藥物化學(xué)-第十二章-合成抗感染藥.ppt

1、第十一章合成抗感染藥,感染性疾病是由病毒、細(xì)菌、衣原體、支原體、真菌等病原微生物或寄生蟲(chóng)感染人體所引起的局部或全身性疾病。在人的一生中會(huì)有多次患感染性疾病的經(jīng)歷，感染性疾病發(fā)病率高、傳播速度快、遍布臨床各科室、對(duì)人民健康及社會(huì)造成的危害極大。,實(shí)例： 手足口病是由腸道病毒引起的傳染病，引發(fā)手足口病的腸道病毒有20多種（型），其中以柯薩奇病毒A16型（Cox A16）和腸道病毒71型（EV 71）最為常見(jiàn)。,背景介紹,背景介紹,蔓延至中國(guó),最早爆發(fā),中國(guó)爆發(fā),目前情況,1997,1998,2008,2012,在馬來(lái)西亞集中爆發(fā)了手足口病，有31名兒童喪命。,在臺(tái)灣有78名兒童因此病喪生，總計(jì)有1

2、50萬(wàn)人受到傳染。,安徽阜陽(yáng)集中爆發(fā)，25000人受到感染，其中42人喪生。,中國(guó)境內(nèi)約有150萬(wàn)人感染此病，431人喪生。,手足口?。℉and foot and mouth disease HFMD）是一種兒童傳染病，又名發(fā)疹性水皰性口腔炎。該病以手、足和口腔粘膜皰疹或破潰后形成潰瘍?yōu)橹饕R床癥狀。手足口病是由腸道病毒引起的傳染病。,背景介紹,抗感染藥物是指一類抑制或殺滅病原微生物的藥物（或稱化學(xué)治療藥）。在人類與感染性疾病的抗?fàn)幹?，抗感染藥物得到了廣泛的應(yīng)用和快速的發(fā)展，是臨床上非常重要的一大類藥物。,主要內(nèi)容,第一節(jié),第二節(jié),第三節(jié),磺胺類藥物及抗菌增效劑,喹諾酮類藥物,抗結(jié)核藥物,合成

3、抗感染藥,第四節(jié),抗真菌藥物,第五節(jié),抗病毒藥物,學(xué)習(xí)目標(biāo),1掌握磺胺嘧啶、磺胺甲惡唑、甲氧芐啶、諾氟沙星、氧氟沙星、鹽酸環(huán)丙沙星、硫酸鏈霉素、對(duì)氨基水楊酸鈉、異煙肼的結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)。 2理解磺胺類藥物的結(jié)構(gòu)、分類、構(gòu)效關(guān)系和理化性質(zhì)。 3了解抗真菌藥和抗病毒藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。,第1節(jié) 磺胺類藥物 一、磺胺類藥物的結(jié)構(gòu)、分類與構(gòu)效關(guān)系 二、磺胺類藥物的理化性質(zhì) 三、代表藥物和抗菌增效劑,磺胺類藥物及抗菌增效劑,磺胺類藥物（Sulfonamides）是一類具有對(duì)氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)的合成抗菌藥，通過(guò)抑制細(xì)菌繁殖而抗菌。本類藥物抗菌譜廣，對(duì)多種球菌及某些桿菌都有抑制作用，可用于治療上呼吸道、泌尿道、腸道、

4、流行性腦脊髓膜炎等細(xì)菌性感染疾病。,一、磺胺類藥物的結(jié)構(gòu)、分類與構(gòu)效關(guān)系 （一）結(jié)構(gòu) 磺胺類藥物都是對(duì)氨基苯磺酰胺(簡(jiǎn)稱磺胺)（12-1）的衍生物，此類藥物的結(jié)構(gòu)通式為(12-2)：,1932年，發(fā)現(xiàn)百浪多息可以使鼠、兔免受鏈球菌、葡萄球菌感染 1933年，發(fā)表了用百浪多息治療鏈球菌引起敗血癥的第一案例 1939年，獲得諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),發(fā)現(xiàn),Gerhard Domagk,磺胺類藥物及抗菌增效劑,開(kāi)創(chuàng)了細(xì)菌感染性疾病化學(xué)治療的新紀(jì)元； 啟示從體內(nèi)代謝產(chǎn)物中尋找新藥； 開(kāi)辟了一條從代謝拮抗來(lái)尋找新藥的途徑； 啟發(fā)從研究藥物的副作用來(lái)發(fā)現(xiàn)新藥。,磺胺類藥物及抗菌增效劑,磺胺嘧啶Sulfadia

5、zine, SD,對(duì)溶血性鏈球菌、腦膜炎雙球菌、肺炎球菌等均有抑制作用。 易滲入腦脊液中，為治療和預(yù)防流行性腦膜炎的首選藥物。至今在臨床上仍占有重要的地位。,磺胺類藥物及抗菌增效劑,磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazole, SMZ,抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，T1/2=11小時(shí)，現(xiàn)多與TMP合用，組成復(fù)方新諾明，其抗菌作用可增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍，廣泛用于治療呼吸道感染、菌痢及泌尿道感染等。,復(fù)方磺胺甲噁唑 = SMZTMP,磺胺類藥物及抗菌增效劑,抗菌增效劑,是指與抗菌藥物配伍使用時(shí)，所產(chǎn)生的治療作用大于兩個(gè)藥物分別給藥的作用總和。,甲氧芐啶 TMP,對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌均有廣泛的抑制作用，與磺

6、胺類藥物合用可使其抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至有殺菌作用。還可增強(qiáng)多種抗生素的抗菌作用。,磺胺類藥物作用機(jī)制,磺胺類藥物都是對(duì)氨基苯磺酰胺衍生物，其基本結(jié)構(gòu)通式為：,對(duì)氨基苯甲酸（PABA）,二氫葉酸合成酶,二氫葉酸,結(jié)合,抑制,磺胺類藥物構(gòu)效關(guān)系,對(duì)氨基苯磺酰胺是必需基團(tuán) 苯環(huán)為必需基團(tuán) N1單取代，取代基多為五元或六元雜環(huán) N4位較少取代,磺胺類藥物的分類,局部感染用磺胺藥 全身性感染用磺胺藥 腸道感染用磺胺藥,弱堿性 自動(dòng)氧化,雜環(huán)取代基反應(yīng),磺胺類藥物理化性質(zhì),酸性，成鈉鹽 與金屬離子反應(yīng)，成銅鹽,磺胺類藥物的理化性質(zhì),（一）磺酰胺的性質(zhì) 1酸性 2重金屬離子取代反應(yīng),芳香第一胺的性

7、質(zhì),1弱堿性 2自動(dòng)氧化反應(yīng) 3重氮化偶合反應(yīng) 4與芳醛縮合反應(yīng),磺胺類藥物理化性質(zhì),磺胺類藥物多為白色或淡黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，幾乎無(wú)味，難溶于水，易溶于乙醇、丙酮，具有一定的熔點(diǎn)。,重氮化- 偶合反應(yīng),還原性,酸堿兩性,分子中芳香伯胺基顯弱堿性，磺酰胺基顯弱酸性，可溶于酸或堿溶液（氫氧化鈉和碳酸鈉）中，但其弱酸性比碳酸的酸性弱，所以磺胺類藥物鈉鹽注射液與其他酸性注射液不能配伍使用。,芳香伯胺易被空氣中的氧氧化，在日光及重金屬催化下，氧化反應(yīng)加速，遇光色漸變暗，特別是其鈉鹽在堿性條件下更易氧化，氧化產(chǎn)物主要為偶氮化合物和氧化偶氮化合物。因此，本類藥物應(yīng)遮光、密封保存,芳香伯胺可發(fā)生重氮

8、化-偶合反應(yīng)，在酸性溶液中與亞硝酸鈉進(jìn)行重氮化反應(yīng)生成重氮鹽，重氮鹽在堿性條件下與-萘酚偶合，生成橙紅色或猩紅色偶氮化合物沉淀。,磺酰胺基上的氫原子比較活潑，與氫氧化鈉成鈉鹽后可被金屬離子（如銀、銅等）取代，生成不同顏色的金屬鹽沉淀，可利用此性質(zhì)進(jìn)行該類藥物的鑒別。如磺胺甲zaozi001唑鈉鹽水溶液與硫酸銅生成草綠色沉淀。,與金屬離子反應(yīng),磺胺嘧啶（SD）,本品為白色或類白色的結(jié)晶或粉末，幾乎不溶于水，易溶于氫氧化鈉試液和氨試液，能溶于稀鹽酸溶液。 本品具芳香第一胺基，遇光易氧化變色。 本品具有芳香第一胺基，可發(fā)生重氮化偶合反應(yīng)，生成橙紅色沉淀。 本品的鈉鹽與硫酸銅試液生成黃綠色沉淀，放置后

9、變?yōu)樽仙?磺胺甲噁唑（SMZ）,本品為白色結(jié)晶性粉末。幾乎不溶于水，易溶于稀鹽酸、氫氧化鈉試液和氨試液。 本品具芳香第一胺基，遇光易氧化生成偶氮化合物和氧化偶氮化合物而變黃并逐漸加深。 本品具有芳香第一胺基，可發(fā)生重氮化偶合反應(yīng)，生成橙紅色沉淀。 本品的鈉鹽水溶液與硫酸銅試液作用，產(chǎn)生草綠色銅鹽沉淀。,甲氧芐啶（TMP）,本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦。幾乎不溶于水，易溶于冰醋酸。 本品的醇溶液加稀硫酸和碘試液，即生成棕褐色沉淀。 本品為抗菌增效劑,SD、SMZ在體內(nèi)代謝產(chǎn)生的乙?；x產(chǎn)物水溶性小，可在尿路（尤其在酸性尿中）析出結(jié)晶，引起蛋白尿、血尿、尿痛、尿少等腎損害。,磺胺類

10、藥物及抗菌增效劑,學(xué)以致用,為避免磺胺類藥物對(duì)泌尿系統(tǒng)的損害，應(yīng)采取哪些措施？,避免長(zhǎng)期用藥，一般不超過(guò)7日； 囑咐患者多飲水，每天排尿量在1200ml以上； 口服碳酸氫鈉，簡(jiǎn)化尿液。,掌握重點(diǎn)藥物 磺胺嘧啶 磺胺甲噁唑 甲氧芐啶 熟悉發(fā)展歷程、構(gòu)效關(guān)系 熟悉作用機(jī)制和增效原理 了解代謝拮抗概念及應(yīng)用,磺胺類藥物及抗菌增效劑,學(xué)習(xí)小結(jié),具有1,4-二氫-4-氧代吡啶-3-羧酸 （吡酮酸類 ）基本結(jié)構(gòu)的合成抗菌藥，廣泛用于消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)感染。,第二節(jié) 喹諾酮類抗菌藥,吡哌酸等抗菌譜擴(kuò)大，對(duì)變形桿菌和綠膿桿菌也有效,副作用較少。,莫西沙星、加替沙星等，除對(duì)革蘭陰性菌有強(qiáng)大的抗菌作用，

11、增強(qiáng)了抗革蘭陽(yáng)性菌、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌以及分支桿菌的活性 。,喹諾酮類抗菌藥,萘啶酸、吡咯酸等，其抗菌譜窄，易產(chǎn)生耐藥性，作用時(shí)間短，中樞副作用較大，現(xiàn)已不用。,諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等?？咕V廣，對(duì)G-菌、G+菌作用強(qiáng),對(duì)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌及分支菌也有效，耐藥性低，毒副作用小。,藥物以氫鍵和DNA螺旋酶-DNA復(fù)合物結(jié)合，形成三者的三重 復(fù)合物，使DNA螺旋酶活性喪失，細(xì)菌DNA超螺旋合成受阻。,作用機(jī)制,靶點(diǎn)：DNA螺旋酶 拓?fù)洚悩?gòu)酶IV,喹諾酮類抗菌藥,A,B,A環(huán)、3位羧基及4位酮基為抗菌活性必需結(jié)構(gòu)。,B環(huán)可作改變， 苯環(huán)、吡啶環(huán)、 嘧啶環(huán)均可,喹諾酮類抗菌藥,構(gòu)效關(guān)系

12、,1位乙基、環(huán)丙基取代活性最佳,8位F取代活性增強(qiáng)，甲氧基取代光毒性減小,7位哌嗪基、吡咯基 取代活性增加,6位以F取代最佳,5位氨基取代抗菌活性最強(qiáng)，其他基團(tuán)取代活性降低,金屬離子螯合：軟骨毒性，3-羧基-4-酮基 光毒性：6，8-二氟喹諾酮 結(jié)晶尿：水溶性小 胃腸道刺激：3位羧基 中樞滲透性、藥物相互作用,喹諾酮類抗菌藥,結(jié)構(gòu)與毒性,諾氟沙星Norfloxacin,抗菌譜廣，對(duì)G+菌和G-菌都有較強(qiáng)的抑制作用，特別是對(duì)綠膿桿菌的作用大于氨基糖苷類的慶大霉素。主要用于敏感菌所至泌尿道、胃腸道等感染。,喹諾酮類抗菌藥,酸堿性：在醋酸，鹽酸或氫氧化鈉液中易溶。 穩(wěn)定性：在室溫下相對(duì)穩(wěn)定；但遇光變

13、色（光照分解，哌嗪開(kāi)環(huán)）。 鑒別（叔胺基團(tuán)）與丙二酸和醋酐反應(yīng)，顯紅棕色。 鑒別（有機(jī)氟）本品經(jīng)氧瓶燃燒破壞后，吸收液與茜素氟藍(lán)和硝酸亞鈰試液作用生成藍(lán)紫色配合物。,諾氟沙星,鹽酸環(huán)丙沙星Ciprofloxacin Hydrochloride,抗菌譜廣，對(duì)所有細(xì)菌的活性比諾氟沙星強(qiáng)，優(yōu)于某些第三代頭孢菌素。 可用于呼吸、泌尿及消化系統(tǒng)的感染。,喹諾酮類抗菌藥,左氧氟沙星 Levofloxacin,為氧氟沙星的左旋體，抗菌活性是氧氟沙星的2倍。 抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)。用于呼吸、泌尿系統(tǒng)等感染。 口服吸收迅速，毒副作用小。,喹諾酮類抗菌藥,不宜和牛奶等含鈣、鐵等的食物和藥品同時(shí)服用。 孕婦、哺乳期

14、婦女、18歲以下未成年人禁用該類藥物。 用藥期間應(yīng)避免紫外線和日光暴曬。 服藥期間多飲水以防止產(chǎn)生結(jié)晶尿。 避免對(duì)胃腸道的刺激，應(yīng)飯后15分鐘服用。,應(yīng)如何合理的使用喹諾酮類藥物？,喹諾酮類抗菌藥,課堂活動(dòng),結(jié)核桿菌：有特殊細(xì)胞壁的耐酸桿菌，對(duì)醇、酸、堿和某些消毒劑高度穩(wěn)定。 結(jié)核病：由結(jié)核桿菌感染引起的一種常見(jiàn)的慢性傳染病，可累及全身各個(gè)器官和組織，其中以肺結(jié)核最常見(jiàn)。 病理特點(diǎn)：結(jié)核結(jié)節(jié)和干酪樣壞死，易形成空洞。 臨床表現(xiàn)：多呈慢性過(guò)程。常有低熱、乏力等全身癥狀和咳嗽、咯血等呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)。,第三節(jié) 抗結(jié)核藥物,合成抗結(jié)核藥 異煙肼、對(duì)氨基水楊酸鈉、乙胺丁醇等 抗生素類抗結(jié)核藥 鏈霉素、卡那

15、霉素、利福霉素等,抗結(jié)核藥物,利 福 平,萘,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：1、含27個(gè)碳原子的大環(huán)內(nèi)酰胺 2、1, 4-萘二酚,廣譜 結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌和G+球菌、G-菌 機(jī)制 特異性地抑制細(xì)菌依賴于DNA的RNA多聚酶，阻礙mRNA合成,理化性質(zhì),穩(wěn)定性 1,4萘二酚結(jié)構(gòu)：在堿性條件下易氧化成醌型化合物。,穩(wěn)定性 醛縮氨基哌嗪在強(qiáng)酸中易在C=N處分解，生成縮合前的醛基和氨基哌嗪。因此本品的pH應(yīng)控制在46.5之間。,又名雷米封 本品為無(wú)色結(jié)晶或白色或類白色的結(jié)晶性粉末，味微甜后苦。易溶于水。,肼基,異 煙 肼,水解性（酰肼基）：遇酸或堿，水解成異煙酸和游離肼而變質(zhì)，毒性增加。,配合反應(yīng)（酰肼基）：與銅、鐵、鋅

16、離子等金屬離子發(fā)生配合反應(yīng)，避免與金屬器皿接觸。,縮合反應(yīng)（肼基）：與香草醛縮合成異煙腙，析出黃色結(jié)晶。,還原性（肼基）：被弱氧化劑氨制硝酸銀作用，析出銀（銀鏡反應(yīng)）。,抗結(jié)核藥物,異煙肼性質(zhì),金屬離子絡(luò)合,水解反應(yīng),還 原 性,對(duì)結(jié)核桿菌具有強(qiáng)大的抑制和殺滅作用，為抗結(jié)核病的首選藥物之一。 適用于各型肺結(jié)核，特別適用于結(jié)核性腦膜炎。與其它抗結(jié)核藥合用具協(xié)同作用可減少耐藥。 口服后迅速被吸收，食物可以干擾或延誤吸收，因此應(yīng)空腹使用。,對(duì)氨基水楊酸鈉,機(jī)制：為二氫葉酸合成酶抑制劑，能使結(jié)核桿菌蛋白質(zhì)合成受阻而死亡。 應(yīng)用：耐藥性，復(fù)發(fā)性結(jié)核治療。 性質(zhì)：酚羥基與三氯化鐵生成紫色配位物。 芳伯氨基

17、重氮化偶合反應(yīng),2個(gè)手性碳。臨床上用其右旋體（活性比內(nèi)消旋體強(qiáng)12倍，為左旋體的200-500倍）。 鑒別：本品氫氧化鈉溶液與硫酸銅試液反應(yīng)，生成深藍(lán)色絡(luò)合物。 多與異煙肼、鏈霉素合用 。,鹽酸乙胺丁醇,淺表真菌感染 皮膚、黏膜、皮下組織 居住環(huán)境不好 氣候潮濕 衛(wèi)生條件差,真菌感染,深部真菌感染 黏膜深部、內(nèi)臟、泌尿系統(tǒng)、腦、骨髓 抗生素 免疫抑制劑 白血病、艾滋病,第四節(jié) 抗真菌藥物,抗生素類抗真菌藥 多烯類：兩性霉素B、制霉菌素 非多烯類：（少用） 合成類抗真菌藥（重點(diǎn)） 咪唑類：克霉唑、益康唑、酮康唑 三氮唑類：氟康唑、伊曲康唑,抗真菌藥物的分類,兩性霉素B,結(jié)構(gòu)特征親脂大環(huán)內(nèi)酯環(huán)；7

18、個(gè)共軛雙鍵的發(fā)色團(tuán)；結(jié)構(gòu)中有一個(gè)氨基和羧基，兼有酸堿兩性。 治療危重深部真菌感染的首選藥 肝、腎毒性大,黃色粉末 酸堿兩性 還原性 水解性,作用于真菌細(xì)胞膜上麥角甾醇的藥物：與真菌細(xì)胞膜的麥角甾醇結(jié)合，形成跨膜的孔洞，膜的通透性改變，內(nèi)容物外泄導(dǎo)致真菌死亡。,兩性霉素B作用機(jī)制,麥角甾醇,細(xì)胞膜,跨膜孔洞,近年發(fā)展起來(lái)的一類合成的唑類抗真菌藥。于60年代末問(wèn)世，如克霉唑和咪康唑。隨后大量的唑類藥物被開(kāi)發(fā)，可以治療淺表性真菌感染，還可口服治療全身性真菌感染。,合成抗真菌藥,咪唑康 （達(dá)克寧）廣譜可口服。 酮康唑 （采樂(lè)洗劑）高效低毒廣譜，血藥濃度高，對(duì)深部真菌療效高但有肝毒性，被氟康唑取代。 益康唑 具有旋光性，使用消旋體，抑制真菌細(xì)胞色素P-450，抑制真菌細(xì)胞內(nèi)麥角甾醇的生物合成而起作用，主要用于念球菌引起的陰道炎和皮膚癬治療。,咪 唑 類,克霉唑,咪康唑,益康唑,酮康唑,氟 康 唑,三氮唑類廣譜抗真菌藥， 口服吸收良好； 生物利用度可達(dá)90%以上； 副作用小，無(wú)致畸和肝臟毒性； 可穿透中樞，適用于真菌感染引起的腦膜炎。,硝酸益康唑,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 1-（2-（4-氯苯基）甲氧基）-2-（2,4-二氯苯基）乙基）-1H-咪唑 硝酸鹽 乙醇的取代物（羥基為氯苯醚，C-1被二氯苯基取代，C-2