巴比妥及苯并二氮雜卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物的分析課件

1、巴比妥及苯并二氮雜卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物的分析,第七章,巴比妥類和苯并二氮雜卓類藥物是臨床常用的鎮(zhèn)靜催眠藥。由于這類藥物應用廣泛，容易因不合理使用而引起中毒。因此，需要對本類藥物的原料、制劑進行分析，有時也需要對生物樣品中微量該類藥物進行分析。,本章要求： 1、掌握巴比妥類藥物的化學結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（化學性質(zhì)與分析方法間的關系） 2、掌握巴比妥類藥物的鑒別試驗 3、了解巴比妥類藥物的特殊雜質(zhì)檢查 4、熟悉巴比妥類藥物的含量測定 5、了解并二氮雜卓類藥物的結(jié)構(gòu)特點、鑒別、檢查與含量測定,巴比妥類藥物的基本結(jié)構(gòu),一、結(jié)構(gòu)剖析,第一節(jié) 巴比妥類藥物的分析,丙二酸酯,脲,+,環(huán)狀丙二酰脲,1,3,2,1,3-二酰

2、亞胺基團,1，3-二酰亞胺基團,H,H,互變異構(gòu)為烯醇式結(jié)構(gòu),5,1,5,5-取代,1,5,5-取代,R1,R2,S,硫取代,亞硝基化反應 甲醛-硫酸反應,苯巴比妥 phenobarbital,典型藥物：,使碘、溴或高錳酸鉀褪色,司可巴比妥鈉 Secobarbital sodium,硫噴妥鈉Thiopental sodium,PbS,* 環(huán)狀母核部分 * 取代基部分 區(qū)別各種巴比妥類藥物,結(jié)構(gòu)特征,二、巴比妥類藥物的理化性質(zhì) （一）物理性質(zhì) 1.白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，具有固定的熔點。 2.游離巴比妥類藥物微溶或極微溶于水，易溶于乙醇及有機溶劑；其鈉鹽則易溶于水，而不溶于有機溶劑。,1. 弱酸性

3、 * 酮式-烯醇式互變異構(gòu) * 在水溶液中可以發(fā)生兩級電離,*可與堿成鹽,（二） 化學性質(zhì),兩級電離：,與強堿成鹽,2. 水解反應,共沸,2NH3,具氨臭味，可使紅石蕊試紙變藍,3、與重金屬離子反應 巴比妥類藥物的基本結(jié)構(gòu)中含有丙二酰脲基團(-CONHCONHCO-),在適宜的pH液中,易與重金屬離子，如銀鹽、銅鹽、鈷鹽等絡合而呈色或產(chǎn)生有色沉淀。,* 與銀鹽反應：碳酸鈉溶液中，與硝酸銀反應，一銀鹽溶解，二銀鹽白色沉淀。,* 與銅鹽反應：銅-吡啶溶液中與巴比妥類藥物反應顯紫色；與硫噴妥鈉反應顯綠色。,4. 紫外吸收光譜特征 巴比妥類藥物的紫外吸收光譜特征和其電離的程度有關 。 * 在酸性溶液中

4、，因不電離，幾乎無明顯的紫外吸收。 * 在pH10的堿性溶液中，發(fā)生一級電離，240nm波長處有最大吸收。 * 在pH13的強堿性溶液中，發(fā)生二級電離，最大吸收紅移至255nm波長處,H2SO4溶液(0.05mol/L) pH9.9緩沖溶液 NaOH溶液(0.1mol/L) (pH 13),巴比妥類藥物的紫外吸收光譜,*硫代巴比妥類藥物在酸性或堿性溶液中，均有較明顯的紫外吸收,HCl 溶液 (0.1mol/L) NaOH 溶液 (0.1mol/L),硫噴妥的紫外吸收光譜,5. 色譜行為特征 巴比妥類藥物具有不同的分子結(jié)構(gòu)，其色譜行為亦不同，可用于鑒別。 （1）薄層色譜法 不同巴比妥類藥物的Rf

5、值不一樣。 （2）高效液相色譜法 保留行為應與對照品一致,6. 顯微結(jié)晶 巴比妥類藥物可以根據(jù)其本身或與某種試劑的反應產(chǎn)物的特殊晶型進行同類或不同類藥物的鑒別。 （1）藥物本身的晶型 巴比妥為長方形結(jié)晶；苯巴比妥開始結(jié)晶時呈球形，后變成花瓣狀。 （2）反應產(chǎn)物的晶型 某些巴比妥類藥物可與重金屬離子生成具有特殊晶型的沉淀。,7. 與香草醛（Vanillin）的反應 分子結(jié)構(gòu)中丙二酰脲基團中的氫比較活潑，可與香草醛在濃硫酸存在下發(fā)生縮合反應，生成棕紅色產(chǎn)物。（P268） BP(2009)戊巴比妥采用此反應進行鑒別。,三、鑒別試驗,（一）丙二酰脲類（母核）鑒別反應,1. 與銀鹽的反應（苯巴比妥）,取

6、供試品約0.1g，加碳酸鈉試液1ml與水10m1，振搖2min，濾過，濾液中逐滴加入硝酸銀試液，即白色沉淀，振搖，沉淀即溶解；繼續(xù)滴加過量的硝酸銀試液，沉淀不再溶解。,2. 與銅鹽的反應,取供試品約50mg，加吡啶溶液（110）5m1，溶解后，加銅吡啶試液（硫酸銅4g，水90ml溶解后，加吡啶30m1，即得）1m1，即顯紫色或生成紫色沉淀。,（二）取代基的反應,1. 苯環(huán)取代基的反應,（1）與亞硝酸鈉-硫酸反應,紫紅色,橙紅,橙黃,（2）與甲醛-硫酸反應,無此現(xiàn)象,（3）硝化反應,2. 丙烯基的反應,3. 硫元素的反應,NaOH,S2- + Pb2+PbS黑,（三）制備衍生物測定熔點,（四）鈉

7、鹽的反應 ChP附錄“一般鑒別試驗” 1. 焰色反應 2. 與醋酸氧鈾鋅反應,黃色,黃色,例1、下列哪些性質(zhì)適用于巴比妥類藥物 A、母核為7-ACA B、母核為1,3-二酰亞胺基團 C、母核中含2個氮原子 D、與堿共熱，有氨氣放出 E、水溶液呈弱堿性,例2、下列巴比妥類藥物水溶液中酸性 最小的藥物是 A、苯巴比妥 B、巴比妥 C、異戊巴比妥 D、異戊巴比妥鈉 E、以上都不對,四、特殊雜質(zhì)的檢查,(一) 苯巴比妥的特殊雜質(zhì)檢查 1. 酸度 2. 乙醇溶液的澄清度 3. 中性或堿性物質(zhì)重量法,(二) 司可巴比妥鈉的特殊雜質(zhì)檢查 1溶液的澄清度 2中性或堿性物質(zhì),五、含量測定,1、苯巴比妥銀量法,溶

8、劑 甲醇 + 3%無水碳酸鈉,終點指示 自身指示終點 電位法指示終點,Na2CO3,反應摩爾比11,ChP ,2、司可巴比妥鈉溴量法,原理：,(定量過量),3、UV(對照品法),例：注射用硫噴妥鈉,4、酸堿滴定法,在水-乙醇混合溶劑中的滴定 在膠束水溶液中進行的滴定 非水滴定法,5、高效液相色譜法,6、體內(nèi)藥物分析 體內(nèi)藥物分析多采用HPLC法、GC-MS法，HPCE法（高效毛細管電泳法）,巴比妥類藥物均適用HPLC法測定含量，尤其適用于復方制劑中的巴比妥類藥物的分析。,第二節(jié) 苯并二氮雜卓類藥物的分析,一、苯并二氮雜卓類藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì),苯并二氮雜卓類藥物為苯環(huán)與1七元含氮雜環(huán)稠合而成的有機

9、藥物，其中1,4-苯并二氮雜卓類藥物是目前臨床上應用最廣泛的抗焦慮、抗驚厥藥。,地西泮,奧沙西泮,勞拉西泮,氯硝西泮,氯氮卓,三唑侖,主要理化性質(zhì)： 苯并二氮雜卓類藥物通常為白色或微黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；具有一定的熔點。一般不溶或微溶于水，溶于丙酮或三氯甲烷等有機溶劑。 弱堿性 七元環(huán)上的氮原子具有堿性。 水解性 UV吸收特性,二、鑒別試驗,1、沉淀反應 苯并二氮雜卓類藥物具有生物堿的性質(zhì)，可與生物堿沉淀劑作用。,氯氮卓,橙紅色沉淀,碘化鉍鉀,阿普唑侖,硅鎢酸,白色沉淀,2、硫酸-熒光反應 苯并二氮雜卓類藥物溶于硫酸后，在紫外光（365nm）下，顯示不同顏色的熒光。 3、氯化物鑒別反應 4、芳伯胺的反應 5、吸收光譜特征 6、色譜法,地西泮黃綠色,氯氮卓為黃色,三、含量測定,1、非水滴定 2、紫外分光光度法 3、高效液相色譜法,本章小結(jié) 1掌握巴比妥類藥