胃腸間質(zhì)瘤疾病知識(shí)PPT課件

1、GIST疾病知識(shí),1,.,目錄,2,胃腸道概況與胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)發(fā)病機(jī)制(2-10) GIST流行病學(xué)(11-16) GIST診斷、風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)與療效評(píng)價(jià)（17-50） GIST的治療(51-107),For internal training use only,.,胃腸道,口腔通往咽、食道、胃、小腸 和大腸、肛門的通道1 功能：持續(xù)供應(yīng)人體水分,電解質(zhì)和各種營養(yǎng),3,Guyton AC, Hall JE. Textbook of Medical Physiology. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1996:793-802.,For inter

2、nal training use only,.,胃腸道壁層的特征,胃腸道壁層的組成 (管腔至漿膜): 粘膜 粘膜下層 肌層 漿膜 神經(jīng)分布于各層,4,漿膜下神經(jīng)叢,肌間神經(jīng)叢,環(huán)形肌內(nèi)神經(jīng)叢,粘膜下神經(jīng)叢,腺管周圍神經(jīng)叢,漿膜層,環(huán)行肌層,粘膜下層,粘膜肌層,粘膜層和腸層,1. Guyton AC, Hall JE. Textbook of Medical Physiology. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1996:793-802. 2. Duensing A, Heinrich MC, Fletcher CD, et al. Cancer In

3、vest. 2004;22:106-116. Image. Netter Illustration.,For internal training use only,.,腸道卡哈爾細(xì)胞及KIT,腸道卡哈爾細(xì)胞 (ICC)1,2 最初由卡哈爾（Cajal）描述 腸道起搏細(xì)胞 穿插于神經(jīng)元和平滑肌細(xì)胞之間 表達(dá)KIT，一種RTK分子 KIT在多種細(xì)胞功能中發(fā)揮作用3 增殖 分化 凋亡/存活 粘附/趨化作用 KIT缺失=卡哈爾細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)功能的缺失,5,KIT,Takayama I et al. Arch Histol Cytol. 2002;65(1):1-26. Duensing A et al. C

4、ancer Invest. 2004;22:106-116. Taylor ML et al. Hematol Oncol Clin North Am. 2000;14:517-535.,For internal training use only,.,KIT 信號(hào)傳導(dǎo),6,KIT蛋白激酶位點(diǎn)通過KIT蛋白磷酸化激活底物蛋白 被激活的底物啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)通路,引起細(xì)胞增殖和存活,Duensing A, Heinrich MC, Fletcher CD, et al. Cancer Invest. 2004;22:106-116.,For internal training use only,.,K

5、IT, 腸道卡哈爾細(xì)胞和GIST的關(guān)系,GIST細(xì)胞與腸道卡哈爾細(xì)胞具有相似的超微結(jié)構(gòu) KIT基因突變是GIST中的普遍現(xiàn)象,而且可能是某些GIST的起始機(jī)制 有KIT基因胚系突變的GIST患者在早年即有腸道卡哈爾細(xì)胞的不典型增生 抑制KIT蛋白治療GIST有效 因此，KIT可能是卡哈爾細(xì)胞和GIST的紐帶: KIT突變導(dǎo)致卡哈爾細(xì)胞增生最終導(dǎo)致惡性GIST的發(fā)生。,7,Duensing A, Heinrich MC, Fletcher CD, et al. Cancer Invest. 2004;22:106-116.,For internal training use only,.,其它表

6、達(dá)KIT蛋白的腫瘤,尤文肉瘤和血管肉瘤 惡性黑色素瘤 小細(xì)胞肺癌 卵巢癌 腺樣囊性癌,8,急性髓細(xì)胞性白血病 神經(jīng)母細(xì)胞瘤 多種淋巴瘤 肥大細(xì)胞瘤,Joensuu H, Fletcher C, Dimitrijevic S, Silberman S, Roberts P, Demetri G. Lancet Oncol. 2002;3:655-664.,For internal training use only,.,總結(jié),胃腸道壁層可分為多層,神經(jīng)分布于各層，卡哈爾細(xì)胞是胃腸道的起搏細(xì)胞，在胃腸蠕動(dòng)中起著重要作用 卡哈爾細(xì)胞的功能與KIT受體蛋白酪氨酸激酶有關(guān) 胃腸道間質(zhì)瘤的發(fā)生與KIT受體

7、基因突變有關(guān),9,For internal training use only,.,考題1,胃腸道壁層的組成不包括：C A：粘膜層 B：粘膜下層 C：神經(jīng)層 D：肌層,10,.,考題2,KIT在多種細(xì)胞功能中發(fā)揮作用，包括：ABCD A：增殖 B：分化 C：凋亡/存活 D：粘附/趨化作用,11,.,考題3,GIST被認(rèn)為起源于： B A 杯狀細(xì)胞 B 卡哈爾間質(zhì)細(xì)胞 C 鱗狀上皮細(xì)胞 D 小腸絨毛,12,.,目錄,13,胃腸道概況與胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)發(fā)病機(jī)制(2-10) GIST流行病學(xué)(11-16) GIST診斷、風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)與療效評(píng)價(jià)（17-50） GIST的治療(51-107),For

8、 internal training use only,.,學(xué)習(xí)目的,按照最近美國和瑞典的資料,描述GIST的發(fā)病率 概括GIST流行病學(xué)的關(guān)鍵點(diǎn),14,For internal training use only,.,GIST 流行病學(xué),GIST在不同地區(qū)及不同種族人群中的發(fā)病率相同1 1992-2000年,美國估計(jì)的發(fā)病率為0.68 / 100,000 1983-2000年，瑞典估計(jì)的發(fā)病率為1.45 /100,000 男女發(fā)病率相似 患者以成年人最為常見2 診斷年齡(中位數(shù))：60歲,15,Stamatakos M,et al. World J Surg Oncol. 2009;7:61

9、. Raut CP et al. Curr Opin Gastroenterol. 2007;23(2):149-158. Nilsson B et al. Cancer. 2005;103(4):821-829. Fletcher CD, et al. Hum Pathol. 2002;33(5):459-465.,For internal training use only,.,GIST 流行病學(xué),可出現(xiàn)于消化道任何部位1-2 其中以胃部(60%)及小腸部位(30%)最為常見 占所有胃腸道腫瘤的0.2%，但占胃腸道肉瘤的80% GIST的危險(xiǎn)因素和病因尚不清楚,16,1.Stamatako

10、s M,et al. World J Surg Oncol. 2009;7:61.6 2. Miettinen M, Lasota J.Virchows Arch 2001; 438:112.,For internal training use only,.,60%原來診斷為其它胃腸道軟組織腫瘤的疾病其實(shí)是GIST,Nilsson B et al. Cancer. 2005;103:821-829.,GIST,平滑肌瘤,平滑肌肉瘤,成平滑肌瘤,Other,7%,13%,18%,34%,28%,N = 600,其中的60%其實(shí)是GIST,For internal training use onl

11、y,.,考題1,GIST的發(fā)病率為：美國估計(jì)的發(fā)病率為1.45 / 100,000；瑞典估計(jì)的發(fā)病率為0.68 /100,000 錯(cuò),18,.,考題2,GIST的平均診斷年齡為：C A 40歲 B 50歲 C 60歲 D 70歲,19,.,考題3,20,GIST的最常見部位為：小腸（60%）和胃（30%） 錯(cuò),.,目錄,21,胃腸道概況與胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)發(fā)病機(jī)制(2-10) GIST流行病學(xué)(11-16) GIST診斷、風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)與療效評(píng)價(jià)（17-50） GIST的治療(51-107),For internal training use only,.,學(xué)習(xí)目的,GIST臨床表現(xiàn) 診斷GI

12、ST的影像學(xué)方法 GIST的病理診斷 GIST的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),22,For internal training use only,.,臨床表現(xiàn),通常無癥狀,尤其當(dāng)體積較小時(shí) 腫瘤大時(shí),可有癥狀 系統(tǒng)性: 癥狀和體征與腫瘤部位和大小有關(guān) 腹部不適或鈍痛 消化道出血 貧血 食欲不振, 進(jìn)食梗阻, 疼痛, 發(fā)熱, 梗阻, 穿孔,23,1. Joensuu H, Fletcher C, Dimitrijevic S, Silberman S, Roberts P, Demetri G. Lancet Oncol. 2002;3:655-664. 2. Miettinen M, Lasota J. Vi

13、rchows Arch. 2001;438:1-12. 3. Pidhorecky I, Cheney RT, Kraybill WG, Gibbs JF. Ann Surg Oncol. 2000;7:705-712.,For internal training use only,.,約1/3GIST患者無癥狀,24,Nilsson B, Bumming P, Meis-Kindblom JM, et al. Cancer. 2005;103:821-829.,For internal training use only,.,影像學(xué)檢查方法,內(nèi)鏡 CT 18FDG-PET MRI,25,1.

14、 Miettinen M, Lasota J. Virchows Arch. 2001;438:1-12. 2. Demetri DD, Benjamin R, Blanke CD, et al.,For internal training use only,.,CT,診斷 確定腫塊 分期 估計(jì)腫瘤范圍 檢查是否有轉(zhuǎn)移 判斷腫瘤穩(wěn)定性和輔助判斷預(yù)后,26,Demetri DD, Benjamin R, Blanke CD, et al. J. Nat.Comp.Cancer Network. 2004;2:S1-S26.,For internal training use only,.,原發(fā)腫

15、瘤CT檢查,27,Courtesy of Dr. H. Choi.,1. Joensuu H, Fletcher C, Dimitrijevic S, Silberman S, Roberts P, Demetri G. Lancet Oncol. 2002;3:655-664. 2. Novartis Oncology. GIST. Gleevec Module 4: Recognizing response. Novartis Pharmaceuticals. East Hanover, NJ. 2004.,For internal training use only,.,進(jìn)展期GIST的

16、CT檢查,28,腹膜種植和腹壁病灶: 多個(gè)高密度影,Courtesy of Dr. H. Choi.,1. Joensuu H, Fletcher C, Dimitrijevic S, Silberman S, Roberts P, Demetri G. Lancet Oncol. 2002;3:655-664.,For internal training use only,.,PET檢查,診斷 18FDG-PET 具有高度敏感性, 但不能替代CT 用途 可檢測任何原發(fā)部位不知的腫瘤 篩查轉(zhuǎn)移灶 重新評(píng)價(jià)CT不能肯定的結(jié)果 早期反應(yīng) 18FDG-PET 可用于治療的評(píng)估,29,Demetri

17、DD, Benjamin R, Blanke CD, et al. J. Nat.Comp.Cancer Network. 2004;2:S1-S26.,For internal training use only,.,18FDG-PET 檢查結(jié)果,30,進(jìn)展期GIST,顯示腹腔種植灶,Courtesy of Dr. H. Choi.,1. Demetri DD, Benjamin R, Blanke CD, et al. J. Nat.Comp.Cancer Network. 2004;2:S1-S26.,For internal training use only,.,CT 和 18FDG

18、-PET,CT 鑒定不正常的腫塊 揭示腫瘤形狀和密度 18FDG-PET 鑒定不正常的腫塊 區(qū)分有存活細(xì)胞的腫瘤和壞死及瘢痕組織 區(qū)分腫瘤的良惡性 顯示腫瘤內(nèi)任何早期的代謝改變,31,1. Demetri DD, Benjamin R, Blanke CD, et al. J. Nat.Comp.Cancer Network. 2004;2:S1-S26.,For internal training use only,.,GIST病理診斷：GIST的定義,GIST是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤， 由突變的c-kit 或血小板源性生長因子受體( PDGFRA) 基因驅(qū)動(dòng); 組織學(xué)上多由梭形細(xì)胞、上

19、皮樣細(xì)胞、偶或多形性細(xì)胞，排列成束狀或彌漫狀圖像， 免疫組化檢測通常為CD117 或DOG-1 表達(dá)陽性。,32,Chinese Clinical Oncology. 2011;16: 836-844,For internal training use only,.,GIST病理診斷：對(duì)標(biāo)本的要求,手術(shù)后的標(biāo)本必須及時(shí)固定，標(biāo)本離體后應(yīng)在30 分鐘內(nèi)送至病理科。 采用足夠的中性10%福爾馬林液( 至少3 倍于標(biāo)本體積) 完全浸泡固定。 對(duì)于長徑2cm 的腫瘤組織，應(yīng)該每隔1cm 予以切開，達(dá)到充分固定。 固定時(shí)間應(yīng)為12 48 小時(shí)，以保證后續(xù)的免疫組化和分子生物學(xué)檢測的可行性和準(zhǔn)確性。 有條

20、件的單位，應(yīng)留取新鮮組織妥善凍存，以備日后進(jìn)行分子遺傳學(xué)研究之用。,33,Chinese Clinical Oncology. 2011;16: 836-844,For internal training use only,.,GIST病理診斷：診斷依據(jù),在組織學(xué)上，依據(jù)細(xì)胞形態(tài)可將GIST 分為3 大類: 梭形細(xì)胞型( 70%) 上皮樣細(xì)胞型( 20%) 梭形細(xì)胞/上皮樣細(xì)胞混合型( 10%) 。 免疫組化檢測： CD117 陽性率約95%， DOG-1 陽性率98%， CD34 陽性率70%， -SMA 陽性率40%， S-100蛋白陽性率5%， Desmin 陽性率2%。,34,Chin

21、ese Clinical Oncology. 2011;16: 836-844,For internal training use only,.,GIST病理診斷：診斷思路,1.組織學(xué)符合典型GIST、同時(shí)CD117陽性的病例可做出GIST的診斷。 2.對(duì)于組織學(xué)形態(tài)符合GIST，但是CD117 陰性和DOG-1陽性的腫瘤，可以做出GIST 的診斷;,35,Chinese Clinical Oncology. 2011;16: 836-844,For internal training use only,.,GIST病理診斷：診斷思路,3.組織學(xué)形態(tài)符合GIST、CD117 和DOG-1 均為

22、陰性的腫瘤，應(yīng)交由專業(yè)的分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢測是否存在c-kit或PDGFRA 基因的突變，以協(xié)助明確GIST 的診斷。如果存在該基因的突變，則可做出GIST 的診斷; 4.對(duì)于組織學(xué)形態(tài)符合GIST，但CD117 和DOG-1均為陰性，并且無c-kit 或PDGFRA 基因突變的病例，如果能夠排除平滑肌腫瘤、神經(jīng)源性腫瘤等其他腫瘤，可以做出GIST 可能的診斷。,36,Chinese Clinical Oncology. 2011;16: 836-844,For internal training use only,.,基因突變與GIST的發(fā)生:GIST由突變的c-kit 或PDGFRA基因驅(qū)

23、動(dòng),37,Annu. Rev. Med. 2012. 63:24758,For internal training use only,.,GIST病理診斷基因檢測,基因檢測應(yīng)該在有資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行 基因檢測的主要目的是明確診斷和指導(dǎo)治療 應(yīng)優(yōu)先檢測最常見的突變位點(diǎn) KIT 11、9、13、17 PDGFRA 12、18 推薦采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）擴(kuò)增- 直接測序的方法,38,Chinese Clinical Oncology. 2011;16: 836-844,For internal training use only,.,GIST病理診斷基因檢測的對(duì)象,所有初次診斷的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性GI

24、ST，擬行分子靶向治療; 原發(fā)可切除GIST 手術(shù)后，中-高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，擬行伊馬替尼輔助治療; 對(duì)疑難病例應(yīng)進(jìn)行c-kit 或PDGFRA 突變分析，以明確GIST的診斷; 鑒別NF1 型GIST、完全性或不完全性Carneys 三聯(lián)癥、家族性GIST 以及兒童GIST; 鑒別同時(shí)性和異時(shí)性多原發(fā)GIST。,39,Chinese Clinical Oncology. 2011;16: 836-844,For internal training use only,.,Chinese Clinical Oncology. 2011;16: 836-844,GIST病理診斷思路-中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治

25、療專家共識(shí)(2011年版),40,For internal training use only,.,原發(fā)灶完全切除的局限性GIST風(fēng)險(xiǎn)分級(jí),GIST風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)應(yīng)該包括： 腫瘤大小 核分裂像 原發(fā)腫瘤的部位 腫瘤是否發(fā)生破裂 既往應(yīng)用的NIH風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)包括腫瘤的大小(cm)和每50個(gè)高倍鏡視野下（必需計(jì)數(shù)核分裂像較集中的50個(gè)高倍視野）的核分裂數(shù)。 多項(xiàng)回顧性研究證實(shí)這兩項(xiàng)指標(biāo)與GIST的預(yù)后明顯相關(guān)，然而研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)僅依賴這兩項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測GIST患者的預(yù)后不是足夠的。,41,For internal training use only,.,原發(fā)灶完全切除的局限性GIST風(fēng)險(xiǎn)分級(jí),Miettinen和

26、Lasota等對(duì)1684例GIST患者進(jìn)行長期隨訪后，根據(jù)生存的數(shù)據(jù)將GIST的危險(xiǎn)程度分為8級(jí)。 這項(xiàng)新的GIST風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)方案整合了腫瘤大小、核分裂像以及腫瘤部位。 這項(xiàng)大樣本的研究證實(shí)原發(fā)于小腸的GIST預(yù)后比原發(fā)于胃的GIST差。 由于腫瘤破裂導(dǎo)致的腹腔內(nèi)污染是一項(xiàng)更有價(jià)值的臨床預(yù)后指標(biāo)，因此無論是自發(fā)性破裂或者手術(shù)中發(fā)生的破裂，均需要記錄在病案中。,42,For internal training use only,.,原發(fā)灶完全切除的局限性GIST風(fēng)險(xiǎn)分級(jí),2008年4月，美國國立衛(wèi)生署（NIH）重新討論了原發(fā)GIST切除后的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，并形成共識(shí)。 在這個(gè)新的分級(jí)中，將原發(fā)腫瘤部位（

27、原發(fā)于胃外的GIST較原發(fā)胃GIST的預(yù)后差）和腫瘤破裂作為預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)。,43,For internal training use only,.,2008年改良的NIH危險(xiǎn)度評(píng)估,Joensuu H. Hum Pathol. 2008;39:1411-19.,For internal training use only,.,中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專家共識(shí)(2011 年版),45,中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專家共識(shí)(2011年版)推薦的病理報(bào)告,For internal training use only,.,GIST的療效評(píng)價(jià),傳統(tǒng)觀察腫瘤的客觀反應(yīng)的方法是依據(jù)腫瘤大小的變化 實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)

28、準(zhǔn),簡稱RECIST標(biāo)準(zhǔn) 西南腫瘤組標(biāo)準(zhǔn),簡稱SWOG標(biāo)準(zhǔn) 改良的加強(qiáng)CT評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：Choi標(biāo)準(zhǔn),46,For internal training use only,.,RECIST標(biāo)準(zhǔn),47,1.Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al. J Natl Cancer Inst. 2000;92:205-216.,For internal training use only,.,SWOG標(biāo)準(zhǔn),48,1. Green S, Weiss GR. Invest New Drugs. 1992;10:239-253. 2. Demetri GD, von

29、Mehren M, Blanke CD, et al. N Engl J Med. 2002;347:472-480.,For internal training use only,.,Choi標(biāo)準(zhǔn),Choi教授提出結(jié)合腫瘤最長徑和腫瘤密度（HU）來判斷客觀療效，對(duì)RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了補(bǔ)充。,Benjamin et al J Clin Onco 2007;25:1760-1764,For internal training use only,.,總結(jié),幾乎 1/3 的GIST患者發(fā)現(xiàn)時(shí)無癥狀 癥狀和體征與腫瘤大小和部位有關(guān) 病人的檢查包括肝功能,全血檢查，和合適的影像學(xué)檢查 CT 和 18F

30、DG-PET 是最主要的影像學(xué)檢查方法，其中CT是檢查的金標(biāo)準(zhǔn) 推薦采用中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專家共識(shí)推薦的標(biāo)準(zhǔn)病理診斷流程 推薦采用Choi標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定GIST 治療反應(yīng),50,For internal training use only,.,考題1,GIST在組織學(xué)上多由梭形細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞、偶或多形性細(xì)胞，排列成束狀或彌漫狀圖像。免疫組化檢測通常為CD117 或DOG-1 表達(dá)陽性。 - 對(duì),51,.,考題2,大約 %的GIST包含KIT基因突變 C A 65 B 85 C 95 D 100,52,.,考題3,約有一半的GIST患者被診斷時(shí)沒有癥狀 - 錯(cuò),53,.,考題4,GIST的臨床變

31、現(xiàn)有：ABCD A：通常無癥狀,尤其當(dāng)體積較小時(shí) B：腫瘤大時(shí),可有癥狀 C：腹部不適或鈍痛，消化道出血 D：貧血，食欲不振, 進(jìn)食梗阻, 疼痛, 發(fā)熱, 梗阻, 穿孔,54,.,考題5,在組織學(xué)上，依據(jù)細(xì)胞形態(tài)可將GIST 分為：ABD A: 梭形細(xì)胞型 B: 上皮樣細(xì)胞型 C: 鱗狀細(xì)胞型 D: 梭形細(xì)胞/上皮樣細(xì)胞混合型,55,.,考題6,組織學(xué)上，GIST最常見的細(xì)胞類型為上皮樣細(xì)胞型 - 錯(cuò),56,.,考題7,免疫組化檢測中，DOG-1和CD34的陽性率分別為：A A：98%和70% B：95%和70% C：98%和40% D：95%和40%,57,.,考題8,GIST診斷的基因檢測

32、主要檢測CD117和DOG-1基因突變,58,.,考題9,原發(fā)灶完全切除的局限性GIST風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)應(yīng)該包括：ABCD A：腫瘤大小 B：核分裂像 C：原發(fā)腫瘤的部位 D：腫瘤是否發(fā)生破裂,59,.,考題10,按照RECIST評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，PR是指：所有觀察的病變自基線量減少 20% ,持續(xù)4周以上 - 錯(cuò),60,.,目錄,61,胃腸道概況與胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)發(fā)病機(jī)制(2-10) GIST流行病學(xué)(11-16) GIST診斷、風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)與療效評(píng)價(jià)（17-50） GIST的治療(51-107),For internal training use only,.,學(xué)習(xí)目的,描述當(dāng)前GIST的治療方法及其

33、效果 了解伊馬替尼治療GIST的科學(xué)原理 掌握伊馬替尼治療GIST的經(jīng)典臨床試驗(yàn),62,For internal training use only,.,GIST治療的策略,手術(shù)切除 傳統(tǒng)放化療 靶向治療： 伊馬替尼：一線 舒尼替尼：二線,For internal training use only,.,腫瘤切除和總生存率,國際研究報(bào)道GIST可切除率為48% 89% 美國GIST大規(guī)模研究發(fā)現(xiàn): GIST完全切除后，中位生存時(shí)間為66 月 GIST不完全切除或不能切除,中位生存時(shí)間22 月,64,1. Rossi CR, Mocellin S, Mencarelli R, et al. In

34、t J Cancer. 2003;107:171-176. 2. DeMatteo RP, Lewis JJ, Leung D, Mudan SS, Woodruff JM, Brennan MF. Ann Surg. 2000;231:51-58.,For internal training use only,.,外科治療后與腫瘤大小相關(guān)的生存率,外科是GIST主要的治療方法 5-年生存率 54% 腫瘤大小與生存率有關(guān),65,1. Rossi CR, Mocellin S, Mencarelli R, et al. Int J Cancer. 2003;107:171-176. 2. DeM

35、atteo RP, Lewis JJ, Leung D, Mudan SS, Woodruff JM, Brennan MF. Ann Surg. 2000;231:51-58.,For internal training use only,.,化療和放療,標(biāo)準(zhǔn)的化療方案對(duì)GIST基本無效 反應(yīng)率 10% 對(duì)生存率和生存質(zhì)量無影響 副作用限制了放療的應(yīng)用 放療對(duì)GIST的預(yù)后作用不清楚,66,1. Rossi CR, Mocellin S, Mencarelli R, et al. Int J Cancer. 2003;107:171-176. 2. Joensuu H, Fletcher C

36、, Dimitrijevic S, Silberman S, Roberts P, Demetri G. Lancet Oncol. 2002;3:655-664. 3. DeMatteo RP, Heinrich MC, El-Rifai WM, Demetri G. Hum Pathol. 2002;33:466-477.,For internal training use only,.,伊馬替尼治療GIST的科學(xué)原理,For internal training use only,68,正常的KIT信號(hào),P,P,P,P,P,ATP,激酶域,底物,效應(yīng)物,ADP,腺苷二磷酸；ATP,腺苷三磷

37、酸 Savage et al. N Engl J Med. 2002;346:683-693. Scheijen et al. Oncogene. 2002;21:3314-3333.,底物的活化引起細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)放大，最終引起細(xì)胞 增殖和存活。,KIT 激酶磷酸化底物蛋白激酶(例如, PI3激酶),For internal training use only,.,69,伊馬替尼抑制KIT信號(hào),信號(hào),伊馬替尼去鐵胺,激酶域,Savage et al. N Engl J Med. 2002;346:683-693. Scheijen et al. Oncogene. 2002;21:3314-3

38、333.,KIT激酶域的ATP結(jié)合位點(diǎn)被伊馬替尼占據(jù) 阻斷了底物磷酸化和信號(hào)傳導(dǎo) 隨著信號(hào)被抑制，增殖和存活被中止,For internal training use only,.,GIST在伊馬替尼出現(xiàn)前臨床結(jié)果,所有GIST 5年生存率：28%-43% 原發(fā)腫瘤完全切除術(shù)后 5年生存率：54 中位生存時(shí)間：66個(gè)月 轉(zhuǎn)移性疾病或復(fù)發(fā)性疾病 中位生存時(shí)間：19個(gè)月,Rossi CR et al.Int J Cancer. 2003; 107:171-176. 1.DeMatteo RP et al. Ann Surg. 2000;321:51.,For internal training u

39、se only,.,7月 27日, 2000,10月 4日, 2000,格列衛(wèi)治療前,格列衛(wèi)治療后,格列衛(wèi)對(duì)GIST的作用,71,For internal training use only,.,考題1,GIST的可切除率為：B A：30% - 59% B：48% - 89% C：58% - 79% D：58% - 89%,72,.,考題2,GIST完全切除后的中為生存時(shí)間為，不完全切除以及無法切除的的中位生存時(shí)間為。C A：55個(gè)月，33個(gè)月 B：66個(gè)月，33個(gè)月 C：66個(gè)月，22個(gè)月 D：55個(gè)月，12個(gè)月,73,.,考題3,轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)GIST的中位生存時(shí)間為19個(gè)月：對(duì) 對(duì) 錯(cuò),74

40、,.,伊馬替尼治療GIST的經(jīng)典臨床試驗(yàn),For internal training use only,伊馬替尼治療GIST臨床試驗(yàn),伊馬替尼在轉(zhuǎn)移性或無法切除GIST患者中的療效數(shù)據(jù)： B2222 Meta-GIST 伊馬替尼輔助性治療在KIT陽性GIST可切除患者中的療效數(shù)據(jù)： ACOSOG Z9001 SSGXVIII/AIO,For internal training use only,.,B2222研究目的及設(shè)計(jì),主要終點(diǎn): OS 次要終點(diǎn): ORR, TTP和安全性,77,不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性 GIST (N=147) 組織學(xué)確認(rèn)的成人患者, 表達(dá)CD117抗原的不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性

41、可測量（SWOG原則） ECOG評(píng)分小于或等于2（后來修正為小于或等于3） 預(yù)期生存期至少6個(gè)月 足夠的造血，腎臟，和肝功能,伊馬替尼 (400 mg/d),伊馬替尼 (600 mg/d),隨機(jī)分組 (1:1),Arnold R.et al. JCO 2009 27(28):4656-63,中位隨訪時(shí)間63個(gè)月，之后延長至108個(gè)月（9年）,期、前瞻性、開放性、多中心、隨機(jī)研究 探討伊馬替尼用于晚期GIST一線治療的療效,For internal training use only,.,伊馬替尼治療的臨床獲益率高達(dá)84%,Blanke CD et al.J Clin Oncol. 2008;2

42、6:626-632,臨床獲益率：CR+PR+SD,For internal training use only,.,中位至治療反應(yīng)時(shí)間為12周,Charles D.Blanke,et al. J Clin Oncol 2008,26:620-625.,至治療反應(yīng)時(shí)間：達(dá)到完全/部分緩解的時(shí)間,For internal training use only,.,中位總生存時(shí)間達(dá)到57個(gè)月，9年生存率達(dá)到35%,據(jù)腫瘤大小顯示的至總生存的Kaplan-Meler估計(jì)值,J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 10016),伊馬替尼問世前，晚期GIST患者的中位生存時(shí)間

43、僅為19個(gè)月,For internal training use only,.,SD患者可獲得與PR患者相似的總生存獲益,SD:疾病穩(wěn)定；PR:部分反應(yīng),Charles D.Blanke,et al. J Clin Oncol 2008,26:620-625.,生存率，%,初次給藥后的時(shí)間（月）,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,For internal training use only,.,伊馬替尼治療的安全性良好,Charles D.Blanke,et al. J Clin Oncol 2008,26:620-625,For internal tr

44、aining use only,.,B2222研究小結(jié),美國FDA罕見地僅靠B2222這樣一個(gè)II期試驗(yàn)數(shù)據(jù)就批準(zhǔn)伊馬替尼的晚期一線適應(yīng)癥 奠定了伊馬替尼治療轉(zhuǎn)移性/不可切除GIST的標(biāo)準(zhǔn)一線地位 84患者臨床獲益（CR+PR+SD）,中位生存時(shí)間長達(dá)57個(gè)月 確認(rèn)伊馬替尼400mg/d為起始治療劑量 伊馬替尼治療的安全性良好,Charles D.Blanke,et al. J Clin Oncol 2008,26:620-625,For internal training use only,.,伊馬替尼治療GIST臨床試驗(yàn),伊馬替尼在轉(zhuǎn)移性或無法切除GIST患者中的療效數(shù)據(jù)： B2222 M

45、eta-GIST 伊馬替尼輔助性治療在KIT陽性GIST可切除患者中的療效數(shù)據(jù)： ACOSOG Z9001 SSGXVIII/AIO,For internal training use only,.,EORTC62005研究設(shè)計(jì),1.Verweij J, Casali PG, Zalcberg J, et al. Lancet 2004, 364, 11271134. 2. J.R. Zalcberg et al. / European Journal of Cancer 41 (2005) 17511757.,主要終點(diǎn)：PFS 次要終點(diǎn)：OS, RR, 安全性,中位隨訪時(shí)間25個(gè)月,For

46、internal training use only,.,EORTC62005研究PFS：800mg/d組優(yōu)于400mg/d組,1.Verweij J, Casali PG, Zalcberg J, et al. Lancet 2004, 364, 11271134.,For internal training use only,.,S0033研究設(shè)計(jì),J Clin Oncol. 2008 Feb 1;26(4):626-32,主要終點(diǎn)：PFS， OS,中位隨訪時(shí)間54個(gè)月,For internal training use only,.,S0033研究PFS和OS：兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,PFS

47、,OS,For internal training use only,.,EORTC 62005 和 S0033基因分析,1. Eur J Cancer. 2006 May;42(8):1093-103. Epub 2006 Apr 18. 2. J Clin Oncol 26:5360-5367.,For internal training use only,.,EORTC 62005 和 S0033研究結(jié)果分析,PFS： EORTC 62005研究顯示，800mg組的PFS優(yōu)于400mg組1。 S0033研究顯示, 兩組PFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義2。 外顯子9突變患者的高劑量治療獲益： EOR

48、TC 62005研究顯示，外顯子9突變患者從800mg組治療獲益優(yōu)于400mg組4。 S0033研究顯示, 外顯子9突變患者未能從800mg治療更多獲益5。 隨后基于這兩項(xiàng)研究進(jìn)行了一項(xiàng)Meta分析，對(duì)晚期GIST伊馬替尼的劑量優(yōu)化進(jìn)行了進(jìn)一步分析3。,Eur J Cancer. 2005 Aug;41(12):1751-7. J Clin Oncol. 2008 Feb 1;26(4):626-32 J Clin Oncol. 2010 Mar 1;28(7):1247-53 4. Eur J Cancer. 2006 May;42(8):1093-103. Epub 2006 Apr 18

49、. 5. J Clin Oncol 26:5360-5367.,For internal training use only,.,Meta-GIST 研究設(shè)計(jì),OS:總生存；PFS:無疾病進(jìn)展生存 1. Benjamin RS et al Proc Am Soc Clin .Oncol. 2003;22:814. Abstract 3271. 2. Rankin C et al Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005. 3. Verweij J et al Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. A

50、bstract 3272.,US組間SWOG S0033研究：OS和PFS是主要終點(diǎn)1，2 EORTC62005研究：PFS是主要終點(diǎn)3,For internal training use only,.,.,92,PFS: 800mg/d能小幅而顯著提高PFS OS : 兩個(gè)劑量組無差異,高劑量治療的PFS和OS未能獲益，伊馬替尼400mg是轉(zhuǎn)移性或不可切除GIST的標(biāo)準(zhǔn)治療,For internal training use only,400mg治療進(jìn)展后增加劑量至800mg，仍有約1/3的患者獲益,晚期GIST 隨機(jī)分組 400mg/d，進(jìn)展后轉(zhuǎn)到800mg/d 800mg/d (400m

51、g bid),R,400mg/d,800mg/d,N=133,N=117,2.3,27.1,59.4,1.1,3,28,84,1. Eur J Cancer. 2005 Aug;41(12):1751-7. 2. J Clin Oncol. 2008 Feb 1;26(4):626-32,For internal training use only,.,外顯子9突變患者可從高劑量治療獲益,外顯子9突變的患者提高劑量到800mg/d： 能提高PFS 未能改善OS,P=0.017,P=0.15,For internal training use only,.,Meta GIST研究小結(jié),轉(zhuǎn)移性或不

52、可切除GIST的標(biāo)準(zhǔn)治療：伊馬替尼400mg； 400mg治療進(jìn)展后增加劑量至800mg，仍有約1/3的患者獲益 Exon 9 突變轉(zhuǎn)移性或不可切除GIST患者能從初始劑量伊馬替尼800mg更多獲益,95,For internal training use only,.,伊馬替尼治療GIST臨床試驗(yàn),伊馬替尼在轉(zhuǎn)移性或無法切除GIST患者中的療效數(shù)據(jù)： B2222 Meta-GIST 伊馬替尼輔助性治療在KIT陽性GIST可切除患者中的療效數(shù)據(jù)： ACOSOG Z9001 SSGXVIII/AIO,For internal training use only,.,ACOSOG Z9001研究設(shè)

53、計(jì),DeMatteo et al. Lancet. 2009; 373:1097-1104.,伊馬替尼（400或800 mg/d）,隨訪 OS,安慰劑 （治療1年）,伊馬替尼（400 mg/d，治療1年）,疾病復(fù)發(fā),R0切除后原發(fā)性GIST患者 (N=713) GIST3cm 注冊之前14-70天內(nèi)進(jìn)行手術(shù) KIT-陽性GIST 未接受過伊馬替尼治療 既往未接受過輔助治療,疾病復(fù)發(fā),主要終點(diǎn)：原發(fā)GIST切除后患者的RFS 次要終點(diǎn)：OS、安全性,中位隨訪時(shí)間：19.7個(gè)月,For internal training use only,.,DeMatteo RP et al. Lancet.

54、2009;373:1097-1104.,目的,主要研究終點(diǎn) 原發(fā)GIST切除后患者的RFS 次要研究終點(diǎn) 比較OS 輔助治療的安全性/有效性,治療,伊馬替尼 400mg/d：1年,入選標(biāo)準(zhǔn),GIST3cm 注冊之前14-70天內(nèi)進(jìn)行手術(shù) KIT-陽性GIST 未接受過伊馬替尼治療 既往未接受過輔助治療,ACOSOG Z9001研究終點(diǎn)、干預(yù)方法和入選標(biāo)準(zhǔn),For internal training use only,.,患者特征,DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:1097-1104.,For internal training use only,.,患者特

55、征（續(xù)）,R0，顯微鏡下邊緣陰性；R1，顯微鏡下邊緣陽性。,DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:1097-1104.,For internal training use only,.,中位隨訪時(shí)間：19.7個(gè)月,1年RFS（95% CI）： 伊馬替尼：98%（96100） 安慰劑：83%（7888） HR = 0.35（0.220.53） P0.0001,事件發(fā)生率： 伊馬替尼：8.4%（30） 安慰劑：19.8%（70）,DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:1097-1104.,ACOSOG Z9001研究RFS,For

56、 internal training use only,.,結(jié)果顯示，對(duì)于不同腫瘤大小的患者，與安慰劑相比，伊馬替尼輔助治療均能顯著延長RFS（p值均0.05） 2年時(shí)，腫瘤直徑10cm患者從伊馬替尼治療中獲得的生存獲益最大。,DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:1097-1104.,ACOSOG Z9001研究：不同腫瘤大小的RFS,For internal training use only,.,ACOSOG Z9001研究：顯著提高RFS,DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:1097-1104.,For intern

57、al training use only,.,ACOSOG Z9001研究：OS,伊馬替尼輔助治療組和安慰劑組之間的OS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 安慰劑組的進(jìn)展后的交叉是導(dǎo)致安慰劑組患者生存明顯延長的原因。 更長期的隨訪可能顯示更長的OS,For internal training use only,.,ALT，谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST，谷草轉(zhuǎn)氨酶。,ACOSOG Z9001研究：安全性/耐受性,For internal training use only,.,ACOSOG Z9001研究小結(jié),患者人群：胃腸道間質(zhì)瘤完整切除術(shù)后，腫瘤直徑 3cm的患者 治療方法：伊馬替尼輔助治療1年。 研究主要結(jié)果： 1年時(shí)伊

58、馬替尼組的無復(fù)發(fā)生存率為98%，明顯高于安慰劑組的83%(p0.0001)。 伊馬替尼的安全性和耐受性非常好。 FDA據(jù)此研究加速批準(zhǔn)了伊馬替尼輔助治療的適應(yīng)癥,For internal training use only,.,伊馬替尼治療GIST臨床試驗(yàn),伊馬替尼在轉(zhuǎn)移性或無法切除GIST患者中的療效數(shù)據(jù)： B2222 Meta-GIST 伊馬替尼輔助性治療在KIT陽性GIST可切除患者中的療效數(shù)據(jù)： ACOSOG Z9001 SSGXVIII/AIO,For internal training use only,.,伊馬替尼治療12個(gè)月,一項(xiàng)開放性III期研究，中位隨訪時(shí)間54個(gè)月,伊馬替尼治療36個(gè)月,隨訪,隨訪,隨機(jī)化分配 1:1,分層： 1）R0切除，無腫瘤破裂 2）R1切除或腫瘤破裂,Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1.,N=400,SSGXVIII研究設(shè)計(jì),For internal training use only,.,HPF = 高倍顯微鏡下的一個(gè)視野。 1. Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1. 2. Fletcher CD et al. Hum Pathol 2002; 33:459-65