鈣拮抗劑大全

1、鈣拮抗劑尼卡定目錄1鈣拮抗劑概要41.1鈣拮抗劑的分類(lèi)51.1.1第1代鈣拮抗劑51.1.2第2代鈣拮抗劑51.1.3第三代鈣拮抗劑51.2鈣拮抗劑的藥理作用61.2.1對(duì)心臟的影響61.2.2對(duì)血管的作用61.2.3抗動(dòng)脈粥樣硬化作用71.2.4改善組織血流的作用71.2.5利尿作用81.3目前常用CCA的藥理學(xué)特征和劑量81.4 CCBS臨床應(yīng)用91.4.1心絞痛91.4.2心律失常111.4.3高血壓111.4.4急性心肌梗死(AMI)131.4.5心力衰竭131.5鈣拮抗劑的副作用152鈣拮抗劑尼卡地嗪162.1藥理作用162.2毒性研究172.3藥動(dòng)學(xué)172.4藥物相互作用182.5

2、尼卡定合成方法192.5.1酯化法合成192.5.2硝基苯甲醛法合成192.5.3乙酰乙酸甲酯法202.6尼可定其他領(lǐng)域的應(yīng)用和前景202.6.1尼卡定嵌段聚合物202.6.2麻醉期間的應(yīng)用213總結(jié)23參考文獻(xiàn)24鈣拮抗劑又稱(chēng)鈣通道阻斷劑，鈣離子可以通過(guò)細(xì)胞膜上的電壓依賴(lài)性鈣通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，選擇性阻斷影響細(xì)胞功能的藥物。 20世紀(jì)70年代初Fleckenstein提出鈣拮抗劑(CCBs )的概念，其發(fā)現(xiàn)和廣泛的臨床應(yīng)用是本世紀(jì)心血管治療中最重要的進(jìn)展之一，已成為心血管藥物的里程碑。 近年來(lái)，世界各國(guó)已有近40種進(jìn)入應(yīng)用和臨床試用的藥物，鈣拮抗劑的研究受到普遍重視。1鈣拮

3、抗劑概要1.1鈣拮抗劑的分類(lèi)鈣通道是細(xì)胞膜上蛋白質(zhì)的小孔，容易滲鈣離子，對(duì)其他離子的滲透性低，根據(jù)其活化方式可分為受體控制的鈣通道(ROC )和電壓依賴(lài)的鈣通道(VDC )，心血管系統(tǒng)中電壓依賴(lài)的鈣通道臨床作用的鈣拮抗劑主要作用于VDC的l型，藥物表明鈣選擇性鈣拮抗劑與心血管病關(guān)系密切。 最近，Toyo-Oka等人提出了一種新的分類(lèi)方法，根據(jù)化學(xué)性質(zhì)將選擇性鈣拮抗劑分為幾大亞類(lèi)(二氫吡啶類(lèi)、苯二氮類(lèi)、苯堿類(lèi)等)，各亞類(lèi)根據(jù)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特性分為第一代表1選擇性鈣拮抗劑的分類(lèi)選擇性鈣拮抗劑初代第二代第三代苯基鏈烷胺類(lèi)(動(dòng)脈心臟)維拉帕米緩釋維拉帕米氨氯地平苯二氮類(lèi)(動(dòng)脈=心臟)噻西平緩釋噻氮平拉

4、西地平二氫吡啶(動(dòng)脈心臟)硝苯地平緩釋硝苯地平、尼群地平、尼卡地平、尼莫地平控制硝苯地平1.1.1第1代鈣拮抗劑第1代鈣拮抗劑的特點(diǎn)是效果快，作用時(shí)間短，每天需要多次給藥，導(dǎo)致傳導(dǎo)性下降和負(fù)性肌力作用惡化。 主要品種為二氫吡啶類(lèi)：硝苯地平、尼卡地平苯二氮類(lèi)：二噻； 苯基鏈烷氨類(lèi)：維拉帕米，米貝濟(jì)爾。1.1.2第二代鈣拮抗劑第2代鈣拮抗劑具有高度血管選擇性、性質(zhì)穩(wěn)定、療效確切等特點(diǎn)。 但其藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)性能尚不理想。 例如，(1)的抗高血壓作用在24小時(shí)內(nèi)變動(dòng)；(2)活性急劇下降，效果可能會(huì)急速減少；(3)潛在的周期性自主神經(jīng)系統(tǒng)的活性化；(4)生物利用度的問(wèn)題，對(duì)緩釋制劑而言，總藥物釋放未必是

5、100%。1.1.3第3代鈣拮抗劑克服了第1代和第2代鈣拮抗劑的許多缺陷，與其他鈣拮抗劑相比，是與鈣通道復(fù)合體的特異性高親和性結(jié)合部位作用，由于其本身具有長(zhǎng)期作用，除了高血管選擇性外，還具有半衰期長(zhǎng)、作用持續(xù)的特點(diǎn)。 其最重要的特征是血壓急劇下降心臟和末梢交感神經(jīng)不活躍。 二氫吡啶類(lèi)中氨氯地平和拉西平是第3代鈣拮抗劑的最優(yōu)代表。1.2鈣拮抗劑的藥理作用理論上，鈣對(duì)細(xì)胞多種生理和生化的影響需要廣泛的作用，但目前的鈣拮抗劑主要影響心血管系統(tǒng)，對(duì)其他組織細(xì)胞的影響小，可能與心血管細(xì)胞膜上的l型鈣通道密度高有關(guān)。 其作用主要阻斷鈣離子內(nèi)的流動(dòng)，減少細(xì)胞內(nèi)的鈣離子，引起多種作用。1.2.1對(duì)心臟的影響1

6、 )負(fù)肌力作用：鈣拮抗劑在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對(duì)心臟及體外心臟均顯示負(fù)肌力作用。 CCA通過(guò)鈣通道阻斷鈣離子內(nèi)流，抑制肌紅蛋白鈣的相互作用，降低心肌收縮力。 不影響動(dòng)作電位的興奮除極，可以顯著降低心肌的收縮性，即興奮收縮脫偶聯(lián)作用。 其負(fù)肌力作用有劑量依賴(lài)性和頻率依賴(lài)性。2 )負(fù)頻率和負(fù)傳導(dǎo)作用：鈣拮抗劑降低竇房結(jié)及房室結(jié)的0相上升速度、動(dòng)作電位振幅和4相緩慢除極，降低竇房結(jié)的自主性，降低心率，同時(shí)降低房室傳導(dǎo)速度，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，消除折返興奮3 )心肌缺血時(shí)的保護(hù)作用：心肌缺血時(shí)其能量發(fā)生代謝障礙，心肌細(xì)胞各功能減退。 此外，鈉泵、鈉抑制劑和鈣的被動(dòng)運(yùn)輸?shù)玫郊訌?qiáng)，細(xì)胞內(nèi)鈣積累，進(jìn)而造成鈣過(guò)載，最終導(dǎo)致

7、細(xì)胞凋亡和死亡。 維拉帕米減少細(xì)胞內(nèi)的鈣量，避免細(xì)胞凋亡保護(hù)心肌。 也有劑量依賴(lài)性的抗氧化作用，其強(qiáng)度依次為氨氯地平維拉帕米硫唑，與脂雙層細(xì)胞膜的親和力和膜熱力學(xué)特性的調(diào)節(jié)直接相關(guān)，該特性對(duì)缺血心肌能發(fā)揮有益的保護(hù)作用。 有報(bào)告稱(chēng)，nifedipine介導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張作用和抗心肌缺血作用有NO依賴(lài)機(jī)制。 此外，amlodipine與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑并用具有協(xié)同效應(yīng)，增強(qiáng)對(duì)方的NO釋放效應(yīng)。 除了細(xì)胞內(nèi)的直接作用外，阿霉素釋放NO的作用可能類(lèi)似于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，通過(guò)調(diào)節(jié)速激肽的形成，這種釋放NO的作用有助于高血壓冠狀動(dòng)脈血流量?jī)?chǔ)存和微血管結(jié)構(gòu)重建。1.2.2對(duì)血管的作用1 )鈣拮

8、抗劑可阻斷鈣離子內(nèi)流，明顯擴(kuò)張血管，主要可擴(kuò)張動(dòng)脈，對(duì)靜脈影響小，在動(dòng)脈中冠脈血管最敏感，擴(kuò)張大運(yùn)輸血管和小阻力血管可增加冠脈血流量和側(cè)支循環(huán)，有效治療心絞痛。2 )尼莫地平和氟桂嗪擴(kuò)張腦血管的作用很強(qiáng)，可以增加腦血流量。 鈣拮抗劑也能擴(kuò)張其他外周血管，解痙，治療雷諾病等外周痙攣性疾病。3 )血管內(nèi)皮功能的保護(hù)：研究表明，CCA對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能有明顯的保護(hù)作用，防止缺氧產(chǎn)物致內(nèi)皮損傷，可以抑制內(nèi)皮誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的活化，減少氧自由基的釋放。 另外，認(rèn)為CCA可以增加NO的釋放。4 )鈣拮抗劑對(duì)血管平滑肌的作用與心肌不同，血管平滑肌的肌動(dòng)蛋白和肌紅蛋白的相互作用參與肌紅蛋白的磷酸化，MLCK的活性

9、化需要降鈣素和Ca2，細(xì)胞內(nèi)Ca2下降時(shí)MLCK失活，磷酸酯酶與磷酸基因分離許多實(shí)驗(yàn)證明，Ca2可通過(guò)電位依賴(lài)性鈣通道或受體操縱性鈣通道進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，使平滑肌松弛。 CCA可以增加動(dòng)脈依從性。1.2.3抗動(dòng)脈粥樣硬化作用近年的研究結(jié)果表明鈣離子參與了AS的形成。 鈣拮抗劑保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，直接抑制平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，抑制中性粒細(xì)胞和巨嗜細(xì)胞的趨化活動(dòng)，抑制和預(yù)防脂氧化內(nèi)皮損傷，抑制基質(zhì)合成，阻礙鈣在斑塊上的沉積，增加一氧化氮的合成和對(duì)抗血小板聚集的作用。 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校鰿CB都抑制了粥樣硬化的形成。 最近Nayler發(fā)現(xiàn)amlodipine也可以減少動(dòng)物模型粥樣硬化形成，呈劑量依

10、賴(lài)性，不影響脂代謝，但可以明顯減少主動(dòng)脈含量。 伴隨amlodipine治療，50%的猴子完全沒(méi)有粥樣硬化形成。 Opatil除了降低血壓減少內(nèi)皮損傷、減少細(xì)胞內(nèi)鈣沉淀外， CCBs在動(dòng)物模型中的抗粥樣硬化作用與以下幾個(gè)因素：相關(guān)聯(lián)推測(cè)主動(dòng)脈平滑肌受血小板源性生長(zhǎng)因子刺激可能延遲轉(zhuǎn)移的單核巨噬細(xì)胞向皮下空間的滲透延遲血小板的凝聚延遲脂質(zhì)的過(guò)氧化延遲平滑肌細(xì)胞的增殖膽固醇降低單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，減少單核細(xì)胞暴露在刺激膽固醇水解酯水解酶活性的過(guò)剩膽固醇中引起的細(xì)胞膜損傷；增強(qiáng)去除動(dòng)脈粥樣硬化飲食引起的內(nèi)皮功能異常的LDL相關(guān)的LDL受體蛋白表達(dá)。 CCBs在人動(dòng)脈粥樣硬化的臨床防治上是否有顯

11、著療效尚有爭(zhēng)議，目前至少部分CCA，如nifedipine認(rèn)為可以減少早期病變的發(fā)生和發(fā)展，但不能阻止或反轉(zhuǎn)所形成的老病灶的發(fā)展1.2.4改善組織血流的作用抑制血小板聚集發(fā)揮了影響血小板第一時(shí)相可逆聚集和第二時(shí)相不可逆聚集的作用。 可以增加紅細(xì)胞的變形能力，縮短其直徑，使毛細(xì)血管順利通過(guò)，保持正常的血液粘度。 紅血球內(nèi)的鈣量增多時(shí)，其變形能力降低，血液粘度變高，引起組織血流障礙。 鈣拮抗劑可降低其含量，改變血液流變學(xué)，降低循環(huán)阻力，改善組織供血，長(zhǎng)期應(yīng)用可阻止冠脈損傷的發(fā)展。1.2.5利尿作用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ccbs (以dhp類(lèi)為多)具有利尿和利鈉作用，該作用是長(zhǎng)期存在還是在長(zhǎng)期降壓過(guò)程中發(fā)揮重

12、要作用仍存在爭(zhēng)論。 這種現(xiàn)象可能與抑制遠(yuǎn)曲腎小管細(xì)胞上鈣敏鉀通道活性，減少鉀分泌，降低腎小管腔內(nèi)正電位，重吸收抑制Na有關(guān)。 aranifipine在降低自發(fā)性高血壓大鼠(SHRS )血壓的同時(shí)，增加腎血流量，腎血管的擴(kuò)張作用也部分作用于尿量的增加。 最近的研究表明，高鹽攝入時(shí)，對(duì)鹽不敏感的高血壓患者和對(duì)鹽敏感的健康者，使用nifedipine會(huì)引起比安慰劑組更高的尿量和尿鈉量，但在低鈉飲食時(shí)，尿鈉的增加不明顯， 并且nifedipine利尿利鈉作用不伴有腎小球過(guò)濾率的增加，短效CCBs的低血壓作用不依賴(lài)賴(lài)賴(lài)于賴(lài)?yán)c作用，主要是血管擴(kuò)張的結(jié)果，賴(lài)?yán)c作用使低血壓的程度進(jìn)一步增加。1.3目前常用

13、CCA的藥理學(xué)特征和劑量CCA經(jīng)口吸收率高，均有超過(guò)90%的明顯肝初過(guò)去除效果，蛋白結(jié)合率高90%，表觀(guān)分布容積大，且主要在肝代謝后被去除，腎去除率低的服藥后可快速達(dá)到峰濃度，早期CCA多半衰期短，新型長(zhǎng)壽命CCA血流CCA緩釋劑型：同一藥物，給藥途徑不同，其吸收速度也不同。表2常用藥物的藥理學(xué)特征和劑量分鐘類(lèi)中文藥名英語(yǔ)藥名商品名舉個(gè)例子達(dá)峰時(shí)間(h )半衰期(h )清除路線(xiàn)血管選擇性常用劑量一甲硝苯地平尼夫迪平心痛0.51三到五肝臟101030mg，3次/天一甲尼群地平Nitrendipine尼群地平一至二6.3肝臟10010-20毫克，每天3次一甲尼莫地平nimodipine尼莫通11.

14、51.7肝腎(1% )10030-60毫克，4次/天10mg/本一甲氨氯地平Amlodipne絡(luò)活喜61245肝腎(1% )1002.5-10毫克，每天一次一甲拉塞爾地平拉克迪普ine樂(lè)息平1.0七八肝腎(1% )1004-8毫克，每天一次一甲非羅地平佛羅狄佩尼波依定12.2十一至十四肝臟100510mg，1次/天一甲伊拉西平Isradipine導(dǎo)脈順序1.58.0肝臟，腎臟1002.5-7.5毫克，每天2次吉爾恰數(shù)字化恬爾心噻西平一至二四到五肝、腎(130-90毫克，每天3次10mg/ml，靜脈注射維拉帕米Verapamil維拉帕米戊脈安一至二四到五肝、腎(140-120毫克，每天3次每支5

15、毫克，靜脈注射伽羅帕米甲氧基維拉帕米甲氧基五脈沖安二到三四到八肝、腎(是50毫克，2-3次/天氟硅氮烷西比靈二到四2.45.5肝臟520mg，每晚一次硅氮烷吲達(dá)帕胺國(guó)際貨幣基金組織印度島腦時(shí)津壽比山鈉催離三到七0.5324十四到十八肝臟肝臟25-50毫克，每天3次2.5-5毫克，每天一次同樣對(duì)不同劑型的藥代動(dòng)力學(xué)也有影響，半衰期短藥物的普通制劑，需要每天多次給藥，且血藥濃度高時(shí)低，高時(shí)遠(yuǎn)超最佳治療濃度，低時(shí)遠(yuǎn)低于治療濃度。 從藥物血藥濃度的穩(wěn)定性和患者依從性等方面綜合考慮，應(yīng)盡量減少用藥次數(shù)。 緩釋制劑是以適當(dāng)?shù)姆椒ㄑ泳徦幬镌隗w內(nèi)的釋放、吸收、代謝及拉肚子過(guò)程，達(dá)到延長(zhǎng)藥物作用的目的，以一級(jí)速率釋放的藥物，釋放量先多，然后非定速釋放，一般緩釋劑在一次用藥后1618小時(shí)后低于有效血藥濃度范圍。 緩釋劑型以零水平快速釋放的藥物，即口服后的藥物緩慢釋放，達(dá)到治療所需的血藥濃度范圍，藥品在全胃腸系統(tǒng)中按時(shí)積極釋放，血藥濃度穩(wěn)定，療效可達(dá)到超過(guò)18小時(shí)。 對(duì)部分短效CCA進(jìn)行劑型改造后，效果減慢，作用時(shí)間延長(zhǎng)，血藥濃度變動(dòng)小，副作用明顯減少。 同時(shí)給藥次數(shù)減少，患者容易接受。 常用藥物的藥理學(xué)特征和劑量如表2所示。1.4 CCBs臨床應(yīng)用1.4.1心絞痛隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，鈣拮抗劑