腫瘤相關化療肝損傷ppt課件

1、.,1,腫瘤化療相關肝損傷,.,2,惡性腫瘤的主要治療方法,手 術,放 療,分子靶向 治療,惡性腫瘤,化療,其它,.,3,腫瘤化療常見的不良反應,.,4,腫瘤治療肝損傷,影響腫瘤治療及預后,.,5,主要內容,藥物性肝損傷概況,化療藥物的肝損傷,化療藥物肝損傷的相關因素,.,6,藥物性肝損傷,藥物性肝損害藥物或/及其代謝產(chǎn)物引起的肝損害（drug-induced liver injury， DILI） 許多藥物可以引起藥物性肝損害，回顧性分析顯示，美國藥物性肝損傷占急性肝損傷的50%，是導致肝衰竭死亡的主要原因,.,7,藥物引起肝損傷的可能機制 藥物及其中間代謝產(chǎn)物對肝臟的直接毒性作用 機體對藥

2、物的過敏反應（免疫特異質肝損害）或代 謝異常（代謝特異質肝損害） 藥物性肝損傷的途徑 藥物及其代謝產(chǎn)物引起直接細胞應激（內源途徑） 直接損傷線粒體功能 激活特異免疫反應，從而導致線粒體通透性改變，最終致使細胞凋亡,藥物性肝損傷,.,8,藥物性肝損傷的病理 肝細胞變性、壞死 肝內膽汁淤積 纖維化 肝血管病變,藥物性肝損傷,.,9,肝脂肪變性,.,10,肝竇阻塞綜合征,.,11,1687起藥物性肝病的藥品分類,.,12,主要內容,藥物性肝損傷概況,化療藥物的肝損傷,化療藥物肝損傷的相關因素,.,13,化療藥物肝損傷的相關因素,影響藥物代謝,藥物毒性增加,藥物相互作用,基礎肝病,年齡,性別,基因多態(tài)

3、性,肝臟代謝功能,.,14,藥物代謝相關因素之-藥物相互作用,藥物副作用發(fā)生率隨所用藥物的數(shù)量呈指數(shù)型增長 聯(lián)合化療 支持治療用藥多：止吐、抗感染、退熱 藥物相互作用抑制肝臟解毒功能導致藥物毒性增加 CYP450 3A4與多種化療代謝相關 多數(shù)抗真菌藥、抗病毒藥物為CYP450 3A4抑制劑 二者合用導致化療藥物毒性增加,.,15,化療藥物代謝涉及的P450亞型,順鉑2E1 ， 3A4 環(huán)鱗酰胺2B6， 2C9 ，3A4 阿糖胞甘3A4 多西紫杉醇1B1，3A4，3A5 阿霉素2D6，3A4 足葉乙甙1A2，2E1，3A4， 3A5 異環(huán)磷酰胺2A6，2B1，2B6，2C9，2C18，2C19

4、，3A4，3A5,依立替康3A4，3A5 紫杉醇2C8，3A4，3A5 拓撲替康3A4 替尼泊苷3A4 長春堿3A4 長春新堿3A4 長春瑞賓3A4,.,16,藥物吸收、分布、代謝、排泄均異常 中晚期肝病患者功能肝細胞減少 重型肝炎患者肝細胞所剩無幾 致肝病因子影響藥酶活性， 酒精、自身免疫、病毒,原發(fā)性肝病對化療藥物的影響,藥物代謝相關因素之-基礎肝病(1),.,17,藥物代謝相關因素之-基礎肝病(2),病毒性肝炎是化療后轉氨酶增加的獨立危險因素 乙肝病毒感染的腫瘤患者肝功能損害發(fā)生率增加 腫瘤合并乙肝占10%以上 合并乙肝的患者化療后肝損傷發(fā)生率3565% 乙肝病毒再激活定義：抗腫瘤治療中

5、(或緊隨其后)，HBV DNA升高10倍以上或絕對值達到109拷貝/ml 活動性HBV感染者化療后慢性活動性肝病惡化為爆發(fā)性肝炎、肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭,.,18,肝臟 細胞色素P450-3A4,藥物 順鉑 阿霉素 紫杉醇 多西紫杉醇 長春新堿 長春瑞濱 伊立替康 足葉乙甙 阿糖胞苷 克拉紅霉素 異環(huán)磷酰胺 環(huán)磷酰胺 小分子絡氨酸 激酶抑制劑 .,感染HBV,藥物代謝緩慢藥物濃度超出 安全范圍,毒性增加,抑制,HBV感染對CYP450 3A4酶活性影響 的臨床意義,.,19,藥物代謝相關因素之-年齡,小兒血液病肝損害發(fā)生率高于成人 急性小兒白血病肝損害發(fā)生率達到45% 高齡：高齡是發(fā)生

6、DILI的危險因素 我國老年人中DILI占肝病的比例高達20%；因急性肝病入院的老年患者中有40%為DILI。,.,20,藥物代謝相關因素之-性別,蒽環(huán)類藥物 主要在肝臟代謝 女性患者隨年齡增加肝臟對其清除能力下降 對阿霉素和表阿霉素的清除率 女性男性 應用蒽環(huán)類后心臟毒性發(fā)生率 女性2倍于男性 5-氟尿嘧啶 女性用藥毒性增加,.,21,藥物代謝相關因素之-基因多態(tài)性,藥物代謝相關基因變異可能影響藥物代謝導致毒性增加 盡管發(fā)生率相對低，但是往往導致致命性肝損害 美國，每年有120人死于因特異體質(Idiosyncratic)接受常規(guī)劑量藥物發(fā)生的急性肝損傷,Lee WM, et al. Tox

7、icologic Pathology, 2005, 33:155-164,.,22,主要內容,藥物性肝損傷概況,化療藥物的肝損傷,化療藥物肝損傷的相關因素,.,23,化療藥物相關肝損傷,通常是由于抗癌藥物的原型或其代謝物對肝臟的直接毒性和過敏反應 多數(shù)抗腫瘤藥物需經(jīng)肝臟代謝或排泄，可出現(xiàn)不同程度的肝功能異常,.,24,與肝損傷相關的化療藥物（1）,烷化劑 CTX 亞硝脲類 DTIC 替莫唑胺,抗代謝類 MTX 氟尿嘧啶及衍生物 Ara-c GEM,.,25,與肝損傷相關的化療藥物（2）,蒽環(huán)類 ADM EPI THP DRN,紫杉類 PTX DTX,長春堿類 VCR VLB NVB VDS,.

8、,26,與肝損傷相關的化療藥物（3）,拓撲異構酶抑制劑 CPT-11 TPT OPT VP-16 VM-26,鉑類 PDD L-OHP CBP 奈達鉑,其他 ASP 干擾素,.,27,肝損傷相關的化療藥物,.,28,CTX肝臟毒性,標準劑量 肝毒性少見，個別病例報道有顯著的肝壞死 CTX肝損傷的可能機制：是特質性反應，而非對肝細胞的直接損害 聯(lián)合用藥 CTX之前應用硫唑嘌呤，肝損傷發(fā)生率增加 大劑量聯(lián)合治療方案中(預處理) VOD(肝靜脈阻塞綜合征)發(fā)生率2040%,King JH，The oncologist, 2001,6:162-176,.,29,MTX-急性肝毒性,可逆性轉氨酶升高，發(fā)

9、生率14% 隨著化療的周期越多，轉氨酶升高的程度越高，但停藥1月多能恢復 大劑量化療： 轉氨酶升高可達40倍 可伴高膽紅素血癥 偶表現(xiàn)為急性肝炎，提示急性壞死性肝損傷,.,30,MTX-慢性肝毒性,長期大劑量應用MTX 肝纖維化 肝硬化,.,31,MTX-慢性肝毒性,MTX致肝硬化的病理表現(xiàn)： 從門脈周圍象雞爪樣伸向肝實質 與單次用藥劑量的關系： 每周用藥1次，劑量超過20mg，肝硬化發(fā)生率明顯增加 與用藥累積劑量的關系（20mg, weekly),.,32,導致MTX肝毒性增加的藥物,影響MTX經(jīng)腎臟排泄，導致其毒性增加 氨基甙類抗生素 環(huán)孢素 青霉素，頭孢類，磺胺 水楊酸類 乙醇,.,33

10、,脫氧氟尿苷( FUDR) 肝動脈灌注后可引起肝臟損害,發(fā)生率約為40%左右 表現(xiàn)為血清轉氨酶、堿性磷酸酶、膽紅素升高 卡培他濱 高膽紅素血癥，肝酶異常,其他抗代謝藥物,.,34,伊立替康 2550的患者可出現(xiàn)脂肪變性或脂肪肝 如在肝切除之前使用，會增加脂肪肝的發(fā)病率 奧沙利鉑 6080的患者可出現(xiàn)血管變化；肝竇阻塞或擴張綜合癥,常見引起肝損傷的化療藥物,.,35,結腸癌肝轉移術前化療相關肝損害的研究,.,36,Chemo-blue Liver (化療藥物奧沙利鉑引起的大體上可見的藍色肝臟),.,37,Courtesy of Professor Gilles Mentha, Universit

11、y of Geneva,奧沙利鉑相關的肝竇阻塞綜合癥,導致圍手術期出血增加,.,38,伊立替康相關的肝脂肪變性及脂肪肝,Vauthey J-N, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 20652072.,脂肪肝增加了術后的肝衰竭及90天內的死亡率,.,39,分子靶向藥物的肝毒性利妥昔單抗,利妥昔單抗（Rituximab，美羅華） 單藥應用可有輕微的肝酶上升,.,40,利妥昔單抗對HBV的影響,用藥后可能導致乙肝病毒再激活！ 2001 ,Dervite等報道了 1例出現(xiàn)抗HBS（+）患者的HBV再激活，這是首次揭示HBV再激活與 rituximab 的關系 陸續(xù)有ritux

12、imab用藥后HBV再活化、肝衰竭、死亡的報道 2004.10 美國FDA 報告rituximab與爆發(fā)性肝炎的關系，向全球發(fā)出用藥警告。 2009，NCCN NHL指南重要更新,.,41,利妥昔單抗和病毒再激活,.,42,分子靶向藥物的肝毒性,小分子酪氨酸激酶抑制劑 吉非替尼 厄洛替尼 伊馬替尼,拉帕替尼 索拉菲尼 舒尼替尼,CYP3A4抑制劑（部分抗真菌藥、抗病毒藥物）可使此類藥物血藥濃度升高，增加肝毒性,.,43,分子靶向藥物的肝毒性 Imatinib,大多為輕度異常 ALT/AST升高發(fā)生率1-5% 嚴重肝毒性（臨床試驗數(shù)據(jù)） 3-4度轉氨酶升高發(fā)生率 1-5.1% 3-4度膽紅素升高

13、發(fā)生率 0.4-3.5% 已經(jīng)有數(shù)例因嚴重肝損傷死亡的病例報告,Ridruejo F, et al. World J Gastroenterol 2007, 13(48): 6608-6611 Ikuta K, et al. IJH, 2005, 82:343-346,.,44,Imatinib-肝損傷的病理表現(xiàn),Ohyashiki K,et al. Leukemia,2002, 16, 21602161.,.,45,化療藥物相關性肝損傷臨床表現(xiàn)(1),一般表現(xiàn)為血清轉氨酶和膽紅質的暫時升高 重者可有明顯臨床癥狀，如乏力、食欲低下、黃疸等表現(xiàn)，還可有血清直接和間接膽紅素增高，表現(xiàn)為肝細胞性黃疸

14、或同時伴有肝內梗阻性黃疸 嚴重者可表現(xiàn)為中毒性重癥肝炎，膽汁淤積，肝細胞壞死，肝纖維化或肝脂肪變性,.,46,化療藥物相關性肝損傷臨床表現(xiàn)(2),VOD(肝靜脈阻塞綜合征) 化療藥物導致肝竇內皮細胞受損肝內小靜脈阻塞，靜脈回流障礙繼之有血栓形成和缺血并引起肝細胞壞死 高劑量化療時可能出現(xiàn)此并發(fā)癥 典型的臨床表現(xiàn)為肝酶和膽紅質的顯著升高、腹水、伴有疼痛的肝腫大及肝性腦病 Johns Hopkins腫瘤中心報告因化療而進行骨髓移植者235例，22%肝靜脈閉塞疾病，其中47%致死，占這組患者死亡原因的第3位,.,47,化療相關肝損傷的診斷,應用化療藥物后出現(xiàn)的肝損傷癥狀 血清轉氨酶、堿性磷酸酶等異常

15、，膽紅素升高 肝炎標志物陰性，或用藥前肝功能正常，用藥后出現(xiàn)異常且排除其他病因 再次化療時重復出現(xiàn) 肝活檢有瘀膽或肝細胞損害的病理改變 需與肝轉移、病毒性肝炎及其它藥物所致的肝功能異常相鑒別,.,48,化療藥肝臟毒性反應分級標準(CTCAE),N:正常值上限,.,49,藥物性肝損傷的分型標準(醫(yī)學科學國際組織委員會，CIOMS),肝細胞損傷型：ALT 2N；or ALT升高倍 數(shù)/ ALP 升高倍數(shù)5 膽汁淤積型：ALT 2N； ALP 升高，且ALT升高倍數(shù)/ ALP 升高倍數(shù)2 混合型： ALT 2N； ALP 升高，且ALT升高倍數(shù)/ ALP 升高倍數(shù)在25之間,.,50,化療相關性肝損

16、害的預防化療前,化療前 了解病史、用藥史、肝功能評估、肝炎相關檢測、肝基礎病變的評估、肝臟基礎病的治療 肝功能達到以下標準才可考慮化療 血清膽紅素 1.5 正常值上限（N） AKP、AST 和ALT 2.5N（無肝轉移), 但若有肝轉移，AKP、AST 和/或 ALT 5N,.,51,化療相關性肝損害的預防化療期及以后,化療期間 密切監(jiān)測肝功能 注意合并用藥對肝臟的影響 合并肝炎者，監(jiān)測病毒載量，必要時拉米夫定治療 對有肝臟基礎病變的患者可以考慮預防性保肝藥物 出現(xiàn)肝損害應給予積極保肝治療 化療后隨訪監(jiān)測,.,52,化療相關肝損傷后的化療策略,出現(xiàn)2級的肝毒性時 暫?；煟钡蕉拘曰謴椭?級以內，然后減少用藥劑量至原劑量的75% 如第二次出現(xiàn)2級的肝毒性，則暫停用藥，直到毒性恢復至1級以內，然后減少用藥劑量至原劑量的50% 如第三次出現(xiàn)2級的肝毒性，則考慮停用此化療藥,.,53,腫瘤化療相關肝損傷小結（1）,抗腫