布格替尼片-藥品臨床應用解讀

布格替尼片目錄藥品基本信息01安全性02有效性03創(chuàng)新性04公平性052布格替尼片說明書;2.NationalInstituteforHealthandCareExcellence,Technologyappraisalguidance27January2021;3.CADTHDRUGREIMBURSEMENTREVIEWPharmacoeconomicReportBRIGATINIB(ALUNBRIG);4.PublicSummaryDocument–November2019PBACMeeting;5.韓國HTA報告參照藥品建議：鹽酸阿來替尼膠囊參照藥品選擇理由：適應癥完全一致，均適用于ALK陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的全線治療阿來替尼是當前臨床應用最廣泛的TKI，使用占比超60%目錄中ALKTKI阿來替尼與布格替尼療效最可比均是NCCN指南優(yōu)選推薦(I類建議)國際典型HTA指定參照藥權威HTA評估機構指定參照品對參照品的評估建議或結論韓國[5]

（2019）阿來替尼（一線）“由于阿來替尼在韓國市場有著主導使用地位，阿來替尼被認為是首選的參照藥物?！盢ICE[2]（2021）阿來替尼（一線）“非頭對頭的藥物療效對比，阿來替尼作為參照藥品是最合適的“加拿大[3]（2021）阿來替尼（一線）“雖然ALTA-1L試驗比較了布格替尼和克唑替尼，但阿來替尼目前是加拿大臨床實踐中的標準治療和首選的一線ALKTKI“澳大利亞[4]（2019）阿來替尼（全線）“阿來替尼是適當的主要參照藥物，因為如果布格替尼在PBS中可用于一線和二線治療，則可能替代阿來替尼”通用名布格替尼片[1]

注冊規(guī)格180mg；90mg；30mg治療主規(guī)格180mg，此規(guī)格為說明書的主要治療劑量適應癥本品單藥適用于間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉移性的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療用法用量前7天口服90mg，每日1次；然后增加劑量至口服180mg，每日1次。本品給藥直至疾病進展或出現不可接受的毒性專利2029中國獲批時間2022年3月22日目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況無全球首次上市時間及國家/地區(qū)2017年4月，美國是否為OTC藥品否布格替尼基本信息3基本信息HTA:HealthTechnologyAssessment衛(wèi)生經濟評估;TKI:TyrosineKinaseInhibitor酪氨酸激酶抑制劑;NICE:NationalInstituteforHealth&ClinicalExcellence英國國家健康與臨床卓越研究所在中國，肺癌高居中國發(fā)病率和死亡率第一位的癌癥，嚴重威脅我國人民健康ALK陽性晚期非小細胞肺癌（ALK+NSCLC）是一種比較少見而兇險的亞型，約占非小細胞肺癌5%～7%(NSCLC占肺癌85%)我國大陸地區(qū)每年新發(fā)病例數在2.1萬例左右[1,2]55%的ALK陽性晚期NSCLC患者在治療兩年內發(fā)生腦轉移，患者生存時間顯著降低，中位生存期(中位OS)僅16個月[3,4]針對ALKTKI耐藥患者，現有目錄內藥物PFS均未超過10個月[5-8]，獲益有限，亟待突破ALK患者發(fā)病人群年齡較輕，受多種癥狀和治療副作用困擾，生活質量大幅降低，腦轉移加劇生活質量惡化。提升生活質量成為關鍵治療目標之一疾病基本情況及未滿足需求布格替尼優(yōu)勢4布格替尼一線治療全人群研究者評估中位PFS超越30個月，4年OS率66%，間接比較分析顯示OS獲益優(yōu)于目錄內及其他ALKTKI的趨勢[9]布格替尼透腦性高，強效抑制腦轉移，突破治療難點，降低基線腦轉移人群疾病進展或死亡風險75%，實現4年OS率71%[9]布格替尼強效解決耐藥問題，實現患者最長PFS及OS布格替尼安全性好，長期可耐受，是首個且唯一顯著改善患者生活質量的ALKTKI(中位生存質量惡化時間26.7個月)

[9]布格替尼納入醫(yī)保后替代目錄內ALK治療，對醫(yī)保基金影響較小，卻顯著延長患者生存；其經濟性受到多國/地區(qū)HTA機構肯定基本信息目錄內ALKTKI腦轉移療效待提升、耐藥待突破、患者生活質量待改善，布格替尼顯著改善患者生存時間和質量1.GLOBOCAN2020；2.GenotypeDrivenTherapyforNon-SmallCellLungCancer:Resistance,PanInhibitorsandImmunotherapy；3.LiuC,etal.FrontOncol.2019Oct22;9:1116.4.GoncalvesPHetal.Cancer.2016Jun15;122(12):1921-7；5.ShawATetal..LancetOncol.2017Jul;18(7):874-886；6.YangYetal.LancetRespirMed.2020Jan;8(1):45-53；7.NovelloSetal.AnnOncol.2018Jun1;29(6):1409-1416；8.OuSI,etal.LungCancer.2020Jan;139:22-27;9.D.RossCamidge,etal.JClinOncol,20205布格替尼最常見的大于等于3級不良反應為血液CPK升高、脂肪酶升高、高血壓等。大多是無癥狀的血液生化指標升高，可通過劑量調整、藥物等有效緩解[1]

已在全球87個國家/地區(qū)上市，良好安全性在真實世界中得到充分驗證不同ALKTKI所有級別AEs發(fā)生率（%）

Meta分析[6]

eXalt3CROWN2[8]通用名（臨床試驗）水腫肝臟不良反應ALT升高/AST升高血脂異常體重增加/高膽固醇血癥/高甘油三酯血癥神經系統(tǒng)不良反應周圍神經病變/認知障礙布格替尼ALTA-1L0.7%8%未報道0.7%26.7個月阿來替尼

ALEX未報道10%未報道未報道相比克唑替尼無顯著差異克唑替尼

ALTA-1L1%17%未報道未報道8.3個月塞瑞替尼

ASCEND-4未報道48%未報道未報道相比克唑替尼無顯著差異恩沙替尼

eXalt3

2.1%5%未報道未報道相比克唑替尼無顯著差異洛拉替尼

CROWN4%5%42%4%相比克唑替尼無顯著差異不同ALKTKI一線治療≥3級AEs發(fā)生率[2-5]

中位生存質量惡化時間安全性較少出現其他ALK在水腫，肝毒性，血脂異常，神經毒性等方面的常見不良反應，顯著改善患者生存質量布格替尼安全性好，長期可耐受，是目前唯一顯著改善患者生活質量的ALKTKI1.布格替尼片說明書；2.CamidgeDR,etal.JClinOncol.2020Nov1;38(31):3592-3603；3.MokT,etal.AnnOncol.2020Aug;31(8)1056-1064.；4.SoriaJC,etal.Lancet.2017;389(10072)917-929;5.ShawAT,etal.NEnglJMed.2020Nov19;383(21):2018-2029;6.HouH,etal.Cancer

ManagRes.2019May7;7.4109-4118.8.BenjaminJSolomon.etal.2022.AACRAbstract#CT223;9.29P_Tiseo_2022ELCC.ALTA-1LPoster_Final

布格替尼一線治療中位PFS超越30個月，4年OS率66%ALTA-1L的其他關鍵臨床結局ORR(%)[2]

74%vs克唑替尼62%mDOR[1]

33.2vs克唑替尼13.8*校正交叉設計效應的OS數據。已上市的ALKTKI當中，只有布格替尼的關鍵三期臨床研究允許對照組TKI耐藥后交叉至布格替尼組治療（47%患者）。因此分析數據時需校正交叉設計效應布格替尼基于ITT人群應用校正交叉設計效應的OS數據*9.2個月中位PFS布格替尼克唑替尼中位PFS[1]

30.8個月HR=0.43(95%Cl:0.31-0.58)4年OS率66%100806040200061218243036424854時間（月）OS%布格替尼克唑替尼HR,0.54

(95%Cl,0.31–0.92)有效性ALTA-1L:布格替尼在晚期ALK陽性晚期NSCLC患者國際、多中心、III期研究布格替尼顯著降低患者疾病進展或死亡風險，亞洲人群獲益更佳[1-2]布格替尼vs其他ALKTKI的間接比較（ITC）顯示布格替尼OS更優(yōu)的趨勢[3-5,6]降低疾病進展或死亡風險比例%一線全人群PFS一線全人群OS[1]*10080200PFS%6040時間（月）061218243036424854死亡風險降低46%1.CamidgeDR,etal.JThoracOncol.2021Dec;16(12):2091-2108.2.D.RossCamidge,etal.JClinOncol,2020；3.PetersS,etal.NEnglJMed.2017Aug31;377(9)829-838；4.SoriaJC,et

al.Lancet.2017Mar4;389(10072)917-929；5.Dagogo-JackI,etal.JAMAOncol.2021Nov1;7(11):1615-1616；

6.2022Ispor摘要節(jié)選，基于各藥物關鍵注冊臨床研究數據進行ITC分析6進展或死亡風險-75%布格替尼透腦性高，強效抑制腦轉移，突破治療難點：降低疾病進展或死亡風險75%，實現4年OS率71%布格替尼腦轉移患者的臨床數據來自ALTA-1L**非直接比較基線腦轉移人群疾病進展或死亡風險降低（%）(IRC評估)[6-10]

**無IRC數據7有效性基線可測量腦轉移DOR(月)[2-5]**未報道未報道4年0S率44%布格替尼克唑替尼4年0S率71%基線腦轉移人群OS（BIRC評估）[1]HR=0.4395%Cl:0.21-0.89OS%100802006040061218243036424854時間（月）BIRC評估的任意基線腦轉移人群PFS[1]5.6個月中位PFS24.0個月中位PFS布格替尼克唑替尼-30%-45%-79%ITT人群中位顱內PFS44.1月vs.克唑替尼

21.2月基線腦轉移人群ORR66%

vs.克唑替尼

14%持續(xù)緩解27.9(ALEX)1.CamidgeDR,etal.JThoracOncol.2021Dec;16(12):2091-2108.2.PetersS,etal.NEnglJMed.2017Aug31;377(9)829-838.;3,SoriaJC,et

al.Lancet.2017Mar4;389(10072)917-929.;4.Dagogo-JackI,etal.JAMAOncol.2021Nov1;7(11):1615-1616.5.BenjaminJSolomon.etal.2022.AACRAbstract#CT223;6.AndoK,etal.Cancers(Basel).2020Apr10;7.CamidgeDR,etal.JClinOncol.2020Nov1;8.MokT,etal.AnnOncol.2020Aug;9.SoriaJC,et

al.Lancet.2017Mar4;10.HornL,etal.JAMAOncol.2021Nov1克唑替尼耐藥后[1,2,4]中位OS（月）*

中位OS(月）8未報道未報道未報道未報道中位PFS（月）*以上數據均為非直接比較未報道未報道未報道未報道未報道未報道未報道阿來替尼耐藥后[3]中位PFS（月）有效性布格替尼強效解決耐藥問題，實現患者更長PFS及OSALTA(IRC)NP28673和NP28761(IRC)ASCEND-5(IRC)中國Ⅱ期NCT03215693(INV)EXP2&EXP3A(IRC)J-ALTA(IRC)NP28673和NP28761(IRC)ASCEND-5(IRC)中國Ⅱ期NCT03215693(INV)EXP2&EXP3A(IRC)NP28673和NP28761ASCEND-5中國Ⅱ期NCT03215693EXP2&EXP3AJ-ALTAALTA

EXP2&EXP3AASCEND-5中國Ⅱ期NCT03215693ASCEND-2NP28673NP287611.CamidgeDR,etal.JThorac

Oncol.2021Dec;16(12):2091-2108.;2.PetersS,etal.NEnglJMed.2017Aug31;377(9)829-838;3.

NishioMetal.JThoracOncol.2021Mar;16(3):452-463.;4.ReckampK,etal.CurrMedResOpin2019備注：CDE尚未公布布格替尼的技術評審報告有效性布格替尼獲得國內外權威指南一致推薦非小細胞肺癌

（2022）:推薦布格替尼作為ALK陽性NSCLC患者一線治療

優(yōu)先推薦(I類建議)，以及ALK融合陽性NSCLC在一線TKI治療后進展的后續(xù)治療中樞神經系統(tǒng)腫瘤（2022）:推薦布格替尼用于有腦轉移的ALK陽性非小細胞肺癌的治療《NCCN指南》推薦布格替尼用于ALK融合基因陽性NSCLC的治療《CSCO非小細胞肺癌指南2022版》推薦布格替尼用于IV期ALK融合陽性NSCLC一線治療，及IV期(轉移性)ALK融合陽性NSCLC在一代TKI治療失敗后治療《中華醫(yī)學會肺癌臨床診療指南（2022版）》9應用創(chuàng)新經過藥代動力學驗證，布格替尼的半衰期長達25小時[2]，一天一片，不受餐食限制提高給藥便利性（阿來替尼一天2次，共服用8粒，且需要隨餐服用[3]）獨特DMPO分子結構[1]布格替尼空間結構與ALK蛋白的鏈接點機制創(chuàng)新布格替尼首創(chuàng)二甲基氧化磷結構(DMPO)：

藥物活性強、透腦性高、抗耐藥譜廣；半衰期長、一天一片10與ALK蛋白