第一、二章 藥物化學課件

藥物化學

(MedicinalChemistry)浙江大學藥學院藥物化學研究室

第一、二章藥物化學第一章緒論（Introduction）藥物化學的定義藥物化學的研究內(nèi)容藥物化學的任務發(fā)展史藥物化學發(fā)展的動力第一、二章藥物化學一、藥物化學的定義藥物的分類：天然藥物（植物藥、抗生素、生化藥物）合成藥物基因工程藥物藥物的化學本質(zhì)：化學元素組成的化學品定義：它們是人類用來預防、診斷、治療疾病，或為了調(diào)節(jié)人體功能、提高生活質(zhì)量、保持身體健康的特殊化學品。第一、二章藥物化學藥物化學(MedicinalChemistry)是一門是建立在化學、醫(yī)學、生物學科的基礎上，發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥、合成化學藥物，闡明藥物化學性質(zhì)、研究藥物分子與機體細胞（生物大分子）之間相互作用規(guī)律的綜合性學科，是藥學領域中重要的帶頭學科。

第一、二章藥物化學第一、二章藥物化學化學是藥物的物質(zhì)基礎，生命科學（包括解剖學、生理學、生物學、藥理學、細胞學、遺傳學、免疫學等）是藥物作用理論及應用的基礎。藥物化學就成為連接化學與生命科學，并使其融合為一體的交叉學科。第一、二章藥物化學二、藥物化學的研究內(nèi)容發(fā)現(xiàn)、發(fā)展和鑒定新藥；分子水平上解釋藥物及具有生理活性化合物的作用機理；藥物及有關化合物代謝產(chǎn)物的研究、鑒定和合成。第一、二章藥物化學三、藥物化學的任務1.發(fā)現(xiàn)新化學實體（NewChemicalEntitiesNCE），創(chuàng)制可用于臨床的新藥。2.研究藥物化學結(jié)構(gòu)與生物活性間的關系；3.研究化學結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)間的關系；4.闡明藥物與受體（包括酶和核酸）的相互作用；5.鑒定藥物的體內(nèi)代謝產(chǎn)物及其活性第一、二章藥物化學四、發(fā)現(xiàn)與發(fā)展史《神農(nóng)百草經(jīng)》365種1596年《本草綱目》1892種19世紀初開始獨立19世紀阿片—Morphine、顛茄—Atropine1899年Aspirin19世紀末20世紀初化工染料工業(yè)的發(fā)展阿的平、磺胺類藥物等1929年青霉素--藥效基團、受體、構(gòu)效關系第一、二章藥物化學20世紀50~60年代：精神病治療藥、甾體藥物60~70年代：β-受體拮抗劑、H2-受體拮抗劑70~80年代：鈣通道阻滯劑、喹諾酮類、免疫調(diào)節(jié)劑、酶抑制劑等90年代以來內(nèi)源性活性物質(zhì)、生物技術藥物等--合理藥物設計、計算機輔助藥物設計、組合化學、虛擬篩選、高通量篩選等第一、二章藥物化學英文名稱的衍變PharmaceuticalChemistry----MedicinalChemistry現(xiàn)有的化學藥物：化學結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)合成方法體內(nèi)代謝作用機理構(gòu)效關系新藥研究:開發(fā)新藥的途經(jīng)和方法設計新藥的原理和方法開發(fā)高效、低毒、選擇性強的新藥第一、二章藥物化學五、目前新藥研究與開發(fā)的熱點

1、新的作用靶點（targets）分子水平：細胞（Cell）受體（receptors）酶（enzymes）核酸（Nucleicacids）三維結(jié)構(gòu)活性部位基因修飾和調(diào)控基于基因的藥物（Genomebaseddrug）2、新的設計手段合理藥物設計、計算機輔助藥物設計（computeraiddrugdesign，CADD）與生物工程相結(jié)合

第一、二章藥物化學3、新的合成與篩選手段快速的合成與高通量篩選組合化學（combinatorialchemistry）新的化學實體（newchemicalentities,NCE）目前全世界集中攻克的重大疾?。簮盒阅[瘤、心腦血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、糖尿病、精神性疾病、自身免疫性疾病、耐藥性病原菌感染、肺結(jié)核、病毒感染性疾病等

第一、二章藥物化學六、要求與學習方法

掌握藥化學科中重要的基本概念（包括專業(yè)名詞的中、英文名稱）和新藥設計方法熟悉或了解各類藥物的發(fā)展過程及近年的新進展掌握各章重點藥物，（中英文名稱、化學結(jié)構(gòu)、藥理作用及作用機制、合成路線、結(jié)構(gòu)改造）掌握和熟悉一些重要藥物的構(gòu)效關系第一、二章藥物化學理化性質(zhì)、穩(wěn)定性藥物結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)NCE構(gòu)效關系代謝途經(jīng)作用方式第一、二章藥物化學第二章藥物分子設計概論藥物的屬性有效性安全性可控性理想的藥物*特異的藥效學*合理的藥代動力學*盡可能低的不良反應*良好的物化性質(zhì)這些取決于藥物的化學結(jié)構(gòu)，諸多屬性凝集于化學結(jié)構(gòu)之中第一、二章藥物化學創(chuàng)制新藥的四要素靶點的確定模型的建立先導物的發(fā)現(xiàn)先導物的優(yōu)化藥物化學生物技術相互配合生物科學(藥理學)第一、二章藥物化學一、分子的多樣性--先導化合物的發(fā)現(xiàn)

先導化合物(LeadCompounds)：通過某種途徑或方法得到的具有特定生物活性的新化合物。缺點：藥效不強；特異性不高；藥代動力學性質(zhì)不合理；毒性較大。優(yōu)化（Leadoptimization）：對先導化合物進一步的結(jié)構(gòu)修飾和改造。先導化合物來源的多樣性決定了其分子結(jié)構(gòu)的多樣性。第一、二章藥物化學二、先導物發(fā)現(xiàn)的途徑隨機篩選與意外發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物中獲得以生物化學為基礎發(fā)現(xiàn)由藥物的副作用發(fā)現(xiàn)基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)由藥物合成的中間體發(fā)現(xiàn)由組合化學產(chǎn)生基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機理設計第一、二章藥物化學新藥發(fā)現(xiàn)

經(jīng)驗性為主→理論指導下的藥物設計今后生物活性物質(zhì)與分子靶間的相互作用的生物化學途徑（配體——受體模型研究）20世紀90年代初組合化學21世紀經(jīng)驗式普篩→合理設計與快速合成、優(yōu)化相結(jié)合第一、二章藥物化學第一、二章藥物化學第一、二章藥物化學第一、二章藥物化學三、先導化合物優(yōu)化的一般方法剖裂物（結(jié)構(gòu)簡化）類似物

鏈烴同系化、環(huán)的大小改變引入雙鍵合環(huán)和開環(huán)大基團的引入、去除或置換改變基團的電性生物電子等排體第一、二章藥物化學隨機篩選與意外發(fā)現(xiàn)第一、二章藥物化學返回隨機篩選：在完全未知的化合物群中尋找某一生理活性化合物的方式方法。高通量篩選：應用計算機控制技術，對大量化合物進行微量樣品的自動化測定。篩選實驗一般在96或384孔板上進行，篩選樣可達一萬或數(shù)萬樣品/天。鑒測方法：放射活性測定法、光學測定法。特點與缺點：速度快，假陽性和假陰性率高、命中率低。第一、二章藥物化學天然產(chǎn)物中獲得返回第一、二章藥物化學以生物化學為基礎發(fā)現(xiàn)返回第一、二章藥物化學由藥物的副作用發(fā)現(xiàn)返回第一、二章藥物化學基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)返回第一、二章藥物化學由藥物合成的中間體發(fā)現(xiàn)返回第一、二章藥物化學剖裂物（結(jié)構(gòu)簡化）返回第一、二章藥物化學鏈烴同系化、環(huán)的大小改變鏈烴碳原子增加，可明顯增加該分子的脂溶性，改變分配系數(shù)，最終改變藥物體內(nèi)的吸收、分布及排泄等性質(zhì)。返回N-甲基、乙基、丙基，活性增強，N-正丁基，無活性第一、二章藥物化學引入雙鍵由于雙鍵的引入改變了分子的構(gòu)型和構(gòu)象，分子形狀與飽和化合物有較大的差別，故生物活性會有較大的變化。返回第一、二章藥物化學合環(huán)和開環(huán)由于合環(huán)和開環(huán)，分子的形狀、構(gòu)象和表面積發(fā)生了變化，會影響與受體的結(jié)合，也會改變藥代動力學性質(zhì)。返回第一、二章藥物化學大基團的引入、去除或置換藥物分子中引入體積較大的基團，會阻礙與酶或受體的相互作用，導致生物活性改變。若向內(nèi)源性活性物質(zhì)分子中引入大體積的基團，可造成分子與受體作用的強烈變化，甚至翻轉(zhuǎn)活性。返回第一、二章藥物化學改變基團的電性基團的變換可從誘導效應和共軛效應兩個方面引起分子電荷分布的改變，這會使藥物的物理和化學性質(zhì)發(fā)生深刻的變化，故對活性產(chǎn)生重大的影響。如芳環(huán)上引入鹵原子可產(chǎn)生3種效應：立體效應、電性效應和阻斷效應。氟或氯占據(jù)了苯環(huán)的對位，可以阻滯因生物氧化而形成的環(huán)氧化合物或羥基，從而可能降低毒性及延長作用時間。返回第一、二章藥物化學組合化學（combinatorialchemistry）定義：用數(shù)學組合法或均