鹽酸哌甲酯緩釋干混懸劑-藥品臨床應(yīng)用解讀

鹽酸哌甲酯緩釋干混懸劑目錄01藥品基本信息藥品信息介紹疾病背景和未滿足治療需求02安全性優(yōu)勢(shì)靈活劑量調(diào)整上市后安全性良好有效防濫用03有效性優(yōu)勢(shì)指南推薦一線藥物快速起效，作用時(shí)間長(zhǎng)兒童劑型改善依從性05公平性提升兒童公共健康獲益符合“保基本”原則彌補(bǔ)目錄短板臨床管理體系成熟04創(chuàng)新性全球獨(dú)家專利緩釋技術(shù)全球唯一哌甲酯緩釋液體劑型鹽酸哌甲酯緩釋干混懸劑基本信息介紹藥品基本信息通用名鹽酸哌甲酯緩釋干混懸劑藥品類別西藥;非OTC注冊(cè)規(guī)格300mg/60ml，600mg/120ml，750mg/150ml說(shuō)明書適應(yīng)癥/功能主治6歲及6歲以上注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）用法用量隨餐或空腹服用本品皆可。6歲及6歲以上的患者：推薦起始劑量為20mg（4ml），每天清晨口服一次?？擅恐苷{(diào)整劑量，調(diào)整幅度為10mg至20mg/天（2ml至4ml/天）。不建議日劑量超過(guò)60mg（12ml）。中國(guó)大陸首次上市時(shí)間2023年12月29日大陸地區(qū)同通用名藥品上市情況獨(dú)家藥品，唯一在國(guó)內(nèi)獲批全球首個(gè)上市國(guó)家/地區(qū)及上市時(shí)間美國(guó)，2012年9月27日參照藥品建議及原因?qū)Ｗ⑦_(dá)?（鹽酸哌甲酯緩釋片）：醫(yī)保目錄內(nèi)、同分子、同適應(yīng)癥參照藥品優(yōu)勢(shì)和不足優(yōu)勢(shì)：全球首個(gè)且唯一獲批的哌甲酯緩釋口服液體劑型(兒童適宜劑型)；靈活調(diào)整劑量實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)滴定，滿足20-60mg個(gè)體化最佳劑量方案；水果口味、服藥方式適合兒童，提高長(zhǎng)期服藥依從性。ADHD患病率高，社會(huì)危害性大，目前醫(yī)保目錄僅有一款中樞興奮劑在臨床應(yīng)用安全性、依從性等方面有一定局限性

藥品基本信息患病率高，大多數(shù)持續(xù)到青少年，我國(guó)兒童和青少年（6-17歲）ADHD患病率為6.4%1（約2300萬(wàn)人），60~80%兒童患者持續(xù)至青少年，50.9%持續(xù)為成人ADHD2

社會(huì)危害大，損害學(xué)習(xí)、心理、家庭及社會(huì)功能。

我國(guó)1/3少年犯罪與ADHD相關(guān)4

，成人ADHD犯罪風(fēng)險(xiǎn)較普通人群增加60%3LiF.JChildPsycholPsychiatry.2022Jan;63(1):34-46.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)發(fā)育行為學(xué)組。中華兒科雜志，2020，58（3）中國(guó)成人注意缺陷多動(dòng)障礙診斷和治療專家共識(shí).中華醫(yī)學(xué)雜志，2023，103（28）：2133-2144閆秀萍.注意缺陷多動(dòng)障礙與青少年犯罪的相關(guān)性研究[D].首都醫(yī)科大學(xué),2010.CorteseS,etal.,JAMAPsychiatry,2018./10.1016/S2215-0366(18)30269-4YiZheng.ChineseMedicalJournal2011;124(20):3269-3274品種、劑型單一，存在安全隱患，我國(guó)目前醫(yī)保目錄哌甲酯僅有專注達(dá)?，緩釋片劑不能掰開(kāi)，因會(huì)造成人為破壞其緩釋結(jié)構(gòu)而導(dǎo)致緩釋結(jié)構(gòu)失效從而引發(fā)用藥安全性隱患。不能靈活調(diào)整劑量、無(wú)法實(shí)現(xiàn)個(gè)體化最佳劑量且不良反應(yīng)所致停藥率高，專注達(dá)?片劑最小劑量為18mg，不能掰開(kāi)，臨床實(shí)踐中96.8%的中國(guó)兒童患者沒(méi)有按照說(shuō)明書要求進(jìn)行個(gè)體化劑量調(diào)整，而是采用最低劑量、固定劑量服用7，無(wú)法達(dá)到最佳治療效果。片劑大、不易吞咽、窒息風(fēng)險(xiǎn)、影響依從性，專注達(dá)?最低劑量18mg片劑直徑已達(dá)到10mm，36mg的直徑接近15mm。患兒對(duì)藥物服用的抗拒影響長(zhǎng)期治療依從性。疾病現(xiàn)狀未滿足治療需求現(xiàn)有治療手段國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南2-5一致推薦，哌甲酯為ADHD藥物治療一線治療首選方案（1A）

哌甲酯臨床使用指南推薦劑量推薦從小劑量起始滴定到最優(yōu)劑量，最佳劑量非常個(gè)體化，既要達(dá)到最好的療效，同時(shí)不良反應(yīng)最小。目前國(guó)內(nèi)現(xiàn)有方案難以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的劑量調(diào)整。鹽酸哌甲酯緩釋干混懸劑在美國(guó)已上市多年，安全性高、耐受性好藥品說(shuō)明書收載的安全性信息1國(guó)內(nèi)外不良反應(yīng)

發(fā)生情況與目錄內(nèi)同類藥品安全性方面的比較5鹽酸哌甲酯緩釋干混懸劑已于2012年在美國(guó)上市，有多年臨床使用經(jīng)驗(yàn)，無(wú)重大不良反應(yīng)（無(wú)因不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥事件的發(fā)生），安全性明確與同在目錄內(nèi)的專注達(dá)相比，本品沒(méi)有胃腸道梗阻的風(fēng)險(xiǎn)，而專注達(dá)由于制劑技術(shù)的限制，有胃腸道狹窄患者發(fā)生梗阻性癥狀的報(bào)道。臨床試驗(yàn)中發(fā)生率≥2%且大于安慰劑組的常見(jiàn)不良反應(yīng)：情緒波動(dòng)、表皮脫落、入睡困難、抽動(dòng)、食欲減退、嘔吐、暈動(dòng)病、眼痛、皮疹用藥禁忌：對(duì)哌甲酯或本品其他成分過(guò)敏；在單胺氧化酶抑制劑治療期間及在單胺氧化酶抑制劑終止治療后14天內(nèi)禁忌使用本品注意事項(xiàng)：1.濫用和依賴可能；2.嚴(yán)重心血管反應(yīng)；3.血壓和心率升高；4.精神病類不良反應(yīng)；5.陰莖異常勃起；6.周圍血管病變，包括雷諾現(xiàn)象；7.長(zhǎng)期生長(zhǎng)抑制；8.運(yùn)動(dòng)員慎用鹽酸哌甲酯緩釋干混懸劑說(shuō)明書安全性6國(guó)際專利的Liqui?XR制劑技術(shù)有效防止濫用根據(jù)FDA防濫用的指導(dǎo)原則1進(jìn)行了體外研究，模擬濫用者最可能使用的方法進(jìn)行游離藥物的提取：對(duì)共聚微球用水及各類2級(jí)或3級(jí)溶劑提取，游離哌甲酯藥物總量不到16%，遠(yuǎn)小于專注達(dá)僅僅包衣層就含有22%的速釋哌甲酯的釋放量2對(duì)共聚微球進(jìn)行物理處理后再提取：濫用者即使對(duì)顆粒進(jìn)行物理破壞，仍然無(wú)法獲得所需要的藥物固有的防處理特性，有效防止濫用哌甲酯與陽(yáng)離子樹(shù)脂絡(luò)合形成共聚微球，共聚微球本身較大，注射濫用時(shí)會(huì)發(fā)生堵塞，有效防止注射濫用共聚微球顆粒大，不利于注射濫用緩慢、均衡、持續(xù)的釋放藥物3，減少成癮可能足夠慢的速度、足夠長(zhǎng)的時(shí)間和足量但不飽和的藥物作用于目標(biāo)靶點(diǎn)，減少產(chǎn)生“興奮”或?yàn)E用減少了給藥頻率，不利于積累更多的藥物。減少速釋藥物吸收的高峰，減少成癮性哌甲酯與聚苯乙烯骨架結(jié)合形成共聚微球，使用極其堅(jiān)固和韌性的包衣材料進(jìn)行包衣，獲得獨(dú)特的溶出特征FDAguidance：Guidanceforindustry:Generalprinciplesforevaluatingtheabusedeterrenceofgenericsolidoralopioiddrugproducts,November2017.專注達(dá)說(shuō)明書

StephenM.Stahl.Stahl’sessentialPsychopharmacology.FourthEdition.

Cambridgeuniversitypress只有在胃腸道中與膽鹽接觸，才能釋放出游離的藥物，有效防止濫用體內(nèi)特定環(huán)境下才能釋放，減少濫用安全性一類精神藥品因具有一定的成癮性，可能被濫用，由此帶來(lái)嚴(yán)重的個(gè)人健康、公共衛(wèi)生和社會(huì)問(wèn)題7國(guó)內(nèi)外指南/共識(shí)一致推薦，滿足個(gè)體化劑量調(diào)整要求臨床指南/診療規(guī)范推薦情況推薦內(nèi)容2015年中國(guó)ADHD防治指南

ADHD的主要推薦治療藥物2019年AAP臨床實(shí)踐指南治療ADHD證據(jù)最多、治療效果最好的藥物2020年精神障礙診療規(guī)范

推薦的第一位的治療藥物，建議小劑量開(kāi)始逐漸增加，需要個(gè)體化滴定2020年中國(guó)注意缺陷多動(dòng)障礙早期識(shí)別、規(guī)范診斷和治療的兒童專家共識(shí)

ADHD的一線治療藥物，注意逐步增加劑量以達(dá)到最佳劑量2021年世界ADHD聯(lián)盟共識(shí)哌甲酯在治療兒童和青少年ADHD時(shí)具有最佳獲益風(fēng)險(xiǎn)比2023年中國(guó)成人ADHD診斷和治療專家共識(shí)成人ADHD的一線治療藥物ADHD:注意缺陷多動(dòng)障礙;

AAP:美國(guó)兒科學(xué)會(huì)哌甲酯是國(guó)內(nèi)外指南或共識(shí)一致推薦的ADHD的一線治療，個(gè)體化劑量調(diào)整得到權(quán)威指南的一致認(rèn)可，而國(guó)內(nèi)目前的藥物無(wú)法有效實(shí)現(xiàn)有效性8鹽酸哌甲酯緩釋干混懸劑起效快、作用持久，顯著改善核心癥狀鹽酸哌甲酯緩釋干混懸劑45分鐘起效、作用持續(xù)12小時(shí)，有效改善ADHD患者核心癥狀一項(xiàng)在45例診斷為ADHD的6-12歲兒童中進(jìn)行的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照三期臨床研究，評(píng)估鹽酸哌甲酯緩釋干混懸劑在8周的治療后與安慰劑相比在實(shí)驗(yàn)教室評(píng)估日（第8次訪視）給藥后4小時(shí)SKAMP綜合評(píng)分。劑量滴定方法：初始劑量每次20mg，每日上午一次。每周以10-20mg/日上調(diào)或下調(diào)一次劑量以達(dá)到最優(yōu)劑量，或直至60mg/日最大允許劑量。SKAMP綜合評(píng)分：Swanson、Kotkin、Agler、M-Flynn和Pelham評(píng)定量表與安慰劑相比使用鹽酸哌甲酯緩釋干混懸劑SKAMP評(píng)分改善82%有效性9鹽酸哌甲酯緩釋干混懸劑靈活劑量調(diào)整、最優(yōu)劑量個(gè)體化，減少停藥風(fēng)險(xiǎn)鹽酸哌甲酯緩釋干混懸劑：液體劑型、靈活調(diào)整劑量2，最小可精確到5mg劑量調(diào)整單位FarhatLC,etal.MolPsychiatry.2022Mar;27(3):1562-1572鹽酸哌甲酯緩釋干混懸劑美國(guó)3期臨床研究有效性滿足20-60mg個(gè)體化最佳劑量方案靈活的劑量調(diào)整確保療效更佳，能有效減少固定劑量因不良事件導(dǎo)致的停藥風(fēng)險(xiǎn)固定劑量方案1：受試者被隨機(jī)分配到預(yù)設(shè)劑量，不考慮受試者的應(yīng)答和耐受性靈活劑量方案：根據(jù)受試者癥狀控制情況和耐受性調(diào)整治療劑量全球唯一哌甲酯緩釋液體劑型，采用全球獨(dú)有的LiquiXR?專利緩釋技術(shù)

創(chuàng)新性產(chǎn)品創(chuàng)新創(chuàng)新應(yīng)用和探索全球唯一哌甲酯緩釋液體劑型全球獨(dú)有的LiquiXR?專利緩釋技術(shù)國(guó)家藥監(jiān)局新藥審評(píng)時(shí)納入優(yōu)先審評(píng)審批，肯定其臨床價(jià)值和急需性穩(wěn)定的共聚微球顆粒：活性藥物與聚苯乙烯骨架絡(luò)合形成共聚微球顆粒，該顆粒難以通過(guò)物理破壞和化學(xué)提取獲得活性藥物不同厚度包衣：微球顆粒外包水性包衣調(diào)整釋放速度，以達(dá)到緩釋微粒配方可做成液體和可咀嚼掰開(kāi)的片劑兒童適宜劑型,水果口味，服用方便，提高藥物長(zhǎng)期使用依從性，以期改善治療效果。靈活劑量調(diào)整，可最低以5mg的劑量進(jìn)行劑量調(diào)整，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化最優(yōu)劑量方案，確保療效和安全性同時(shí)達(dá)標(biāo)同時(shí)實(shí)現(xiàn)45min快速起效和12小時(shí)長(zhǎng)效維持，避免因起效慢導(dǎo)致的無(wú)法預(yù)留足夠的提前服藥時(shí)間，給患者造成不便。同時(shí)保障孩子從學(xué)校到家庭作業(yè)最關(guān)鍵時(shí)間的癥狀控制。防濫用：活性藥物成分難以提取，避免了通過(guò)鼻腔吸食及注射等濫用風(fēng)險(xiǎn)LiquiXR?專利緩釋技術(shù)填補(bǔ)目錄內(nèi)哌甲酯干混懸劑劑型(兒童適宜劑型)的空白，保障個(gè)體化、靈活劑量調(diào)整的用藥要求，提高長(zhǎng)期用藥依從性

對(duì)公共健康的影響公平性

符合“?；尽痹瓌t

彌補(bǔ)目錄保障短板

臨床管理體系成熟學(xué)習(xí)功能影響：90%以上在校學(xué)習(xí)、遵守紀(jì)律及完成作業(yè)方面存在困難1家庭功能影響：34.2%的父母認(rèn)為家庭遭到破壞，26.8%的父母婚姻關(guān)系遭到破壞1犯罪行為：1/3青少年犯罪與ADHD相關(guān)2，成人ADHD犯罪風(fēng)險(xiǎn)較普通人群增加60%3中國(guó)注意缺陷多動(dòng)障礙防治指南（第二版）閆秀萍.注意缺陷多動(dòng)障礙與青少年犯罪的相關(guān)性研究[D].首都醫(yī)科大學(xué),2010.中國(guó)成人注意缺陷多動(dòng)障礙診斷和治療專家共識(shí).中華醫(yī)學(xué)雜志，2023，103（28）：2133-2144兒童用藥是國(guó)家醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鼓勵(lì)發(fā)展的方向，ADHD患病率高，社會(huì)危害大，治療時(shí)間長(zhǎng)，需要兒童適宜劑型的有效藥物長(zhǎng)期治療目前國(guó)內(nèi)僅有一款中樞興奮劑，納入醫(yī)保將為患者提供更多的治療選擇以保障用藥的公平性，鹽酸哌甲酯緩釋干混懸劑在美國(guó)已納入醫(yī)保報(bào)銷范圍人身險(xiǎn)和醫(yī)療險(xiǎn)等商業(yè)保險(xiǎn)對(duì)精神疾病藥物未納入商保范圍，將鹽酸哌甲