肝癌放射治療現(xiàn)狀及進(jìn)展2015

肝癌(ɡānái)放射治療現(xiàn)狀及進(jìn)展段學(xué)章302醫(yī)院(yīyuàn)腫瘤放療中心共六十一頁三大因素：1.慢性肝病背景，2.影像學(xué)檢查結(jié)果，3.血清(xuèqīng)AFP水平HCC診斷臨床(línchuánɡ)診斷標(biāo)準(zhǔn)滿足1+2a兩項或者1+2b+3三項時可以確立HCC的臨床診斷1.具有肝硬化以及HBV和/或HCV感染（HBV和/或HCV抗原陽性）的證據(jù)2.典型的HCC影像學(xué)特征:同期多排CT掃描和/或動態(tài)對比增強(qiáng)MRI檢查顯示肝臟占位在動脈期快速不均質(zhì)血管強(qiáng)化（Arterialhypervascularity），而靜脈期或延遲期快速洗脫(Venousordelayedphasewashout)。①如果肝臟占位直徑≥2cm，CT和MRI兩項影像學(xué)檢查中有一項顯示肝臟占位具有上述肝癌的特征，即可診斷HCC；②如果肝臟占位直徑為1-2cm，則需要CT和MRI兩項影像學(xué)檢查都顯示肝臟占位具有上述肝癌的特征，方可診斷HCC，以加強(qiáng)診斷的特異性。3.血清AFP≥400μg/L持續(xù)1個月或≥200μg/L持續(xù)2個月，并能排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及繼發(fā)性肝癌等。共六十一頁發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)結(jié)節(jié)直徑(zhíjìng)＜1cm每3個月復(fù)查US等保持不變病灶增大/影像學(xué)改變進(jìn)入其他按病灶大小診斷的流程必要時肝穿刺活檢慢性肝病和/或肝硬化患者（AFP+US）直徑＞1cm動態(tài)增強(qiáng)影像學(xué)檢查（多排CT/MRI掃描）1-2cm和2種檢查均無典型表現(xiàn)≥2cm和1種檢查具有典型表現(xiàn)AFP㈠AFP㈩肝穿刺活檢和/或DSA檢查排除肝癌明確診斷不能明確影像學(xué)隨訪無結(jié)節(jié)AFP㈩A(yù)FP㈠動態(tài)增強(qiáng)CT或MR平掃+動態(tài)增強(qiáng)有結(jié)節(jié)無結(jié)節(jié)典型表現(xiàn)無典型表現(xiàn)按病灶大小進(jìn)入隨訪或其他診斷流程AFP+影像學(xué)隨訪/2-3個月

（AFP+US）/6個月診斷HCC，進(jìn)入治療流程肝癌診斷程序共六十一頁BCLC分期(fēnqī)(巴塞羅那臨床肝癌分期2010)二、診斷肝癌(ɡānái)的分期共六十一頁肝癌治療(zhìliáo)手段手術(shù)治療(肝切除與肝移植)介入治療局部消融(xiāoróng)治療(主要包括射頻、微波、冷凍消融等)放射治療：3DCRT,IMRT,IGRT,Cyberknife,TOMOtherapy其他：生物治療分子靶向治療系統(tǒng)化療中醫(yī)藥治療共六十一頁(1)腫瘤局限,因肝功能不能手術(shù)切除;或腫瘤位于(wèiyú)重要解剖結(jié)構(gòu),在技術(shù)上無法切除,或拒絕手術(shù);(2)手術(shù)后有殘留病灶者;(3)需要肝臟局部腫瘤處理,否則會產(chǎn)生一些并發(fā)癥,如膽管梗阻,門靜脈和肝靜脈的瘤栓,對膽管梗阻的患者可以先進(jìn)行引流,緩解黃疸,再進(jìn)行放療(4)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的處理:如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移以及骨轉(zhuǎn)移,姑息治療.(5)KPS>70分.原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識(ɡònɡshí),臨床腫瘤學(xué)雜志,20011,肝癌放療適應(yīng)癥共六十一頁

Lawrence：放療劑量達(dá)到70Gy，可以使直徑大于10cm的肝內(nèi)腫瘤達(dá)到完全緩解.

蔣國梁：放療劑量達(dá)到50～60Gy之間，腫瘤有效率達(dá)到76%。肝細(xì)胞肝癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移放療54Gy就可以達(dá)到90%以上部分(bùfen)或完全緩解，如達(dá)到60Gy，則基本上達(dá)到完全緩解。

夏廷毅：采用全身γ刀治療肝癌時，通常采用50%劑量線覆蓋100%PTV，60%劑量線覆蓋CTV的90%以上，70%劑量線覆蓋GTV的80%以上，PTV的處方劑量3-5Gy/次，5次/周，PTV的總劑量為45-51Gy/10-17次，CTV-GTV的劑量逐漸遞增為60-70Gy，甚至更高。肝癌放療劑量(jìliàng)探討共六十一頁.作者年份病例數(shù)方法(fāngfǎ)放療劑量療效(%)梁霞2008283D-CRT

53.6±6.6Gy

5739041008560CRPRSDPD123生存率夏廷毅2006123γ刀

45-50Gy/10-15次

2469.935.830.7(I/II期)

592424(III期)陳龍華(lónɡhuá)

2003323D-CRT

48~63Gy87.512.5100-97Lawrence199133

FUDR+3D-CRT

48

Cheng1999133D-CRT40-60Gy585441

一、原發(fā)性肝癌的放療研究小肝癌大肝癌共六十一頁

(一)肝癌的靶區(qū)定位

不確定性主要來源:①靶區(qū)勾勒:由于圖像分辨率、清晰度等原因,從CT、MRI和模擬定位機(jī)上決定靶區(qū)時的誤差;②器官移動:因呼吸、心臟搏動引起器官運動(yùndòng)產(chǎn)生的不確定性。

Shimizu等采用高速MRI,50名肝癌患者最大值：C-C方向3.9cm；A-P方向2.3cm；L-R3.1cm平均值：C-C方向2.1cm；A-P方向0.8cm；L-R0.9cm共六十一頁共六十一頁共六十一頁蔣國梁等:CT和MRI圖像融合技術(shù)來確定GTV

CT采用動脈期;MRI采用T2像;CT+MRI圖象融合.

PTV=5-10mm+CTV=GTV+4mm

B.主動(zhǔdòng)呼吸控制裝置(ABC)

PTV=6mm+CTV

C.電子射野影像儀(EPID)拍攝驗證片(EPI).從CTV到PTV的外放邊界是：C-C方向6.0mm；A-P方向5.7mm；L-R方向5.0mm。共六十一頁

王民華等:評價肝癌細(xì)胞的侵襲范圍,尋找(xúnzhǎo)GTV-CTV的外放范圍.A:有包膜的腫瘤無微侵犯(qīnfàn)

B:無包膜無微侵犯的肝癌MIN-HUAWANGet.J.RadiationOncologyBiol.Phys.,2010,76(2)467–476共六十一頁C:超出包膜范圍的腫瘤(zhǒngliú)侵襲,D:無包膜的腫瘤侵犯MIN-HUAWANGet.J.RadiationOncologyBiol.Phys.,2010,76(2)467–476共六十一頁有包膜腫瘤(zhǒngliú)的包膜內(nèi)侵犯MIN-HUAWANGet.J.RadiationOncologyBiol.Phys.,2010,76(2)467–476共六十一頁0707047.00.52721.30.76784.00.89876.01.012998.11.32312215.42.0141369.42.721381.33.021401.34.091496.0肝癌(ɡānái)細(xì)胞的微侵犯范圍微侵犯(qīnfàn)范圍n積分積分百分比

MIN-HUAWANGet.J.RadiationOncologyBiol.Phys.,2010,76(2)467–476共六十一頁MIN-HUAWANGet.J.RadiationOncologyBiol.Phys.,2010,76(2)467–476CT勾畫腫瘤體積大小與所有標(biāo)本實際(shíjì)侵犯范圍的相關(guān)性共六十一頁結(jié)果:149患者中,有79名患者的微侵犯在0.5-4mm之間,侵襲程度與低的血小板記數(shù)呈負(fù)相關(guān),與高的AFP值,大腫瘤(zhǒngliú),門靜脈侵襲和進(jìn)展期TNM分期呈正相關(guān),77例直徑小于5cm的患者中,96.1%(74/77)的微侵襲小于2mm,而在AFP值小于400ug/l的90名患者中,有94.5%的微侵襲小于2mm結(jié)論:GTV-CTV的外放距離是4mm.MIN-HUAWANGet.J.RadiationOncologyBiol.Phys.,2010,76(2)467–476共六十一頁

(二)放療計劃設(shè)計(shèjì)的基本原則

以共面放射野為主，或加非共面野，共設(shè)置2～6個放射野。設(shè)計的原則是：射野通過肝臟的路徑要短，并盡可能保護(hù)一部分正常肝臟不受任何放射劑量或較低劑量的照射。共六十一頁

(三)3DCRT和IMRT劑量學(xué)的比較(bǐjiào)

蔣國梁，等：29名肝癌(ɡānái)患者中央?yún)^(qū)域為肝癌病灶,7個放射野聚焦于腫瘤照射;腫瘤中央的劑量為50Gy,其外圍的劑量，逐步降低分別為25Gy和10Gy共六十一頁肝癌的3DCRT和IMRT放療計劃劑量(jìliàng)分布的比較共六十一頁3-DCRT和IMRT照射肝癌時腫瘤(zhǒngliú)和正常肝臟劑量的比較IMRT3DCRT50.1±6.250.3±5.4p>0.05腫瘤(zhǒngliú)量/GyV5/%V10/%V23/%MDTNL/GyRILD發(fā)生率/%46±2049±21p=0.00035±1340±15p=0.000p=0.000p=0.000p=0.00322±826±912±314±30.45±0.320.57±0.43共六十一頁曾昭沖。肝癌放療應(yīng)采用何種分割劑量(jìliàng),中華放射腫瘤學(xué)雜志，2006，15（4）：347常規(guī)(chángguī)分割適形放療放射性肝炎的發(fā)生率和死亡率作者病例數(shù)分次劑量(Gy)總劑量(Gy)放射性肝炎發(fā)生率(%)死亡率(%)

Liu等76

1.850.400Cheng等89

1.849.9±6.2

199.0Li等45

1.850.4202.2Yamada等19

2.0600（四）肝癌放療應(yīng)采用何種分割劑量？Seong等

50

1.850.1±8.3122.0

共六十一頁曾昭沖。肝癌放療應(yīng)采用何種分割劑量,中華(Zhōnghuá)放射腫瘤學(xué)雜志，2006，15（4）：347常規(guī)分割非適形放療(fànɡliáo)放射性肝炎的發(fā)生率和死亡率作者病例數(shù)分次劑量(Gy)總劑量(Gy)放射性肝炎發(fā)生率(%)死亡率(%)

Guo等76

1.8,2.030,5000Ishikura等25

2.05000Seong等30

1.844±900Zeng等54

2.05000共六十一頁曾昭沖。肝癌放療應(yīng)采用何種分割(fēngē)劑量,中華放射腫瘤學(xué)雜志，2006，15（4）：347低分割適形放療(fànɡliáo)放射性肝炎的發(fā)生率和死亡率作者病例數(shù)分次劑量(Gy)總劑量(Gy)放射性肝炎發(fā)生率(%)死亡率(%)

Liang等128

4-853.6±6.61512.5Wu等94

4-856134.3共六十一頁結(jié)論(jiélùn)：如果用LQ模式將6Gy×9次的低分割(fēngē)轉(zhuǎn)化為常規(guī)分割(fēngē)劑量,即可計算出,當(dāng)α/β介于1-2時,正常肝組織受量相當(dāng)于常規(guī)分割劑量的108-126Gy,當(dāng)α/β介于12-16Gy，腫瘤組織受量僅66.0-69.4Gy。低分割放療對正常肝組織的損傷重于對腫瘤的殺傷共六十一頁二、肝癌3DCRT和IMRE放療的臨床應(yīng)用

近年來發(fā)表的肝癌放療文獻(xiàn)(wénxiàn)表明，放療后肝癌的療效有了顯著的改善，不能手術(shù)的局部晚期肝癌：放療后3年生存率15-33%。共六十一頁圖1常規(guī)照射劑量(jìliàng)分布圖2三維適形放療(fànɡliáo)劑量分布共六十一頁

3D-CRT治療肝癌結(jié)果(jiēguǒ)

a:放療前b:放療后3月c:放療后6月d:放療后1年共六十一頁肝癌(ɡānái)放射治療結(jié)果作者(zuòzhě)（年代）例數(shù)1年生存率2年生存率3年生存率

郭守芳(2007)14452.635.128.9

詹必紅2009)3557.1--

陸海杰(2005)11768.648.028.8

李玉(2003)4173.258.741.9

Choi(2006)

331

65

32.5

-共六十一頁共六十一頁適形放療(fànɡliáo)結(jié)合門靜脈持續(xù)灌注化療治療門靜脈癌栓

(27例臨床分析)放療(fànɡliáo)前放療后共六十一頁放療(fànɡliáo)前放療(fànɡliáo)后共六十一頁放療(fànɡliáo)前放療(fànɡliáo)后共六十一頁JAEUNKOO等CRT+TACE治療有下腔靜脈(jìngmài)癌栓(IVCTT)的HCC,共42例患者患者數(shù)字

4229平均年齡

SD(years)54±851±120.30男性

38(90.5)26(89.7)1.00HBsAg活性

35(83.3)22(75.9)0.55Child-Pugh分級0.81A26(61.9)17(58.6)B16(38.1)12(41.4)MeanSDMELDscore7.5±2.98.9±6.20.20血清

AFP(ng/mL)0.81≤1,00022(52.4)14(48.3)>1,00020(47.6)15(51.7)原發(fā)腫瘤(zhǒngliú)體積

(cm)10.0±4.012.9±3.8<0.01右心室侵襲

10(23.8)3(10.3)0.21門靜脈侵襲

19(45.2)15(51.7)0.59BCLCstage*0.80B15(35.7)12(41.4)C27(64.3)17(58.6)特征TACE+CRT患者數(shù)

TACE患者數(shù)p值JAEUNKOO,etal.IntJRadiationOncologyBiol.Phys.,2010,78(1),180–187共六十一頁腫瘤(zhǒngliú)反應(yīng)TACE+CRT患者數(shù)(共42)TACE患者數(shù)(共29例)p值Overall0.01CR6(14.3)0PR12(28.6)4(13.8)SD12(28.6)7(24.1)PD12(28.6)18(62.1)反應(yīng)(fǎnyìng)率*18(42.9)4(13.8)<0.01無進(jìn)展率30(71.4)11(37.9)<0.01JAEUNKOO,etal.IntJRadiationOncologyBiol.Phys.,2010,78(1),180–187共六十一頁TACE+3D-CRT治療有下腔靜脈癌栓的肝癌(ɡānái)細(xì)胞JAEUNKOO,etal.IntJRadiationOncologyBiol.Phys.,2010,78(1),180–187A:肝癌(ɡānái)治療前B:肝癌介入治療后C:肝癌介入治療后放療癌栓靶區(qū)分布圖D:下腔靜脈癌栓放療后消失共六十一頁上名患者(huànzhě)3D-CRT的DVH圖JAEUNKOO,etal.IntJRadiationOncologyBiol.Phys.,2010,78(1),180–187共六十一頁TACE+CRT治療(zhìliáo)組的患者總生存率高于TACE治療組

JAEUNKOO,etal.IntJRadiationOncologyBiol.Phys.,2010,78(1),180–187共六十一頁IVCTT治療反應(yīng)(A)和IVCTT發(fā)展(fāzhǎn)組兩組治療的總的生存率的比較JAEUNKOO,etal.IntJRadiationOncologyBiol.Phys.,2010,78(1),180–187共六十一頁

年齡0.99(0.97-1.02)0.69性別0.84(0.33-2.13)0.71HBsAg活性1.04(0.52-2.09)0.92Child-PughclassB3.29(1.81-5.97)<0.013.44(1.79-6.61)<0.01MELD分?jǐn)?shù)0.99(0.93-1.06)0.87AFP(>1,000ng/ml)1.26(0.71-2.24)0.43原發(fā)腫瘤(zhǒngliú)體積1.11(1.04-1.20)<0.01右心室侵襲1.26(0.59-2.70)0.55門靜脈侵襲2.97(1.63-5.39)<0.012.31(1.19-4.50)0.01BCLCstageC2.36(1.24-4.49)<0.01IVCTT進(jìn)展

5.06(2.74-9.33)<0.014.05(2.00-8.21)<0.01治療

(TACE+CRT)0.37(0.21-0.67)<0.010.38(0.20-0.71)<0.01

單因素方差分析多因素方差分析

影響因子HR(95%)可信區(qū)間

p值

HR(95%)可信區(qū)間

p值

JAEUNKOO,etal.IntJRadiationOncologyBiol.Phys.,2010,78(1),180–187共六十一頁結(jié)果:有下腔靜脈(jìngmài)癌栓(IVCTT)的肝癌患者的無進(jìn)展生存期和反應(yīng)率在TACE+CRT組高于TACE組,(分別為42.9%和71.4%vs13.8%和37.9%,總的生存期TACE+CRT組高于TACE組,中位生存期分別是11.7mon和4.7mon.多因素方差分析表明:TACE+CRT治療,IVCTT發(fā)展,肝功能Child-PughclassB和門靜脈侵襲是死亡率的獨立預(yù)后因子.JAEUNKOO,etal.IntJRadiationOncologyBiol.Phys.,2010,78(1),180–187共六十一頁三、肝癌伴門靜脈癌栓綜合(zōnghé)治療

A無癌栓組,n=193，B鏡下癌栓組,n=524，C大體癌栓組,n=134

門靜脈癌栓對術(shù)后復(fù)發(fā)、生存(shēngcún)的影響(1996.1~2001.10,n=851,EHBH)共六十一頁大體門靜脈癌栓經(jīng)不同外科處理后復(fù)發(fā)(fùfā)、生存的比較(n=134)

A完整切除組,n=91B鉗夾吸除組,n=34C保守治療組,n=9

共六十一頁

肝癌切除(qiēchú)+癌栓取出術(shù)仍有30%左右的病人術(shù)后癌栓殘留或再生。強(qiáng)調(diào)術(shù)后輔以肝動脈、門靜脈插管或術(shù)后TACE治療，其3年、5年生存率分別為48.8%和41.3%。強(qiáng)調(diào)癌栓分型，不同分型治療適應(yīng)癥和預(yù)后不同。目前觀點：放療+外科

RT:30～36Gy/10～12次+取栓術(shù),其中位生存期為19.6月,不放療者為9.1月,兩組生存期比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.036)共六十一頁肝細(xì)胞癌伴門靜脈癌栓介入(jièrù)+放療效果共六十一頁孫恒文等84例無法(wúfǎ)進(jìn)行手術(shù)的巨大（直徑≥10cm）HCCTACE+3-DCRTT3期49例，T4期35例，均為N0，合并有門脈癌栓30例結(jié)果:總有效率（CR+PR）68.9%（51/74），1、2和3年累積生存率:55.4%、24.7%和15.4%，T分期、GTV、門脈癌栓和分割劑量對生存率的影響無顯著差異(chāyì)，Child-Pugh肝硬化分級是獨立的預(yù)后因子.共六十一頁影響84原發(fā)巨大肝癌3-DCRT合并TACE預(yù)后的Cox回歸分析(fēnxī)結(jié)果因子(yīnzǐ)

β值SEХ2P值RRRR的95%CI

T分期-0.3050.6450.2120.5320.7140.185-2.357PVTT0.4390.7250.3780.5521.5590.427-6.650

GTV0.0000.0000.0190.8751.0000.999-1.005

Child-Plugh分級0.8720.4413.9870.0352.4401.013-5.832分次值0.0020.0030.0950.7521.0030.998-1.009

共六十一頁2.CT/MRI圖像融合(rónghé)在肝癌放射治療中的應(yīng)用任志剛等:CT-MRI圖像融合精度對原發(fā)性肝癌(ɡānái)三維適形放療的劑量學(xué)影響.2009,29(3):265-268患者病號1255217215312334540414231216514411194687173177036508251206平均

255217V-GTVCT+MRI

T2V-GTVCT+MRI

T2FV-GTVCT+MRI

T2:融合前的總體積V-GTVCT+MRI

T2F:融合后的總體積共六十一頁參數(shù)(cānshù)D955243±5725281±559正常肝組織的平均(píngjūn)劑量

1869±4331635±482結(jié)腸最大受照劑量

2876±16702693±1726

胃最大受照劑量

3046±19512871±1972

脊髓最大受照劑量

1875±13441712±1302左腎平均劑量

313±534306±497右腎平均劑量

1017±936946±882V-GTVCT+MRI

T2V-GTVCT+MRI

T2F根據(jù)不同融合圖象制訂的放療計劃中腫瘤D95及周圍重要器官受照射劑量的差異zp-1.8250.068-2.5210.012-1.6800.093-1.2600.208-2.2400.025-0.5610.575-2.1000.036任志剛等:CT-MRI圖像融合精度對原發(fā)性肝癌三維適形放療的劑量學(xué)影響.2009,29(3):265-268共六十一頁射波刀：原發(fā)性肝癌(ɡānái)治療利器

精度高，達(dá)到亞毫米實時追蹤，實時修正靈活，6自由度機(jī)械手入射方向多，1920個療程短，3到5天共六十一頁病灶1：腫瘤上段，正常肝體積：1637.6cc腫瘤體積540.0cc，DT=10Gy×5F=50Gy。計劃分兩個(liǎnɡɡè)路徑，準(zhǔn)直器分別為40、60mm，共100個射束，覆蓋率為90.22%，正常組織受量：V5:47.22V10:43.05V20:34.72V30:28.47V40:22.91V50：15.27。追蹤方式：金標(biāo)/呼吸追蹤。治療(zhìliáo)計劃圖DVHDRR實時影像配準(zhǔn)圖象射線入射圖四、臨床應(yīng)用體會射波刀治療原發(fā)性肝癌舉例

共六十一頁肝癌轉(zhuǎn)移(zhuǎnyí)病灶的治療共六十一頁1、肝癌(ɡānái)腎上腺轉(zhuǎn)移的放射治療肝癌腎上腺發(fā)生率為3.1%,這可能與其豐富血供和血竇有關(guān)。。Taniai從23篇論文中找出32例肝癌腎上腺轉(zhuǎn)移和自己報道(bàodào)的3例,左右腎上腺轉(zhuǎn)移的例數(shù)大致相等；曾昭沖等發(fā)現(xiàn)大部分位于右側(cè)腎上腺。共六十一頁患者男性,66歲,接受4次肝動脈栓塞化療,肝內(nèi)腫瘤控制良好。A:右腎和腔靜脈之間有一個(yīɡè)4.5cm的腫塊。B:放射治療50Gy/25Fx,放療后2個月隨訪腹部CT,腎上腺腫瘤明顯縮小。共六十一頁曾昭沖等：22例肝癌腎上腺轉(zhuǎn)移放療方案：36-54Gy的劑量(中位50Gy)結(jié)果：14例腎上腺轉(zhuǎn)移病人(bìngrén)出現(xiàn)疼痛癥狀,外放療后11例(7816%)2例(1413%)得到明顯緩解,但仍需要止痛藥治療;73%(15/22)的腫塊明顯縮小,全部病例中位生存期為10個月;未出現(xiàn)因腎上腺轉(zhuǎn)移灶致死病例;副作用輕微。結(jié)論肝細(xì)胞肝癌腎上腺轉(zhuǎn)移對放射治療敏感,50Gy的放療劑量是比較安全的姑息性治療。曾昭沖等.肝細(xì)胞肝癌(ɡānái)腎上腺轉(zhuǎn)移的放射治療.癌癥進(jìn)展雜志2005,3(1):35-40共六十一頁

原發(fā)性肝癌(ɡānái)骨轉(zhuǎn)移部位統(tǒng)計骨轉(zhuǎn)移部位(bùwèi)病例數(shù)百分比(%)

頸椎5

9.6胸椎1427.0腰椎2446骶髂骨1835顱骨2

3.8四肢骨917肩胛骨