麻醉用藥ppt課件.ppt

1、第二章 麻醉用藥,本章教學內(nèi)容： 1.麻醉藥的分類及各自特點 2.全麻藥的分類及各自特點 3.全麻藥代表藥物合成 4.局麻藥分類、作用特點、代表藥物、合成,引言：,祖國醫(yī)藥學在麻醉手術(shù)方面積累了豐富的經(jīng)驗，據(jù)記載公元二世紀華佗曾用酒服“麻沸散”進行全身麻醉，近年來應(yīng)用現(xiàn)代科學知識和方法研究我國傳統(tǒng)醫(yī)藥學，創(chuàng)制了我國特有的針刺麻醉和中藥麻醉，引起國內(nèi)外的重視。 麻醉藥分類： 全身麻醉藥：作用于中樞神經(jīng)，使其受到可逆性抑制，從而使意識、感覺和反射消失。 局部麻醉藥：作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干，阻滯神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，使局部感覺消失。 麻醉輔助藥：肌肉松弛藥。,第一節(jié)全身麻醉藥,全麻藥分為吸入性和非吸入性兩

2、類。,一、吸入性全麻藥（又稱揮發(fā)性全麻藥） 吸入性全麻藥作用特點:為易揮發(fā)的液體或氣體，與一定比例的空氣或氧氣混合后，隨吸氣進入肺泡，擴散進入血液，分布至神經(jīng)組織，發(fā)揮麻醉作用。,第一節(jié)全身麻醉藥,1、代表藥物,乙醚 CH3OCH3 1842,笑氣 N2O 1844,氯仿 CCL4 1847,環(huán)丙烷 1933,第一節(jié)全身麻醉藥,一、吸入性全麻藥（又稱揮發(fā)性全麻藥）, 甲氧氟烷 CH3O-CF2CHCl2 1946, 氟烷 CF3-CHBrCl 1946,最早的全麻藥物，1842年應(yīng)用 優(yōu)點：優(yōu)良的全身麻醉作用，并能產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛及肌肉松弛作用， 缺點：易燃易爆，對呼吸道粘膜有刺激性，唾液和呼吸

3、道粘液分泌增多，誘導(dǎo)和蘇醒緩慢。,乙醚,發(fā)展過程,N2O，1844年 優(yōu)點：性質(zhì)穩(wěn)定，不燃不爆，毒性較低 缺點：麻醉作用較弱，在80-85%的濃度時才產(chǎn)生麻醉作用，此條件下氧含量低，易發(fā)生缺氧癥。,笑氣 N2O,1847年，可產(chǎn)生良好的全身麻醉作用和肌肉松弛作用，但安全范圍窄,同時對肝、腎的毒性較大，也有引發(fā)心律失常的癥狀，臨床上已淘汰。,氯仿,1933年，麻醉作用較強，且安全范圍較寬，在體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生兒茶酚胺，起到維持血壓的作用，雖有易燃性及引起心律失常等特點，現(xiàn)臨床上仍有應(yīng)用。,環(huán)丙烷,氟烷、甲氧氟烷、恩氟醚、氟乙烯醚、七氟烷、異氟烷、地氟醚,1946年，氟化物系列,1,1,1-三氟-2-氯

4、-2-溴乙烷 作用特點：全身麻醉作用強而迅速。且恢復(fù)快，停藥后病人立即蘇醒。對呼吸道粘膜刺激性小，對肝、腎無持久性損害，麻醉加深可抑制呼吸及循環(huán)。本品一般只用于淺麻醉，單獨使用時適用于小手術(shù)。,氟烷 CF3-CHBrCl,2,2-二氯-1,1-二氟乙基甲醚 適用于各種手術(shù)的麻醉和誘導(dǎo)麻醉,其鎮(zhèn)痛和肌肉松弛作用較氟烷強,麻醉持續(xù)時間長,深度麻醉時,可出現(xiàn)心律不齊和血壓下降,肝臟病人慎用,甲氧氟烷 CH3O-CF2CHCl2,2、合成工藝路線,以氟利昂為原料合成氟烷,氟利昂,1，1，2-三氟-2-氯乙烯,1，1，2-三氟-1-溴-2-氯乙烷,甲氧氟烷合成路線,5%ALCL3 CFCL2CFCL2

5、CF2CLCCL3 （1，1-二氟-1，1，2，2-四氯乙烷） Zn,CH3OH CH3OH,NaOH CF2=CCL2 CHCL2-CF2OCH3 4050 10 （1，1-二氟-2，2-二氯乙烯）,3、吸入性麻醉藥小結(jié),近百年來，對吸入性麻醉藥的作用機制進行了大量研究工作，但至今尚不能在分子水平給予確切的說明，最近的研究，多數(shù)人認為吸入麻醉藥是直接作用于神經(jīng)細胞膜，麻醉藥能暫時改變生物膜的性質(zhì)，當生物膜驟然增厚時，即可使動物進入全麻狀態(tài)。,（一）非吸入性全身麻醉藥作用特點: 通常為靜脈注射給藥。麻醉作用發(fā)生快，對呼吸道無刺激，不良反應(yīng)少是其優(yōu)點。但由于個體差異會使麻醉深度較難掌握,有引起呼

6、吸抑制的危險。,定義:又稱靜脈麻醉藥,是經(jīng)靜脈注入能夠產(chǎn)生 全麻狀態(tài)的藥物,二、非吸入性全麻藥（靜脈麻醉藥）,1、超短時巴比妥類靜脈麻醉藥,最早:海索比妥 硫噴妥鈉(舉例:麥克維之死) 美索比妥鈉(是硫噴妥鈉作用的3倍),(二)發(fā)展過程,應(yīng)用特點：超短時巴比妥靜脈麻醉藥因具有較高脂溶性，易通過血腦屏障。 優(yōu)點：麻醉作用快，對呼吸道粘膜無刺激性，為超短時巴比妥類。 缺點：安全范圍小，高濃度會抑制呼吸和循環(huán)。,2、非巴比妥類,鹽酸氯胺酮 （K粉） ( 分離麻醉劑),分離麻醉劑，能選擇性阻斷痛覺向丘腦和皮質(zhì)傳導(dǎo)，而不抑制整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)，注射后很快出現(xiàn)意識模糊，如入夢境，痛覺明顯消失，對環(huán)境變化無反

7、應(yīng)，且出現(xiàn)古怪和不愉快的幻覺。(分離麻醉), -羥丁酸鈉 淺麻醉維持藥物,非巴比妥類靜脈麻醉藥作用特點：誘導(dǎo)迅速，蘇醒期短，作用時間有限，對呼吸循環(huán)系統(tǒng)影響較輕，除氯胺酮外都缺乏鎮(zhèn)痛作用，目前，還沒有能夠完全取代硫噴妥鈉的藥物。,第二節(jié)局麻藥,作用特點：在身體的限定范圍內(nèi)能暫時、完全、可逆地阻斷神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)功能，即在意識未消失的情況下，使身體的某一部分失去感覺，以便進行外科手術(shù)。,第二節(jié)局麻藥,一、局麻藥的發(fā)展,(一)對氨基苯甲酸酯及苯甲酸酯類,（鹽酸普魯卡因的發(fā)現(xiàn)）,(二)氨基酰胺類,(三) 氨基醚類、氨基酮類及其它類,二、局麻藥的合成：鹽酸普魯卡因的合成 鹽酸利多卡因的合成,三、局麻藥的

8、構(gòu)效關(guān)系,四、局麻藥的代謝,一、局麻藥的發(fā)展,(一)苯甲酸酯類,可卡因,愛康寧(無效),苯甲酸(無效),水解,最早應(yīng)用：南美洲古柯樹葉中提取得到可卡因，1884年正式用于臨床，但毒性較強，有成癮性。,推測局麻作用與酯鍵關(guān)系密切,托哌可卡因:不具羧酸甲酯結(jié)構(gòu),同樣具有較強的局麻作用,苯甲酸酯是必須的；,2、可卡因母核的簡化,-優(yōu)卡因,-優(yōu)卡因,四氫吡咯環(huán)開裂、N-甲基去除仍有效但毒性增大。,可卡因,3、苯甲酸酯類衍生物,苯佐卡因（麻團）,阿索方,水溶性小，成鹽后酸性太強。,4、氨代烷基酯類,鹽酸普魯卡因（又名奴佛卡因）,成酯的醇中引入氨基或堿性N原子，溶解度 ，麻醉作用 。,鹽酸普魯卡因研發(fā)基本

9、思路：尋找活性基團與骨架：苯甲酸酯 。,普魯卡因結(jié)構(gòu)的改進,、苯環(huán)2位被取代，局麻作用 氯普魯卡因 局麻作用比普魯卡因強2倍，毒性小約1/3，作用迅速持久。,鹽酸普魯卡因（又名奴佛卡因）,、羥普魯卡因、奧布卡因: 麻醉作用皆比普魯卡因強,、 對位-NH2以烷氨基取代，局麻 丁卡因 局麻作用比普魯卡因強10倍，穿透力強，無血管收縮作用，為普魯卡因結(jié)構(gòu)改造的突出成就。,、以-S-代替-O-，脂溶性顯效快 硫卡因,（6）、側(cè)鏈碳鏈改變，麻醉時間穩(wěn)定性 徒托卡因,（5）以電子等排體-N-代替-O-，得鹽酸普魯卡因胺 水溶性比鹽酸普魯卡因穩(wěn)定，但局麻作用僅為鹽酸 普魯卡因的1/100,（二）酰胺類,酰苯

10、胺類：,利多卡因:局麻或抗心律失常 比普魯卡因強2倍,具有中等脂溶性,穿透力強,作用快,時效長,適用各種麻醉,局麻作用強,尼萬寧:1900年，刺激性太強,不能用于麻醉,利多卡因,利多卡因開辟了酰苯胺類局麻藥的新領(lǐng)域,先后又有三甲卡因、丙胺卡因、卡波卡因、布比卡因,（三）、氨基酮類,氨基酮類 : -CH2- 代酯中 -O-,達克羅寧 :表面麻醉作用強,顯效快,主要用于內(nèi)窺鏡檢查前的粘膜麻醉,法立卡因:表面麻醉劑,(四)、氨基醚類,氨基醚類-O-代替局麻藥結(jié)構(gòu)中的酯基或酰胺基,普拉莫辛 :用于表面麻醉,二甲異喹（奎尼卡因）: 用于表面麻醉,其麻醉作用比可卡因 強1000倍,而毒性僅為可卡因的2倍,

11、1. 氨基甲酸酯類 較新的局麻藥 冰奧散（地哌冬）,2.瞇類 非那卡因 屬于脒類 化合物,用于眼科麻醉,(五)、其它類型,三、鹽酸普魯卡因的合成,副反應(yīng),氧化,酯化,還原,三、鹽酸利多卡因的合成,四、局麻藥的構(gòu)效關(guān)系,親脂性和親水性的平衡,局麻骨架,親脂部分,中間部分,親水部分,1、親脂部分：為芳烴基及其電子等排體,局麻作用強度順序為 N S O H 喹啉環(huán),苯環(huán)上引入給電子取代基4-NH2、4-C4H9NH- 、 4-C4H9O- 、 2-Cl 、 2,6-二-CH3 、 4-C3H7O-3-NH2-;或在喹啉環(huán)上引入2-C4H9O-等可增強局麻作用,2、中間部分,與持續(xù)時間及作用強度有關(guān)。

12、,持續(xù)時間：當X為-CH2-NH- -S- -O-,氨基酮 酰胺 硫卡因 酯類,作用強弱：,n=2-3為好，太長毒性,例如：硫卡因的局麻作用比普魯卡因大2倍，而 普魯卡因胺的局麻作用只為普魯卡因的1%，主要用于治療心律不齊。,3、親水部分,親水部分多為叔、仲胺基，仲胺基鏈以C3-C5為好,叔胺基最為常見,二乙胺基、哌啶基、吡咯基活性基本相同,第三節(jié) 肌肉松弛藥（Muscle Relaxants）,肌肉松弛藥分類： 骨骼肌松弛藥 中樞性肌肉松弛藥,一、 骨骼肌松弛藥,（一） 機理：作用于骨骼肌的神經(jīng)肌肉接頭處（運動終板），阻斷神經(jīng)沖動正常傳遞到肌纖維，從而使骨骼肌松弛的藥物。 （二） 化學結(jié)構(gòu)特

13、點 ：含季銨鹽結(jié)構(gòu)部分，能減少全身麻醉藥的用量。使骨骼肌在較淺的麻醉下，就能得到充分松弛，進行手術(shù) （三） 分類：按作用機制不同,可分為非去極化型和去極化型,1 非去極化型（競爭性肌松藥）,乙酰膽堿結(jié)合運動終板膜的膽堿受體 去極化作用 肌肉收縮 作用機理：它能與運動終板膜的膽堿受體相結(jié)合，但結(jié)合后它們本身并不能產(chǎn)生去極化作用，而且由于與乙酰膽堿爭奪同一受體，故能阻止神經(jīng)沖動時所釋放的乙酰膽堿對運動終板膜所引起的去極化作用，結(jié)果使骨骼肌松弛?？杀豢鼓憠A酯酶藥(新斯的明)所拮抗。,A 芐基異喹啉類藥物 右旋氯筒箭毒堿：南美洲防己科植物提取得到,是最早用于臨床的芐基異喹啉類藥物,我國研發(fā)情況 1.氯

14、甲左箭毒堿：我國首創(chuàng)從防己科海南輪環(huán)藤中分離出左旋箭毒堿,季銨化得氯甲左箭毒堿,作用與右旋氯筒箭毒堿相似,可替代其使用。 2.從防己科粉防己的根中分離出漢防己甲素,經(jīng)季銨化得粉肌松。具明顯肌松作用，對呼吸肌無明顯影響，可克服中藥麻醉腹部手術(shù)肌松弛不足的缺點。 3.中草藥錫生藤中分離出結(jié)晶性生物堿錫生堿，經(jīng)季銨化得無旋光性錫肌松。,國外研發(fā)情況 1.阿曲庫胺苯磺酸鹽：新的雙季銨神經(jīng)阻斷藥 2.多庫氯銨：1991年上市，長效非去極化型神經(jīng)阻斷藥，是一強效、起效慢，作用時間長的藥物 3.米庫氯銨：短效肌松藥 4.阿庫氯銨：肌松作用為右旋氯筒箭毒堿的1-1.5倍，2min起效，作用維持20-25min

15、。,B 氨基甾體類藥物 1.泮庫溴銨（巴夫龍）：其肌松作用是氯筒箭毒堿的5倍。 2.哌庫溴胺：作用持續(xù)時間適中，副作用小。 3.維庫溴胺：中效非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷藥，其作用與泮庫溴銨、氯筒箭毒堿相似，持續(xù)時間短，對心血管幾乎無影響。 4.戈拉碘銨：三碘季銨酚、馳肌碘。起效快，時效短。 5.羅庫溴胺：1994年上市，作用時間與維庫溴胺、阿曲庫胺相似。 6.肌安松： 用于中藥麻醉、針刺麻醉時輔助藥。,2 去極化型,1.作用機理：它能與運動終板膜的膽堿受體相結(jié)合，產(chǎn)生去極化作用，有時還能引起肌纖維短暫攣縮。但它們與乙酰膽堿不同之處在于去極化作用持久，并使運動終板膜對乙酰膽堿的反應(yīng)降低，產(chǎn)生肌肉松弛

16、。,2.發(fā)現(xiàn)過程 始于對氯筒箭毒堿構(gòu)效關(guān)系的研究。季銨結(jié)構(gòu)是肌松作用的有效基團，氯筒箭毒堿兩個季銨氮原子之間距離為1.31.5 nm，1948年，合成一系列結(jié)構(gòu)較簡單的雙季銨化合物稱為烴銨鹽類，通式 X (CH3)3N - (CH2)n-N (CH3)3X (X:Br或I) n=9 12 距離為1.3 1.5 nm呈箭毒樣作用，如碘化十甲季銨； n12箭毒樣作用減低 n=5 6 距離為0.6 0.9 nm，與乙酰膽堿相當，用于治療高血壓癥，如六甲溴銨,3.代表藥物,氯琥珀膽堿：又名司可林，為目前常用去極化類肌松藥，在體內(nèi)存留時間短，臨床易控藥效，毒性和副作用均較小 溴己氨膽堿：具有去極化和非去極化雙重作用 對神經(jīng)肌肉阻滯具有雙重作用。開始有短時間的去極化作用，幾分鐘后，為較長時間的非去極化的類箭毒樣作用，適用于心臟、血管大手術(shù)。缺點為抑制呼吸，不易控制。缺乏有效的拮抗劑,二 中樞性肌肉松弛藥,1 作用機理：作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的肌松藥，主要阻滯中樞內(nèi)中間神經(jīng)元的沖動傳遞，用于緩解發(fā)生于骨骼肌及神