外周T細(xì)胞淋巴瘤診斷和治療新進(jìn)展.ppt

1、外周T細(xì)胞淋巴瘤診斷及治療新進(jìn)展,中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院 化療科,淋巴瘤(T VS B),好彩是B細(xì)胞！,T細(xì)胞,真倒霉!,淋巴瘤(T VS B),B細(xì)胞淋巴瘤 方案多，效果好 有效藥物多 DFS OS,T細(xì)胞巴瘤 方案少，效果差 有效藥物少 dsf os,WHO分類:各亞型比例,國際淋巴瘤分類研究組：對(duì)1403例分類研究,24%,5%,6%,6%,6%,22%,31%,彌漫大B細(xì)胞(DLBCL) 濾泡(FL) 小淋巴細(xì)胞(SLL) 套細(xì)胞(MCL) 周圍T細(xì)胞 結(jié)外邊緣區(qū)(MALT) 余下各亞型,T/NK細(xì)胞淋巴瘤(WHO 2001),白血病/彌漫性 1. 前驅(qū)T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（T-AL

2、L/T-LBL） 2. 慢性（幼）淋巴細(xì)胞白血?。═-CLL/PLL） 3. 大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。═-LGL） 4. 侵襲性NK細(xì)胞白血?。ˋNKCL） 5. 成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L） 皮膚型 6. 菌樣霉菌病/賽塞里(Sezary)綜合征(MF/SS) 7. 原發(fā)性皮膚型間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL),T/NK細(xì)胞淋巴瘤(WHO 2001),其它結(jié)外型 8. 節(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL） 9. 腸病型T細(xì)胞淋巴瘤（ITCL） 10. 肝脾T細(xì)胞淋巴瘤 11. 皮下皮下脂炎膜樣T細(xì)胞淋巴瘤 淋巴結(jié)型 12. 周圍T細(xì)胞淋巴瘤(PTL) 13. 血管免疫母細(xì)胞T

3、細(xì)胞淋巴瘤(AITCL) 14. 間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL),原發(fā)性全身型,T-NHL的治療現(xiàn)狀,T-NHL占NHL的10%-15%，我國比例略高，約占NHL的2535。 發(fā)病率低、異質(zhì)性明顯、往往缺乏T細(xì)胞克隆免疫表型。 整體來說，T-NHL預(yù)后較類似B細(xì)胞淋巴瘤差。 尚缺乏隨機(jī)多中心比較化療和其它治療方法的臨床實(shí)驗(yàn)。 增強(qiáng)劑量化療、造血干細(xì)胞移植以及新藥的臨床應(yīng)用可能提高療效，改善T-NHL的預(yù)后。,Lymphoma WHO Classification,其傳統(tǒng)化療的5 年生存率為3035,Nasal NK cell lymphoma affecting nose, lips and

4、palate,NK/T NHL,Diagnosis,CENSOR,FAIL,TOTAL,MEDIAN,Nasal NK/T-cell lymphoma,42,50,92,1.61,NK/T, Nasal type/Aggressive/Unclass.,7,35,42,0.34,p0.001,Proportion,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Time,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,Overall survival: Nasal vs Other NK/T catagories,Nasal n=92,Nasa

5、l type + unclassified n=42,外周T 細(xì)胞性淋巴瘤的治療,化療對(duì)結(jié)內(nèi)PTCL 的效果,CHOP對(duì)于非(alk+) ALCL病人不能提供長期PFS 增強(qiáng)劑量包含蒽環(huán)類藥物的方案,療效類似: HyperCVAD 49% 3年 OS VS CHOP 43% (Escalon et al Cancer 2005;103:2091-2098) ACVBP: 5年 OS 33% GELA LNH 87，93 trials ( Mourad et al Blood 2008;108:397) 劑量密度CHOEP-14: 6周期后 CR 52% (移植前) (dAmore te al

6、ASH 2006 abs 401),T細(xì)胞淋巴瘤自體干細(xì)胞移植,研究,類型,診斷,狀態(tài),F/U,OS (月),EFS (月),Blystad 等,自體,ALCL=14 PTCL=20,CR/敏感,36,58,48,Rodriguez, MDACC,自體,ALCL=7 PTCL=20,CR/敏感,43,39,32,Jantunen 等 芬蘭,自體,ALCL=14 PTCL=14,CR/PR1=18,24,54,46,Kewalramani 等， MSKCC,自體,PTCL=18,14例復(fù)發(fā) 7例難治,36,33,22,GELl-TAMO,自體,PTCL=35,31 PR, 4 NR,34,51,

7、43,Corradini 等,自體,PTCL=20,17 up front, 3 例復(fù)發(fā),41,40,38,Corradini 等,異基因,PTCL=13,13例第1次可第2次復(fù)發(fā),31,76,67,Francine Foss 醫(yī)生提供,自體干細(xì)胞移植一線治療PTCL的局限性,54例可評(píng)估的患者，中位年齡50歲 81%為III/IV期 方案 CHOP x 4-6、DexaBEAM 或 ESHAPPBSC采集CyTBI (環(huán)磷酰胺全身照射) 結(jié)果 39%由于疾病進(jìn)展未能行移植 67%在10個(gè)月時(shí)完全緩解 27%移植后疾病進(jìn)展,Reimer et al, Germany, Lugano 2005,

8、 abstract 904,CHOP：環(huán)磷酰胺，多柔比星，長春新堿，強(qiáng)的松； DexaBEAM：地塞米松，卡莫司汀，依托泊苷，阿糖胞苷，美法侖； ESHAP：依托泊苷，甲基強(qiáng)的松龍，阿糖胞苷，順鉑,亞洲人的經(jīng)驗(yàn),10ICML LUGANO SWISSLAND,Alemtuzumab/聯(lián)合化療治療 PTCL主要臨床試驗(yàn),T細(xì)胞淋巴瘤新藥,核苷類似物 噴司他丁 吉西他濱 奈拉濱 氯法他濱 Fodosine 類視黃醇 組蛋白脫乙?；敢种苿?SAHA、Depsipeptide 蛋白酶體抑制劑 硼替佐米 其余藥物 Pralatrexate 環(huán)孢菌素A 疫苗,許多膜相關(guān)靶點(diǎn) IL2 受體-地尼白介素-白

9、喉毒素 CD 4 CD 2 CD 30（3個(gè)不同的分子） CD 52-阿侖單抗 趨化因子受體 其它,SAHA：辛二酰苯胺異羥肟酸,C - N - C - CH2 - CH2 - COO-,1,4,5,8,9,=,H,H,COO-,O,HC,H,H,N,N,N,N,H2N,CH,H3C,H,10,NH 2,Pralatrexate (PDX),H C CH2,C - N - C - CH2 - CH2 - COO-,1,4,5,8,9,=,H,H,COO-,O,N,H,H,N,N,N,N,H2N,CH2,H3C,H,10,NH 2,甲氨喋呤,質(zhì)膜,溶酶體,cysteine,cysteine,半胱

10、氨酸,cysteine,PDX,PDX (和天然葉酸鹽),PDX,FPGS,ATP + MgCl2,PDX(G)n,PDX,FPGH + SH,Gn,?,ATP,ADP,腫瘤細(xì)胞,RFC-1,cMOAT/ MRP ATPase,PDX(G)n,三甲喋呤,與甲氨喋呤相比 PDX能更有效地進(jìn)入腫瘤細(xì)胞 (RFC-1) 且更易于停留 (FPGS),FPGS：多聚谷氨酸合成酶； cMOAT/MRP：多特異性有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白/多藥耐藥相關(guān)蛋白,Pralatrexate 2期：中期更新,I/II期：T細(xì)胞淋巴瘤：11例可評(píng)估的患者 (3例不可評(píng)估， 4例太早)，8例 CR，沒有 PR，3例POD；總有效

11、率72%,Pralatrexate國際多中心試驗(yàn),總有效率 (CR + PR) 為主要終點(diǎn) 目前狀況：美國16家，加拿大 2家，歐洲5家 (最終可能35家) 已獲得孤兒藥 (Orphan Drug) 資格。特殊評(píng)估方案(SPA) Pralatrexate + 吉西他濱 正在進(jìn)行I期研究,組蛋白脫乙酰基酶(HDAC) 抑制劑,摘自Nat Rev Cancer 1, 194, 2001,組蛋白構(gòu)成DNA,Depsipeptide (FK228),III類HDACs抑制劑 (體外 IC50nM) 體外增殖阻斷效應(yīng) 體內(nèi)腫瘤生長抑制效應(yīng) 臨床前數(shù)據(jù)：黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、 P388耐藥白血病

12、細(xì)胞 心臟毒性猝死,1. De Ruijter AJM et al. Biochem J. 2003;370:373-749.2. Yu X et al. J Nat Can Inst. 2002;94:504-513.3. Marshall JL et al. J Exp Ther Oncol. 2002;2:325-332.4. Aron JL. Blood. 2003;102:652-658.,Piekarz R, et al. Oral Presentation ASH 2005 Annual Meeting,外周T細(xì)胞淋巴瘤 (PTCL) 患者特征：n=26,Piekarz R, e

13、t al. Oral Presentation ASH 2005 Annual Meeting,PTCL中Depsipeptide的療效：n=26,復(fù)發(fā)或難治性外周或皮膚T細(xì)胞淋巴瘤HDACI Belinostat (PXD101) II期試驗(yàn),Advani et. al. ASH 2007, Abstract # 3453,療效持續(xù)時(shí)間， CTCL = 中位17周 PTCL= 18+、21+ 周,Belinostat在21天療程中的第1-5天每天1次以1000 mg/m2 的劑量輸注30分鐘,各級(jí)惡心(66%) 和疲乏(47%) 常見 1 例死亡：室顫,HDAC抑制劑,惡性腫瘤HDAC活性增

14、高，導(dǎo)致 腫瘤抑制基因表達(dá)減少，細(xì)胞增殖失調(diào)，細(xì)胞存活時(shí)間延長 HDAC抑制劑表現(xiàn)出多重抗腫瘤效應(yīng) 誘導(dǎo)產(chǎn)生腫瘤抑制基因 選擇性腫瘤細(xì)胞凋亡 SAHA對(duì)皮膚T細(xì)胞淋巴瘤有臨床活性，需要進(jìn)一步的研究。,地尼白介素白喉毒素連接物(Denileukin Diftitox),地尼白介素白喉毒素的有效性和安全性CD25+皮膚T細(xì)胞淋巴瘤 (CTCL) III期、雙盲、安慰劑對(duì)照研究,Negro-Vilar et al, ASCO 2007, Abstract 8026,CTCL 患者,隨 機(jī) 分 組,L4389-11 研究 (n = 144),L4389-14 研究 (n = 92),地尼白介素-白喉毒素 9 g/kg/day,