王桂珍--藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化及實驗室分析管理工作的規(guī)范化.ppt

1、藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化及實驗室分析管理工作的規(guī)范化,王桂珍,主要內(nèi)容,一、儀器設(shè)備的管理,二、人員管理,三、數(shù)據(jù)管理,一、儀器設(shè)備的管理,儀器設(shè)備的管理,儀器設(shè)備,使用頻率越來越高,種類越來越多,管理越來越重要,小型儀器：小容量玻璃儀器、天平、PH計、溫度計、溶出儀等。 大型的精密儀器：HPLC、GC、UV、IR等。 為了保證檢驗結(jié)果的準(zhǔn)確性、精密性，以上各種儀器都必需經(jīng)過校正。,儀器設(shè)備的管理,小容量玻璃儀器：各種規(guī)格的容量瓶（內(nèi)、外容量）、移液管、刻度吸管、滴定管、用于測定裝量的量筒、注射器等 這些儀器均可以由經(jīng)過計量所培訓(xùn)的取得上崗證的本單位人員進行校正。 校正工作必須有詳細的記錄、

2、校正后的儀器必須有明確標(biāo)記。,小容量玻璃儀器的校正,大型精密儀器的校正,大型精密儀器：應(yīng)根據(jù)儀器的使用頻率，制定出校正周期和校正項目。 一般由當(dāng)?shù)赜嬃克鶇⒄諆x器使用說明書進行校正工作。對校正的項目、校正的數(shù)據(jù)及相對應(yīng)的譜圖均應(yīng)一一建檔保存，校正后的儀器應(yīng)有明確標(biāo)記。 凡是實驗中運行的各臺儀器均要校正，不得抽檢，各臺儀器均應(yīng)有編號，特別是同一廠家、同一型號的多臺儀器應(yīng)有不同編號以示區(qū)分。,儀器使用登記,各臺儀器應(yīng)隨行“儀器使用登記本”詳細登記使用日期（年、月、日）、測定的樣品全名稱（或代號）、樣品批號、測定的項目內(nèi)容（必須詳細）、儀器狀態(tài)、使用者簽名、備注。,二、人員管理,人員管理,作為一個藥品

3、分析的實驗人員必須具備科學(xué)、嚴謹、誠實的態(tài)度，要加強實驗的基本操作、基礎(chǔ)知識的訓(xùn)練。 剛從學(xué)校出來的同學(xué)這兩方面是有欠缺的，必須多學(xué)、多做、多記。,原始記錄如何寫好，如何規(guī)范？,原始記錄如何正確書寫,原始記錄本必須為帶有連續(xù)頁碼的筆記本； 有年、月、日； 有實驗者、校對者的簽名； 藥學(xué)研究部分（質(zhì)量研究）首先必須記錄供研究樣品的名稱（代號）、批號、數(shù)量、來源。,第一部分 原料,有關(guān)物質(zhì), 含量測定, 殘留溶劑,有關(guān)物質(zhì),交代根據(jù)初始原料，生產(chǎn)工藝可能存在的所有雜質(zhì)的名稱（代號）、來源。 根據(jù)屬性查閱資料（附相關(guān)內(nèi)容）擬定檢測方法。,有關(guān)物質(zhì),如果采用HPLC法，記錄最初的色譜條件，樣品的制備（

4、應(yīng)詳細記錄實驗樣品的對象：粗品、各雜質(zhì)的單體和混合體），實驗現(xiàn)象，實驗結(jié)果，討論下一步實驗的改進措施（均要一一附圖）列出第二次色譜條件，實驗現(xiàn)象、實驗結(jié)果、討論結(jié)論。記錄完整的初步分析方法。 在記錄以上內(nèi)容時，應(yīng)首先記錄所使用儀器的型號、編號、色譜柱的各種參數(shù)（尺寸、品牌、粒徑、孔徑等）。,強破壞試驗：詳細記錄強破壞條件，強破壞樣品溶液的制備（如果是原料，則是單一的；如果是制劑，則必須是原料、制劑、輔料各一份），各條件下實驗的結(jié)果，結(jié)論，擬定下一步實驗（初步分析方法或者需要再改進）直至確認訂入質(zhì)標(biāo)的最終分析方法。,有關(guān)物質(zhì),各雜質(zhì)的線性，檢測限、穩(wěn)定性、回收率，中間精密度試驗、結(jié)果、結(jié)論、耐用

5、性試驗：應(yīng)記錄耐用性變化參數(shù)、（柱子種類、PH、柱溫、波長）耐用性試驗對象、衡量耐用性的指標(biāo)。系統(tǒng)適用性試驗：分離度，主峰與已知雜質(zhì)峰或主峰與降解產(chǎn)物（光、熱、H+或OH-）。這個指標(biāo)很主要。,有關(guān)物質(zhì),雜質(zhì)分析：可能出現(xiàn)各雜質(zhì)的精制方法、批號、數(shù)量（可以見合成記錄）各雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證（提供圖譜、合同、協(xié)議書、鑒定報告）。各雜質(zhì)的標(biāo)化記錄雜質(zhì)名稱、參考方法的依據(jù)，標(biāo)化項目，具體的各項目實驗數(shù)據(jù)及相應(yīng)圖譜。,有關(guān)物質(zhì),所有色譜圖必須標(biāo)注實驗樣品全稱，實驗項目、批號、及具體的實驗內(nèi)容，實驗條件（穩(wěn)定性）； 如果涉及保密性或樣品全稱太長，可以用“代號”表示，但必須在原始記錄中交代清楚，且整個實驗中擬定

6、的代號必須一致，不可隨意變化。,有關(guān)物質(zhì),記錄根據(jù)結(jié)構(gòu)確認的分析方法首選經(jīng)典的容量法； 記錄用什么方法、牽涉到的標(biāo)準(zhǔn)溶液的配制、標(biāo)定、復(fù)標(biāo)、特別是非水滴定一定要記錄標(biāo)定日期、標(biāo)定溫度； 記錄樣品批號，記錄終點的指示方法（電位或指示劑），進行對比，要有詳細數(shù)據(jù)及電位曲線，確認方法后，進行方法研究； 記錄實驗日期，室內(nèi)溫度，樣品稱量（必須手寫），消耗的ml數(shù)（手寫）。,含量測定,容量分析方法學(xué)研究沒必要做線性，關(guān)鍵是稱樣量使消耗的體積一般為7-8ml或15ml上下； 重復(fù)性，中間精密度（誰做誰寫）； 回收率沒必要做； 如果是對光不穩(wěn)定的，應(yīng)做光線和避光的對比試驗，（必須詳細記錄滴定的環(huán)境和使用器具

7、，記錄計算公式。）,含量測定,HPLC法：如果方法和色譜條件與有關(guān)物質(zhì)一致，或僅將梯度改成等度，則用有關(guān)物質(zhì)項下的系統(tǒng)適用性溶液進樣，觀察出峰現(xiàn)象，確定是否要對色譜條件進行修改； 必須記錄下實驗者的實驗方案：實驗日期、實驗內(nèi)容（含量測定方法的確定）含量測定方法依據(jù)、實驗樣品的名稱和配制、實驗現(xiàn)象、結(jié)論、確定的方法（色譜條件）。,含量測定,方法學(xué)含線性，定量限，對照品溶液的進樣精密度，供試品溶液的穩(wěn)定性、重復(fù)性、中間精密度應(yīng)為同一批號樣，2-3人，各做三份樣品，時間3天，每人必須自稱對照品，自稱樣品，自己記錄，自己進樣和計算，要求最好用不同的柱子，不同品牌的儀器（waters、安捷倫、島津）,含

8、量測定,在進行以上方法學(xué)試驗時，必須詳細記錄供試品的來源，進樣溶液的配制、穩(wěn)定性試驗的條件、儀器的型號、柱子品牌及規(guī)格，樣品的稱樣量等，給出實驗結(jié)論和結(jié)果。 如果HPLC方法的色譜條件與有關(guān)物質(zhì)不一致（組份不同、色譜柱不同），則應(yīng)象有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)一樣，詳細記錄方法來源（附資料），方法摸索的詳細過程，現(xiàn)象，結(jié)論、討論。,含量測定,總而言之，不管是有關(guān)物質(zhì)、含量、異構(gòu)體等、原始記錄的內(nèi)容體現(xiàn)實驗者的研究水平：必須思路清晰，有層次，有邏輯性及嚴密的科學(xué)性。,含量測定,原始記錄完整，讓別人看懂！,原始記錄中色譜柱不要寫代號，應(yīng)寫明填料種類，記錄所用溶媒名稱，附溶媒色譜圖。 記錄完整的方法學(xué)內(nèi)容：色譜條

9、件的摸索過程，結(jié)論；各溶劑的單一配制，內(nèi)標(biāo)配制，并一一附定位圖。圖譜標(biāo)記要清晰。 線性，進樣精密度、回收率、重復(fù)性、中間精密度、樣品測定。, 殘留溶劑,第二部分 制劑,要求基本與原料一樣，記錄樣品批號、規(guī)格、來源、參比制劑的廠名、批號、規(guī)格、所用對照品的批號，純度、水分。 有關(guān)物質(zhì)與含量測定同上。 如果原料與制劑同時申報、相同實驗內(nèi)容（線性，定量限，檢測限，對照品溶液的穩(wěn)定性等），可以不做，但必須在原始記錄中注明，不可缺項，記錄全處方空白輔料的成份，配料數(shù)量并注明用途（有關(guān)物質(zhì)、含量、溶出度等） 。,原始記錄內(nèi)容基本同原料，重點增加輔料的干擾試驗，輔料的破壞試驗，制劑過程可能產(chǎn)生的雜質(zhì)及破壞試

10、驗 記錄測定方法的依據(jù)、測定方法、測定條件，試驗樣品的批號，配制，摸索過程中改變的條件、現(xiàn)象、結(jié)果、討論、并一一附圖。,有關(guān)物質(zhì),增加供試品的回收率實驗，應(yīng)記錄主藥稱量、輔料稱量、回收率樣品的具體配制； 重復(fù)性試驗：應(yīng)有平均片（囊）重的數(shù)據(jù)； 中間精密度：各人必須稱取不同10片（或20片）的片重（但為同一批號），進行稱量、配制。,含量測定,記錄溶出度溶出方法的依據(jù)；溶出介質(zhì)、體積、轉(zhuǎn)速的依據(jù)、取樣時間、試驗樣品的批號和市售樣品的批號、溶出度測定方法（UV或HPLC）的選擇依據(jù)。,溶出度,進行UV或HPLC法方法學(xué)研究測定波長選擇，記錄溶媒的選擇樣品溶液的制備和全波長掃描圖；輔料的干擾；測定方法

11、的摸索（色譜條件）；線性（對照品的稱量）、線性溶液的制備，測定數(shù)據(jù)（可列Excel表）、線性圖、回歸方程；溶出樣品溶液的穩(wěn)定性（以吸收度或峰面積表示）、溶出溶液的過濾方式的選擇；回收率（50%100%）；溶出曲線（批間）,均一性（片間）必須詳細記錄各數(shù)據(jù)及繪出曲線；重復(fù)性、中間精密度不做。,溶出度,漿法、轉(zhuǎn)籃法。 轉(zhuǎn)速比較50、75、100轉(zhuǎn)。 溶出介質(zhì)比較水、0.1N HCL、PH4.5 HAC、PH6.8 PBS（此四個介質(zhì)需分別做測定波長的選擇、輔料干擾），均要一一列出數(shù)據(jù)，并附上應(yīng)名的溶出曲線及均一性曲線。最后制定出訂入質(zhì)標(biāo)的溶出度方法。 記?。悍彩琴Y料中出現(xiàn)的數(shù)據(jù)，曲線，原始記錄必須

12、有。,溶出度方法的比較,性狀多批數(shù)據(jù)綜合，范圍可稍寬。 溶解度常用酸、堿、水、有機溶媒，為制劑選擇提供依據(jù)。 吸收系數(shù)必須用對照品、扣除水分、五臺儀器、稀釋一倍的兩個濃度（0.7-0.8、0.3-0.4）、狹縫寬度。 比旋度記錄溫度、管長、溶媒，儀器型號。,一般理化檢查,鑒別化學(xué)反應(yīng)、光譜（UV、IR）色譜（TLC、HPLC），如果是制劑可參照原料，必須做輔料干擾，其中化學(xué)反應(yīng)應(yīng)記錄取樣量、反應(yīng)的具體條件（溫度、時間等）必須寫清楚。（UV記錄溶媒、全波長掃描，記錄最大峰、最小峰、肩峰；IR，記錄對照圖譜或?qū)懨骷t外光譜集編號圖譜）。 熔點儀器型號、溫度計校正數(shù)據(jù)，升溫速率，初熔、終熔現(xiàn)象。至少一

13、批樣測三份，結(jié)論。,一般理化檢查,溶液的顏色和澄清度記錄溶媒、樣品溶液的制備。 PH儀器型號、儀器校正、測定溫度，至少一批測三份，結(jié)論。 水分結(jié)晶水水分測定法：應(yīng)記錄水的標(biāo)化值，結(jié)論。,一般理化檢查,干燥失重吸附水的殘留溶劑，應(yīng)記錄干燥條件（溫度、時間），要記錄空瓶和瓶+樣的恒重數(shù)據(jù)。 熾灼殘渣應(yīng)記錄溫度、空坩鍋和坩鍋+樣的恒重數(shù)據(jù)、坩鍋種類。 重金屬應(yīng)記錄樣品的前處理、限度的制定、標(biāo)準(zhǔn)鉛液的取用量。,一般理化檢查,氯化物應(yīng)記錄樣品的前處理、限度的制定、標(biāo)準(zhǔn)NaCl的取用量（一般取用量5-8ml） 硫酸鹽應(yīng)記錄樣品的前處理、限度的制定、標(biāo)準(zhǔn)K2SO4的取用量。 砷鹽應(yīng)記錄樣品的前處理、限度的制定、標(biāo)準(zhǔn)As的取用量（標(biāo)準(zhǔn)砷斑必須為2ml，根據(jù)限度、改變樣品取用量）。,一般理化檢查,原始記錄必須實事求是記錄各實驗的放樣時間、放樣條件、取樣時間，測定時間，如不能即時測定，必須記錄原因，記錄取出樣品的存放狀態(tài)。 記錄穩(wěn)定性試驗的測定項目，（按照藥典附錄的指導(dǎo)原則）測定方法必須按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,穩(wěn)定性試驗,這項工作被否定的很多,三、數(shù)據(jù)管理,數(shù)