)作性睡病1型患者檢測該基因是很重要的，如果

無猝倒癥狀且DQB1*06:02陰性基本可排除發(fā)作性睡病1型。

DQB1*0301也可增加發(fā)作性睡病1型的發(fā)病風險，國內(nèi)一項

全基因組關聯(lián)研究(genome-wideassociationstudies,

GWAS)發(fā)現(xiàn)，DQB1*0301等位基因與發(fā)作性睡病早年發(fā)病有

關。HLA-DQB1*06：03、*06:01、*05：01、*06：09和DQB1*02

等位基因則表現(xiàn)為保護作用。

五、腦影像學檢查

不管是發(fā)作性睡病1型還是2型患者，至少首次就診時

需進行腦核磁共振、CT檢查，有助于排除相關的腦部腫瘤、

脫髓鞘病、變性病及腦損傷導致的繼發(fā)性發(fā)作性睡病。

六、免疫相關檢測

目前尚未發(fā)現(xiàn)發(fā)作性睡病特異性抗食欲素神經(jīng)元及受

體抗體。但對于發(fā)病初期患者或疾病進展的患者，應進行自

身免疫腦炎相關抗體檢測。TRIB2被發(fā)現(xiàn)在發(fā)作性睡病1型

患者的血清中含量增高，且可能是食欲素神經(jīng)元損害的結(jié)果,

目前還缺乏循證醫(yī)學研究證據(jù)。

診斷標準

依據(jù)國際睡眠障礙分類第3版(ICSD-3),將發(fā)作性睡

病分為2型：發(fā)作性睡病1型，即Hcrt缺乏綜合征，既往

稱為伴猝倒的發(fā)作性睡??；發(fā)作性睡病2型，既往稱為不伴

猝倒的發(fā)作性睡病。發(fā)作性睡病診斷流程見圖1。

MSLT：多次睡眠潛伏期試驗；SOREMP：入睡期快速眼球

運動睡眠；Hcrt-1:下丘腦分泌素7

▲圖1發(fā)作性睡病診斷流程（1,2型）

一、發(fā)作性睡病1型的診斷標準

必須同時滿足以下2條標準：

1.每日出現(xiàn)日間難以克制的困倦欲睡或非預期的日間

入睡，癥狀持續(xù)至少3個月。

2.滿足以下1項或2項條件：（1）有猝倒發(fā)作（符合

定義的基本特征），和經(jīng)過標準的MSLT檢查平均睡眠潛伏

期W8min,且出現(xiàn)22次睡眠始發(fā)REM睡眠現(xiàn)象,即SOREMP。

MSLT檢查前進行nPSG檢查，出現(xiàn)SOREMP（睡眠起始15min

內(nèi)出現(xiàn)的REM期）可以替代1次日間MSLT中的SOREMPo（2）

放射免疫法檢測腦脊液中Hcrt-1水平W110pg/ml或＜以同

一標準檢驗正常者平均值的1/30

幼兒期的發(fā)作性睡病可能表現(xiàn)為夜晚睡眠時間過長或

日間打盹時間延長，如果臨床強烈懷疑發(fā)作性睡病1型，但

MSLT的診斷標準不能滿足，推薦重復MSLT檢查。患者存在

EDS和腦脊液Hcrt-1水平降低，即使不伴有猝倒發(fā)作，仍應

診斷為發(fā)作性睡病1型。

二、發(fā)作性睡病2型的診斷標準

必須同時滿足以下5條標準：

1.每日出現(xiàn)日間難以克制的困倦欲睡或非預期的日間

入睡，癥狀持續(xù)至少3個月。

2.標準MSLT檢查平均睡眠潛伏期W8min,且出現(xiàn)22

次SOREMPoMSLT檢查前進行nPSG檢查（保證6h以上睡眠），

出現(xiàn)SOREMP（睡眠起始15min內(nèi)出現(xiàn)的REM期）可以替代

1次日間MSLT中的SOREMPo

3.無猝倒發(fā)作。

4.放射免疫反應法檢測腦脊液中Hcrt-1水平＞110

pg/mI,或〉以同一標準檢驗正常者平均值的1/3。

5.思睡癥狀和（或）MSLT結(jié)果無法用其他原因，如睡眠

不足、OSA、睡眠時相延遲障礙、藥物的使用或撤藥所解釋。

如果患者隨后出現(xiàn)猝倒發(fā)作，應重新診斷為發(fā)作性睡病

1型；如果診斷做出后，經(jīng)檢測腦脊液Hcrt-1濃度W110

pg/ml或＜經(jīng)同一標準檢驗的正常者平均值的1/3,應重新修

正診斷為發(fā)作性睡病1型。

三、鑒別診斷

（一）EDS的鑒別

1.OSA：主要表現(xiàn)為上午思睡，但發(fā)作性睡病的日間思

睡程度更重，在小睡后會感到一段時間的頭腦清醒，而OSA

患者在小睡后多不會感到頭腦清醒。此外，OSA患者無猝倒

發(fā)作，臨床常將合并OSA的發(fā)作性睡病患者漏診。當患者日

間思睡的程度難以用OSA解釋、思睡癥狀出現(xiàn)早于打鼾的發(fā)

生（如兒童時期發(fā)?。?、經(jīng)有效的無創(chuàng)通氣治療后日間思睡

改善不明顯時，應懷疑存在發(fā)作性睡病的可能。可通過檢測

腦脊液Hcrt的含量來鑒別。

2.特發(fā)性睡眠增多：特發(fā)性睡眠增多患者常缺乏REM睡

眠相關的癥狀如猝倒、入睡前幻覺、睡眠癱瘓等，MSLT中未

出現(xiàn)2次或2次以上SOREMP。與發(fā)作性睡病相比，特發(fā)性睡

眠增多患者夜間睡眠效率通常更高，可出現(xiàn)宿醉式睡眠，以

及持續(xù)時間更長但不解乏的日間小睡，患者常常無多夢主訴。

3.克萊恩-萊文綜合征（Kleine-Levinsyndrome,K-LS）:

K-LS以反復發(fā)作的過度思睡為主要臨床特征，同時伴有認知、

精神和行為異常，發(fā)作間期功能狀態(tài)正常。過度思睡每次持

續(xù)2d至5周，通常這種發(fā)作每年超過1次。睡眠監(jiān)測僅出

現(xiàn)總睡眠時間延長，無其他特異性表現(xiàn)。

4.睡眠不足綜合征和睡眠-覺醒節(jié)律紊亂：日間思睡不

伴有猝到現(xiàn)象，而且只要保證充足的睡眠時間和保持正常的

作息時間就可以消除日間思睡。

5.神經(jīng)和精神類疾?。褐袠猩窠?jīng)系統(tǒng)疾病如腦部（尤其

是下丘腦或中腦喙部）的感染、血管性疾病、腫瘤、夕H為、

結(jié)節(jié)、神經(jīng)變性病以及某些遺傳代謝性疾病可能導致類似發(fā)

作性睡病的表現(xiàn)，應診斷為疾病引起的發(fā)作性睡?。ɡ^發(fā)性

發(fā)作性睡病）。借助于顱腦影像學和腦脊液等檢查做出相應

中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷。精神疾病如不典型抑郁癥、雙相

障礙和軀體形式障礙也可以表現(xiàn)過度思睡，但不會出現(xiàn)典型

發(fā)作性睡病的MSLT特征和腦脊液中食欲素水平的降低。

6.藥物和物質(zhì)濫用：鎮(zhèn)靜或催眠類藥物、酒精或濫用毒

品可引起過度睡眠、日間思睡或小睡增多。對于這類病例需

要詳細詢問病史、用藥史，一般無需進行nPSG,除非懷疑伴

有其他睡眠障礙。對于病史不詳?shù)目梢苫颊呖梢越o予必要的

尿液毒物學篩查。

（二）猝倒的鑒別

1.癲癇：兩者極易混淆，癲癇患者通常日間沒有不可抗

拒的思睡發(fā)作，癲癇發(fā)作時可伴意識喪失，不能回憶發(fā)作過

程，發(fā)作期腦電圖可見癇樣放電。而發(fā)作性睡病患者猝倒發(fā)

作時意識清醒或不完全喪失，發(fā)作前?？深A感到，并主動采

取保護性動作，避免或減少跌倒外傷，發(fā)作后可回憶發(fā)作過

程。另外，錄像顯示與癲癇發(fā)作不同，猝倒發(fā)作的動作不具

備刻板性。

2.假性猝倒：精神疾病相關的假性猝倒發(fā)作常常發(fā)生在

有人在場的情況下突然倒下，但有保護性姿勢從未受過傷。

精神心理因素可以誘發(fā)，暗示治療和心理治療能減少或消除

發(fā)作，精神心理評估、MSLT和腦脊液中食欲素檢測有助于鑒

別。

3.其他：猝倒除了與部分正常人放聲大笑時感覺肌肉無

力進行鑒別外，還要與低血壓、短暫性腦缺血發(fā)作、暈厥、

神經(jīng)肌肉疾病及睡眠癱瘓加以區(qū)分。在疑難病例中，是否抗

抑郁藥物治療明顯有效，可能有助于猝倒的鑒別診斷。

少數(shù)情況下要考慮存在詐病和物質(zhì)濫用的可能，MSLT有

助于鑒別上述疾病。

治療

一、治療目標

發(fā)作性睡病的總體治療目標為：

1.通過心理行為療法和藥物治療，減少EDS、控制猝倒、

改善夜間睡眠。

2.幫助患者盡可能恢復日常生活和社會功能。

3.盡可能減輕共病的癥狀。

4.減少和避免藥物干預帶來的不良反應。

二、非藥物治療

控制發(fā)作性睡病癥狀首先需考慮非藥物治療，這是治療

發(fā)作性睡病的基礎。同時，某些不宜進行藥物治療的特殊患

者（如懷孕和兒童早期），非藥物治療是必要的方法。非藥

物治療可增強患者信心，提高治療依從性，改善發(fā)作性睡病

癥狀，減少共病發(fā)生。

（一）日間規(guī)律小睡

日間規(guī)律小睡可持續(xù)改善覺醒水平，并有助于減少興奮

性藥物和抗抑郁劑的使用劑量。建議任何年齡未服藥和服用

興奮性藥物的患者均進行日間規(guī)律小睡，以改善主觀和客觀

的過度思睡癥狀。每日安排特定時間小睡2~3次，每次15~20

min,對緩解EDS和提高警覺性有顯著效果。對學齡期患者，

應重視午休的重要性。

對多數(shù)患者，短時間的小睡（不超過30min）對緩解癥

狀即有明顯幫助，但幼兒發(fā)作性睡病患者需要相對較長時間

的小睡才能獲益。

（二）睡眠衛(wèi)生習慣

良好的睡眠衛(wèi)生習慣可有效緩解EDS、減少共病和提高

治療依從性。這些習慣措施包括：維持有利于睡眠的環(huán)境（如

房間安靜，光線、溫度適宜等），保持規(guī)律的睡眠-覺醒節(jié)

律；避免睡眠剝奪，保證充足高質(zhì)量夜間睡眠，夜間睡眠時

間至少8h,條件允許時可適當延長，達到睡眠滿足；避免

不當使用鎮(zhèn)靜劑；加強體育運動，管理體重。

（三）社會心理支持和認知治療

通過社會家庭支持，在患者的學習、工作、生活等方面

給予理解和幫助。家長、老師應對患兒表示理解，鼓勵其采

取積極的、健康的生活態(tài)度，學業(yè)負擔不宜太重。允許患者

根據(jù)日間小睡時間安排學習與工作任務。另外，發(fā)作性睡病

患者發(fā)生交通和職業(yè)事故的風險增加，患者在擇業(yè)方面應避

免駕駛、高空及水下作業(yè)等高危性的工作。

幫助患者認識發(fā)作性睡病的癥狀、掌握癥狀出現(xiàn)后的應

對措施，了解不同藥物對疾病的療效、不良反應以及預后，

了解疾病癥狀對人際關系、工作等的影響，從而減少患者由

于過度擔憂造成的心理負擔。

此外，具有疾病經(jīng)驗知識的病友提供的同伴互助支持也

有重要幫助，指導患者接納自己，正確認識疾病，做好與疾

病共存的心理準備，積極面對疾病，綜合治療、提高生活質(zhì)

目

Xo

三、藥物治療

發(fā)作性睡病目前尚無確切的病因治療，目前主要是對癥

治療。免疫治療可以作為一種創(chuàng)新治療手段，應給予適當關

注。

(一)EDS的治療

治療EDS的首選藥物是替洛利生(pitolisant)、莫達

非尼(modafiniI)、Y-羥丁酸鈉(gamma-hydroxybutyrate,

sodiumoxybate),其他藥物包括阿莫達非尼(armodafiniI)、

哌甲酯緩釋片(methylphenidate)、索林非妥

(soIriamfetoI)、馬口引味(mazindoI)等。EDS治療推薦

藥物和意見見表10

表1日間過度思睡治療推薦意見

藥推證精神說明

物薦據(jù)藥品

級級a

別別

替IA不是可有效改善成人發(fā)作性睡病的EDS癥狀。

洛級級常見的不良反應包括：頭痛、失眠、腹部

利推證不適等

生薦據(jù)

英IA一類可有效改善成人發(fā)作性睡病的EDS癥狀。

達級級常見的不良反應包括：頭痛、惡心、口干、

非推證緊張、嘔吐、血壓增加

尼薦據(jù)

Y-IA一類可有效改善成人發(fā)作性睡病的EDS癥狀。

羥級級常見的不良反應為體重降低等。值得注意

丁推證的是，羥丁酸鈉有可能會使睡眠呼吸暫停

酸薦據(jù)加重。應避免Y-羥丁酸鈉和酒精、鎮(zhèn)靜劑

鈉同時服用

馬IA一類可有效改善成人發(fā)作性睡病的EDS癥狀，

叫級級對一線用藥產(chǎn)生耐藥的患者，也可考慮應

味推證用馬叫味。常見不良反應包括口干、心悸、

薦據(jù)厭食、緊張和頭痛等

索IC還沒可有效改善成人發(fā)作性睡病的EDS癥狀。

林級級有在常見的不良反應包括：失眠、頭痛、惡心、

非推證國內(nèi)食欲降低、煩躁等

妥薦據(jù)申請

上

市，

尚未

進行

精神

藥品

的判

定

哌IIC一類可作為一線治療藥物療效不佳或因不良反

甲級級應停藥的治療選擇。常見的不良反應包括:

酯推證頭痛、情欲波動、食欲不振、心悸、高血

薦據(jù)壓等

注：推薦級別分為I、II、III3個級別，證據(jù)級別分為

A、B、C、D4個級別［根據(jù)推薦意見分級的體系，即GRADE

(GradesofRecommendation,Assessment,DeveIopmentand

Evaluation)分級體系修訂］;a來源于國家藥品監(jiān)督管理

局()

1.替洛利生(I級推薦，A級證據(jù))：替洛利生作為首

選藥物，是新型組胺H3受體拮抗劑/反向激動劑，通過增加

中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)源性組胺和其他興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，如乙酰膽

堿、多巴胺、去甲腎上腺素的釋放，達到改善EDS和猝倒的

作用，并于2016年和2019年先后在歐盟和美國被批準用于

治療發(fā)作性睡病，屬于非精神管控的、發(fā)作性睡病EDS的治

療藥物。臨床研究結(jié)果顯示，替洛利生能顯著降低ESS評分。

長達5年的研究驗證，該藥物長期療效穩(wěn)定，具有良好的耐

受性和安全性。

替洛利生需要按照向上滴定方案用藥，根據(jù)個體患者的

反應和耐受性使用最低有效劑量，最大劑量不得超過36mg/do

替洛利生隨早餐單次服用，吸收良好且迅速，血漿濃度在給

藥后大約3h達峰，半衰期為10~12h,常用劑量為18~36mg/d。

常見的不良反應包括失眠、頭痛、惡心、焦慮等。通過評估

用藥的風險與獲益，可以考慮推薦替洛利生用于兒童EDS的

臨床應用。

2.莫達非尼（I級推薦，A級證據(jù)）：莫達非尼可以改

善65%~90%的EDS癥狀。莫達非尼于1980年首次在法國應用

于治療發(fā)作性睡病，1998年通過美國食品與藥物管理局（FDA）

批準，用于治療發(fā)作性睡病、輪班工作和0SA的思睡癥狀。

莫達非尼藥理作用包括3方面：低親和性阻斷多巴胺轉(zhuǎn)運體

再攝取蛋白，增強中樞-皮質(zhì)-邊緣系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)傳遞；

增強大腦皮質(zhì)和腦干膽堿能和谷氨酸能神經(jīng)興奮性活動；增

加丘腦結(jié)節(jié)乳頭核的Hcrt依賴性組胺能神經(jīng)傳遞。但目前

研究沒有發(fā)現(xiàn)莫達非尼可以改善猝倒發(fā)作。

莫達非尼口服吸收良好，半衰期為9~14h,服藥2~4d

后藥物達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。莫達非尼治療發(fā)作性睡病的初始

劑量為每天100mg,此后每5天增加50~100mg,直至達到

標準劑量200~400mgo通常建議在早晨頓服200mg,如果

仍殘留思睡癥狀，可逐漸增量至400mg/d,分2次在早晨和

中午服藥。

常見的不良反應有頭痛、神經(jīng)質(zhì)、胃腸道反應、鼻炎樣

癥狀、血壓升高、食欲降低、體重減輕等，緩慢增加劑量可

減少不良反應。莫達非尼可能存在潛在的濫用性和心理依賴

性。阿莫達非尼為莫達非尼的R型異構(gòu)體。

3.丫-羥丁酸鈉（I級推薦，A級證據(jù)）：產(chǎn)生于中樞神

經(jīng)系統(tǒng)，是兩種羥丁酸受體亞型的神經(jīng)遞質(zhì)。大劑量用藥對

Y-氨基丁酸B型受體起作用。多項研究結(jié)果表明，Y-羥丁

酸鈉能顯著改善發(fā)作性睡病1型和2型患者的EDS、猝倒和

疾病嚴重程度。無論主觀評估（ESS）或客觀評估（MSLT或

MWT）,丫-羥丁酸鈉治療過度思睡的單藥療效優(yōu)于單用400mg

的莫達非尼。

丫-羥丁酸鈉能夠通過改善夜間睡眠不安，從而達到緩

解EDS的作用。由于半衰期短、起效快，需要晚上睡前服用，

并建議夜間加服1次。常見的不良反應包括惡心、頭暈、夜

間遺尿、頭痛、胸部不適和睡眠障礙，睡眠呼吸障礙也有報

道。足量服用會引起快速鎮(zhèn)靜和記憶缺失，大劑量會引發(fā)呼

吸抑制和死亡。

4.馬呻喋（I級推薦，A級證據(jù)）：為非苯丙胺類精神

振奮劑，主要通過大腦中隔區(qū)產(chǎn)生擬交感神經(jīng)作用。馬呷味

最初用于治療單純性肥胖，1975年首次用于治療發(fā)作性睡病,

使85%的患者EDS癥狀得到改善，并減少50%的猝倒發(fā)作。

最近一項針對難治性發(fā)作性睡病的研究發(fā)現(xiàn)，馬呷味對莫達

非尼、哌甲酯和丫-羥丁酸鈉耐藥的患者的過度思睡癥狀的

改善率達60%,亦可明顯緩解猝倒發(fā)作。馬呷味常見不良反

應包括口干、心悸、厭食、緊張和頭痛等。

5.索林非妥（I級推薦，C級證據(jù)）：是一種具有雙重

作用的多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（dopamineand

norepinephrinereuptakeinhibitors,DNRIs）,已被證

實用于治療成人與發(fā)作性睡病相關的EDS,可改善覺醒，推

薦每日服藥1次，清醒狀態(tài)下用藥。因為有干擾睡眠的可能，

因此避免在入睡前9h內(nèi)服藥；起始應用劑量為75mg,最

大劑量為150mg;根據(jù)療效和耐受性，索林非妥增加1倍劑

量至少每隔3天；常見的不良事件包括頭痛、食欲下降、失

眠、惡心和胸部不適，大多數(shù)為輕度或中度嚴重程度。

6.哌甲酯（II級推薦，C級證據(jù)）：為苯丙胺類精神振

奮劑，可以改善發(fā)作性睡病患者大部分的過度思睡癥狀，作

用機制類似于安非他明類藥物。哌甲酯主要經(jīng)肝臟代謝，代

謝產(chǎn)物無藥理活性。哌甲酯緩釋片起始每日1次18mg,早

晨口服，最大劑量不超過每日54mg。常見的不良反應包括

胃腸道反應、頭痛、頭暈、失眠、無力、高血壓、體重減輕

等；罕見的不良反應為精神疾??；青光眼、焦慮癥、癲癇或

抽動-穢語綜合征患者慎用；禁用于高血壓、胸痛、心律失

常、二尖瓣脫垂、心室肥厚、心絞痛和急性心肌梗死患者。

哌甲酯存在潛在的濫用性。

15%~35%的患者對精神振奮劑單藥治療效果不佳，根據(jù)

藥物治療劑量和時間增加劑量或聯(lián)合用藥來優(yōu)化療效。替洛

利生可聯(lián)合莫達非尼或其他EDS治療藥物的長期療效和安全

性已得到臨床研究驗證。莫達非尼200~300mg/d可加用5~10

mg的哌甲酯普通片或馬呻喋，聯(lián)合用藥必須在臨床嚴密監(jiān)測

下使用，其安全性尚無臨床研究證據(jù)。

（二）猝倒的治療

目前推薦的抗猝倒藥物主要為替洛利生、羥丁酸鈉和抗

抑郁劑(三環(huán)類、文拉法辛)。三環(huán)類抗抑郁劑(tricyclic

antidepressants,TCAs)、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑

類(seIectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs)

通常不具有很強的促醒效應，而替洛利生及羥丁酸鈉可同時

改善猝倒和EDSo選擇性5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑

制齊類(selectiveserotoninandnorepinephrine

reuptakeinhibitors,SNRIs)和選擇性去甲腎上腺素再攝

取才中制劑(seIectivenoradrenaIinereuptakeinhibitors,

NaRls)則具有一定的促醒作用。這些藥物也可聯(lián)合使用。

猝倒的推薦藥物和意見見表20

表2猝倒治療的推薦意見

藥物推證據(jù)精神藥說明

薦級別品3

級

別

替洛1A級不是可有效治療成人發(fā)作性睡病的猝倒

利生級證據(jù)發(fā)作。其他信息參考表1

推

薦

Y-1A級一類可由效治療成人發(fā)作性睡病的猝倒

羥丁級證據(jù)發(fā)作。其他信息參考表1

酸鈉推

薦

文拉IIC級不是可由效治療成人發(fā)作性睡病的奔倒

法辛級證據(jù)發(fā)作。常見的不良反應包括：惡心、

推頭暈、性功能障礙等，也可導致血壓

薦升高和心率加快。有證據(jù)顯示，停藥

有可能導致猝倒發(fā)作復發(fā)

氯米IIC級不是可用于成人發(fā)作性睡病的猝倒發(fā)作

帕明級證據(jù)的治療。常見不良反應包括：便秘、

推視力模糊、口干、心臟傳導阻滯、鎮(zhèn)

薦靜、直立性低血壓及性功能障礙等

帕羅IIC級不是可用于成人發(fā)作性睡病的猝倒發(fā)作

西汀級證據(jù)的治療。常見不良反應為食欲減退、

推尿潴留、便秘等，需監(jiān)測血壓和心率

薦