第一、二章 藥物化學(xué)課件

藥物化學(xué)

(MedicinalChemistry)浙江大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)研究室

第一、二章藥物化學(xué)第一章緒論（Introduction）藥物化學(xué)的定義藥物化學(xué)的研究內(nèi)容藥物化學(xué)的任務(wù)發(fā)展史藥物化學(xué)發(fā)展的動(dòng)力第一、二章藥物化學(xué)一、藥物化學(xué)的定義藥物的分類：天然藥物（植物藥、抗生素、生化藥物）合成藥物基因工程藥物藥物的化學(xué)本質(zhì)：化學(xué)元素組成的化學(xué)品定義：它們是人類用來預(yù)防、診斷、治療疾病，或?yàn)榱苏{(diào)節(jié)人體功能、提高生活質(zhì)量、保持身體健康的特殊化學(xué)品。第一、二章藥物化學(xué)藥物化學(xué)(MedicinalChemistry)是一門是建立在化學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物學(xué)科的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥、合成化學(xué)藥物，闡明藥物化學(xué)性質(zhì)、研究藥物分子與機(jī)體細(xì)胞（生物大分子）之間相互作用規(guī)律的綜合性學(xué)科，是藥學(xué)領(lǐng)域中重要的帶頭學(xué)科。

第一、二章藥物化學(xué)第一、二章藥物化學(xué)化學(xué)是藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)，生命科學(xué)（包括解剖學(xué)、生理學(xué)、生物學(xué)、藥理學(xué)、細(xì)胞學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)等）是藥物作用理論及應(yīng)用的基礎(chǔ)。藥物化學(xué)就成為連接化學(xué)與生命科學(xué)，并使其融合為一體的交叉學(xué)科。第一、二章藥物化學(xué)二、藥物化學(xué)的研究內(nèi)容發(fā)現(xiàn)、發(fā)展和鑒定新藥；分子水平上解釋藥物及具有生理活性化合物的作用機(jī)理；藥物及有關(guān)化合物代謝產(chǎn)物的研究、鑒定和合成。第一、二章藥物化學(xué)三、藥物化學(xué)的任務(wù)1.發(fā)現(xiàn)新化學(xué)實(shí)體（NewChemicalEntitiesNCE），創(chuàng)制可用于臨床的新藥。2.研究藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性間的關(guān)系；3.研究化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)間的關(guān)系；4.闡明藥物與受體（包括酶和核酸）的相互作用；5.鑒定藥物的體內(nèi)代謝產(chǎn)物及其活性第一、二章藥物化學(xué)四、發(fā)現(xiàn)與發(fā)展史《神農(nóng)百草經(jīng)》365種1596年《本草綱目》1892種19世紀(jì)初開始獨(dú)立19世紀(jì)阿片—Morphine、顛茄—Atropine1899年Aspirin19世紀(jì)末20世紀(jì)初化工染料工業(yè)的發(fā)展阿的平、磺胺類藥物等1929年青霉素--藥效基團(tuán)、受體、構(gòu)效關(guān)系第一、二章藥物化學(xué)20世紀(jì)50~60年代：精神病治療藥、甾體藥物60~70年代：β-受體拮抗劑、H2-受體拮抗劑70~80年代：鈣通道阻滯劑、喹諾酮類、免疫調(diào)節(jié)劑、酶抑制劑等90年代以來內(nèi)源性活性物質(zhì)、生物技術(shù)藥物等--合理藥物設(shè)計(jì)、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)、組合化學(xué)、虛擬篩選、高通量篩選等第一、二章藥物化學(xué)英文名稱的衍變PharmaceuticalChemistry----MedicinalChemistry現(xiàn)有的化學(xué)藥物：化學(xué)結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)合成方法體內(nèi)代謝作用機(jī)理構(gòu)效關(guān)系新藥研究:開發(fā)新藥的途經(jīng)和方法設(shè)計(jì)新藥的原理和方法開發(fā)高效、低毒、選擇性強(qiáng)的新藥第一、二章藥物化學(xué)五、目前新藥研究與開發(fā)的熱點(diǎn)

1、新的作用靶點(diǎn)（targets）分子水平：細(xì)胞（Cell）受體（receptors）酶（enzymes）核酸（Nucleicacids）三維結(jié)構(gòu)活性部位基因修飾和調(diào)控基于基因的藥物（Genomebaseddrug）2、新的設(shè)計(jì)手段合理藥物設(shè)計(jì)、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（computeraiddrugdesign，CADD）與生物工程相結(jié)合

第一、二章藥物化學(xué)3、新的合成與篩選手段快速的合成與高通量篩選組合化學(xué)（combinatorialchemistry）新的化學(xué)實(shí)體（newchemicalentities,NCE）目前全世界集中攻克的重大疾?。簮盒阅[瘤、心腦血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、糖尿病、精神性疾病、自身免疫性疾病、耐藥性病原菌感染、肺結(jié)核、病毒感染性疾病等

第一、二章藥物化學(xué)六、要求與學(xué)習(xí)方法

掌握藥化學(xué)科中重要的基本概念（包括專業(yè)名詞的中、英文名稱）和新藥設(shè)計(jì)方法熟悉或了解各類藥物的發(fā)展過程及近年的新進(jìn)展掌握各章重點(diǎn)藥物，（中英文名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理作用及作用機(jī)制、合成路線、結(jié)構(gòu)改造）掌握和熟悉一些重要藥物的構(gòu)效關(guān)系第一、二章藥物化學(xué)理化性質(zhì)、穩(wěn)定性藥物結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)NCE構(gòu)效關(guān)系代謝途經(jīng)作用方式第一、二章藥物化學(xué)第二章藥物分子設(shè)計(jì)概論藥物的屬性有效性安全性可控性理想的藥物*特異的藥效學(xué)*合理的藥代動(dòng)力學(xué)*盡可能低的不良反應(yīng)*良好的物化性質(zhì)這些取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，諸多屬性凝集于化學(xué)結(jié)構(gòu)之中第一、二章藥物化學(xué)創(chuàng)制新藥的四要素靶點(diǎn)的確定模型的建立先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物的優(yōu)化藥物化學(xué)生物技術(shù)相互配合生物科學(xué)(藥理學(xué))第一、二章藥物化學(xué)一、分子的多樣性--先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)

先導(dǎo)化合物(LeadCompounds)：通過某種途徑或方法得到的具有特定生物活性的新化合物。缺點(diǎn)：藥效不強(qiáng)；特異性不高；藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不合理；毒性較大。優(yōu)化（Leadoptimization）：對先導(dǎo)化合物進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾和改造。先導(dǎo)化合物來源的多樣性決定了其分子結(jié)構(gòu)的多樣性。第一、二章藥物化學(xué)二、先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)的途徑隨機(jī)篩選與意外發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物中獲得以生物化學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)由藥物的副作用發(fā)現(xiàn)基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)由藥物合成的中間體發(fā)現(xiàn)由組合化學(xué)產(chǎn)生基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理設(shè)計(jì)第一、二章藥物化學(xué)新藥發(fā)現(xiàn)

經(jīng)驗(yàn)性為主→理論指導(dǎo)下的藥物設(shè)計(jì)今后生物活性物質(zhì)與分子靶間的相互作用的生物化學(xué)途徑（配體——受體模型研究）20世紀(jì)90年代初組合化學(xué)21世紀(jì)經(jīng)驗(yàn)式普篩→合理設(shè)計(jì)與快速合成、優(yōu)化相結(jié)合第一、二章藥物化學(xué)第一、二章藥物化學(xué)第一、二章藥物化學(xué)第一、二章藥物化學(xué)三、先導(dǎo)化合物優(yōu)化的一般方法剖裂物（結(jié)構(gòu)簡化）類似物

鏈烴同系化、環(huán)的大小改變引入雙鍵合環(huán)和開環(huán)大基團(tuán)的引入、去除或置換改變基團(tuán)的電性生物電子等排體第一、二章藥物化學(xué)隨機(jī)篩選與意外發(fā)現(xiàn)第一、二章藥物化學(xué)返回隨機(jī)篩選：在完全未知的化合物群中尋找某一生理活性化合物的方式方法。高通量篩選：應(yīng)用計(jì)算機(jī)控制技術(shù)，對大量化合物進(jìn)行微量樣品的自動(dòng)化測定。篩選實(shí)驗(yàn)一般在96或384孔板上進(jìn)行，篩選樣可達(dá)一萬或數(shù)萬樣品/天。鑒測方法：放射活性測定法、光學(xué)測定法。特點(diǎn)與缺點(diǎn)：速度快，假陽性和假陰性率高、命中率低。第一、二章藥物化學(xué)天然產(chǎn)物中獲得返回第一、二章藥物化學(xué)以生物化學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)返回第一、二章藥物化學(xué)由藥物的副作用發(fā)現(xiàn)返回第一、二章藥物化學(xué)基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)返回第一、二章藥物化學(xué)由藥物合成的中間體發(fā)現(xiàn)返回第一、二章藥物化學(xué)剖裂物（結(jié)構(gòu)簡化）返回第一、二章藥物化學(xué)鏈烴同系化、環(huán)的大小改變鏈烴碳原子增加，可明顯增加該分子的脂溶性，改變分配系數(shù)，最終改變藥物體內(nèi)的吸收、分布及排泄等性質(zhì)。返回N-甲基、乙基、丙基，活性增強(qiáng)，N-正丁基，無活性第一、二章藥物化學(xué)引入雙鍵由于雙鍵的引入改變了分子的構(gòu)型和構(gòu)象，分子形狀與飽和化合物有較大的差別，故生物活性會(huì)有較大的變化。返回第一、二章藥物化學(xué)合環(huán)和開環(huán)由于合環(huán)和開環(huán)，分子的形狀、構(gòu)象和表面積發(fā)生了變化，會(huì)影響與受體的結(jié)合，也會(huì)改變藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。返回第一、二章藥物化學(xué)大基團(tuán)的引入、去除或置換藥物分子中引入體積較大的基團(tuán)，會(huì)阻礙與酶或受體的相互作用，導(dǎo)致生物活性改變。若向內(nèi)源性活性物質(zhì)分子中引入大體積的基團(tuán)，可造成分子與受體作用的強(qiáng)烈變化，甚至翻轉(zhuǎn)活性。返回第一、二章藥物化學(xué)改變基團(tuán)的電性基團(tuán)的變換可從誘導(dǎo)效應(yīng)和共軛效應(yīng)兩個(gè)方面引起分子電荷分布的改變，這會(huì)使藥物的物理和化學(xué)性質(zhì)發(fā)生深刻的變化，故對活性產(chǎn)生重大的影響。如芳環(huán)上引入鹵原子可產(chǎn)生3種效應(yīng)：立體效應(yīng)、電性效應(yīng)和阻斷效應(yīng)。氟或氯占據(jù)了苯環(huán)的對位，可以阻滯因生物氧化而形成的環(huán)氧化合物或羥基，從而可能降低毒性及延長作用時(shí)間。返回第一、二章藥物化學(xué)組合化學(xué)（combinatorialchemistry）定義：用數(shù)學(xué)組合法或均