結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移外科治療進展.ppt

1、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移 -外科治療進展,浙江大學附屬第一醫(yī)院 浙江省結(jié)直腸外科診治中心,陳 文 斌,保守估計我國每年有結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移新病例.萬，全世界約萬。,中國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移率高,20,50,70,結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移臨床病理特點,高發(fā)。初診15-20%肝轉(zhuǎn)移，原發(fā)灶根治性切除后仍有50%肝轉(zhuǎn)移。 治療效果好，手術(shù)后5年生存率30-40%，甚或達50%。 局限肝內(nèi)轉(zhuǎn)移多（約占1/3），術(shù)后復發(fā)局限肝臟1/2，可考慮再手術(shù)。 結(jié)腸靜脈回流存在流線型分流，右半結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移主要轉(zhuǎn)移至右肝；左半結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移則隨機轉(zhuǎn)至肝左右兩葉；乙狀結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移最多。 直腸癌肝轉(zhuǎn)移預后較結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移差。 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移很少合并肝硬

2、化，伴有肝硬化的結(jié)直腸癌患者極少發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。,肝轉(zhuǎn)移治療進展,1927年 6月內(nèi)死亡，無超過1年 1987年 年內(nèi)死亡，無超過年 1997年 5Fu/Lv+手術(shù) ，年生存率 2007年單用 現(xiàn)代化療，年生存 現(xiàn)代化療手術(shù)，年生存20 新輔助化療靶向藥物手術(shù)年生存 ？,影像學診斷,52.3 62.8 71.4 66.1 75.9 97.8,B超 螺旋CT 1.0-T-MRI 1.5-T-MRI FDG-PET 術(shù)中超聲,單個轉(zhuǎn)移灶檢出敏感性（）,檢查方法,對肝轉(zhuǎn)移診斷敏感性術(shù)中超聲 FDG-PETMRICT,海綿狀血管瘤 彌漫型肝細胞癌 巨塊型肝癌,肝囊腫 肝膿腫 轉(zhuǎn)移性肝癌,肝轉(zhuǎn)移治療進展 外

3、科手術(shù)治療 新輔助化療 局部化療 肝動脈灌注化療（HAI） 經(jīng)導管肝動脈栓塞化療(TACE) 區(qū)域性肝臟灌注（IHP） 物理治療 射頻消融（RFA）；冷凍治療；放射治療；無水乙醇注射； 高能聚焦超聲（HIFU）；激光、微波,結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移外科治療歷史,ictor von Bruns(1888?) ：首例肝轉(zhuǎn)移切除（肝右葉邊緣） oster JG(1977)： 肝轉(zhuǎn)移切除115例 手術(shù)死亡 17.3% 5年生存率 21% 肝轉(zhuǎn)移登記處（1988） 859例肝轉(zhuǎn)移切除-確立切除首選治療 5年生存率為33。 5年無瘤生存為21。,外科治療的相關(guān)問題,外科切除的地位和技術(shù)認識 地位 手術(shù)切除是使患者獲

4、得治愈的最佳選擇 術(shù)前和術(shù)中影像學技術(shù)的提高 肝臟解剖和肝血管的認識 新的設備和技術(shù)的應用 手術(shù)的死亡率已降低到3以下,結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除的效果,摘自Kuvshinoff B and Fong Y. Semin Oncol 2007,34:178,22,38,5年,10年,39.8,33,58,58,58,47,40,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,Years,Update: Adam R, et al. Ann Surg (2004),Paul Brousse Hospital: 740 例患者 (Apr 88 Dec 03),可切除者: 535例 最初不可切除者: 205例,

5、90%,92%,67%,46%,49%,30%,31%,18%,p0.0001,Survival (%),0,20,40,60,80,100,12.4% 10.7% 8.9% 3.4% 3.3% 2.9% 1.8% 3.3%,術(shù)后貧血 消化道并發(fā)癥 腸麻痹 術(shù)后出血 術(shù)后感染 傷口感染 消化道出血 其它,發(fā)生率,并發(fā)癥,肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后并發(fā)癥,0.0,95*,1988-1996,Adam,2.8,1001,1985-1998,Fong,2.0,187,1984-1996,Elias,1.8,114,1989-1992,Scheele,4.5,66,1984-1992,Jatgko,0.0,204

6、,1981-1991,Gayowski,1.1,301,1978-1993,Bakalakos,4.4,1718,1960-1992,Scheele,7.0,58,1971-1982,Fortner,手術(shù)死亡率（%）,例數(shù),年份,作者,*不能切除者新輔助化療后手術(shù)摘自Adam R. EJC 2004;2(7):21-26,結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除的死亡率,同時肺轉(zhuǎn)移或肝門淋巴轉(zhuǎn)移都可切除,無肝外轉(zhuǎn)移,只要R切除即可,切緣cm,cm預后差，但仍可爭取切除,大小5cm,雙葉并非禁忌癥,單葉,同時性轉(zhuǎn)移同時切除或分期切除,異時性轉(zhuǎn)移,原發(fā)灶屬Dukes C預后較差，肝轉(zhuǎn)移仍可手術(shù)切除,原發(fā)灶DukesA或

7、B,預后差，可以切除,轉(zhuǎn)移灶,70歲亦可切除,年齡歲,新觀點,傳統(tǒng)選擇標準,肝轉(zhuǎn)移外科切除觀念轉(zhuǎn)變,肝切除的方式：,共識：只要切緣陰性，即可被認為是轉(zhuǎn)移性癌的根治性切除，解剖性切除既沒有必要也沒有益處,解剖性肝切除 （標準肝葉、肝段切除）,不規(guī)則肝切除 甚至多處楔形切除,21世紀外科,外科微創(chuàng)化 21世紀外科主旋律 內(nèi)鏡、腔鏡、介入、導管、 機器人輔助、遠程手術(shù),結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的微創(chuàng)手術(shù) 方法探討,浙江大學邵逸夫醫(yī)院對同時性結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的病例,采用了腹腔鏡輔助下切除、完全腹腔鏡下切除及腹腔鏡下切除+射頻消融等嘗試,中華醫(yī)學雜志2009年32期,切緣1cm并非手術(shù)禁忌,Elias(2005

8、)報告196例 其中 切緣1cm 5年生存27.8%,Pawlik(2005)報告557例 其中 切緣1cm與1cm 5年生存無顯著差異 切緣陽性(R1切除) 5年生存17.1%,只要切緣無癌細胞侵犯，其多少不影響預后 不必苛求“1 cm法則”,肝外轉(zhuǎn)移,Elias(2005)報告84例肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移（肝、肺、卵巢、肝門淋巴結(jié)） 同時切除5年生存率28% 同期無肝外轉(zhuǎn)移224例，術(shù)后5年生存34%,肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,Jack(2003)報告 肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肝切除 術(shù)后3年生存19% 肝門無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肝切除 術(shù)后3年生存62% P0.001 肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肝切除術(shù)后3年生存38% 肝總動

9、脈、腹腔動脈周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移術(shù)后3年生存0% P0.001,同時性肝轉(zhuǎn)移 -同期切除還是延時切除？,美國的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療指南提出：“若可以完整切除肝移灶且切緣大于1cm；切口適宜肝切除，肝切除量小于50，則建議行I期手術(shù)。”,2008年4月中華醫(yī)學會外科分會胃腸學組和結(jié)直腸肛門學組、中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會在杭州聯(lián)合發(fā)起制定了中國第一個結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南（草案）,指南建議，肝轉(zhuǎn)移灶I期同步切除患者的年齡應70歲，且應由有經(jīng)驗的肝臟外科醫(yī)師謹慎選擇。能在結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)的同一手術(shù)切口或僅適當延長后的切口內(nèi)完成肝轉(zhuǎn)移灶切除，也是選擇I期同步切除的依據(jù)之一，但在兩切口內(nèi)（如直

10、腸和乙狀結(jié)腸癌）I期同步切除并非不允許，只是應更為慎重。,同期切除優(yōu)于分期切除,230例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，同期切除70例，分期切除160例。兩組患者的肝轉(zhuǎn)移病灶大小（中位直徑分別為4 cm與3.7 cm）及數(shù)量（中位數(shù)均為3個）相似。肝臟切除及結(jié)腸切除手術(shù)方式相同。 兩組的并發(fā)癥發(fā)生率和嚴重程度相似，同期切除組中，39例患者（56%）發(fā)生了63例次并發(fā)癥，分期切除組中，88例患者（55%）發(fā)生了162例次并發(fā)癥（P = 0.24）。 同期切除組的術(shù)后住院天數(shù)較少（中位數(shù)分別為10天與18天，P=0.001）。 多因素分析顯示，輸血是并發(fā)癥發(fā)生的顯著預測因素。,美國外科學會雜志（J Am Co

11、ll Surg 2009，208：842）,提高手術(shù)切除率的方法,放寬適應癥，提高手術(shù)切除率 新輔助治療 -新輔助化療 -HAI -門靜脈栓塞（PVE） -射頻消融 經(jīng)驗豐富的肝臟外科專家協(xié)作,3年,5年,Oxaliplatin+5Fu/CF,R0切除 例/（%）,94(14),9(29),138(13),13(32),15(37),19(26),35,33,37（4年）,注： Oxaliplatin=奧沙利鉑；Cpt-11=伊立替康（開普拓）；CF=醛氫葉酸摘自Kuvshinoff B. et al. Semin Oncol 2007;34:177-185,新輔助化療使原來不能切除的肝 轉(zhuǎn)移

12、變?yōu)榭汕谐男Ч?Updated from: Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:644658,72%,28%,切除: 740例,86%,14%,化療: 1512例 (74%),Paul Brousse Hospital: 2047 例患者,一項歐洲多中心臨床試驗（EPOC） 研究 (N=364),隨 機 分 組,FOLFOX4,手術(shù),手術(shù),FOLFOX4,6周期 （3月）,6周期 （3月）,結(jié)果：手術(shù)前后化療組PFS 9.2%，復發(fā)風險 27% （HR=0.73，p=0.025）,化療前 化療后,化療前 化療后,化療前 化療前,化療后 化療后,化療前、后CEA變

13、化,FOLFOX FOLFIRI FOLFOXIRI + 靶向藥物 (C225 avastin),不能切除能切除,愛必妥 + 化療用于mCRC患者一線治療 的轉(zhuǎn)移灶切除率,愛必妥一線與化療合用有很高療效(81%); 控制率98%; 病人易耐受.,CELIM試驗：西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX / FOLFIRI顯著提高肝轉(zhuǎn)移切除率,來自德國的CELIM研究旨在評價西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX（56例）/FOLFIRI（伊立替康+5-FU +亞葉酸鈣，55例）一線治療初始不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的療效，主要研究終點是轉(zhuǎn)化性化療后肝切除率。在化療8個療程（4個月）后行切除術(shù)，仍不能切除者每4個療程評估一

14、次可切除性。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療有效率為75%（FOLFOX組85%，F(xiàn)OLFIRI組66%），KRAS野生型的有效率高達79%，肝切除率為42%（FOLFOX組40%，F(xiàn)OLFIRI組43%），R0切除率為35%（FOLFOX組37%，F(xiàn)OLFIRI組34%）。,2009 ASCO GI(胃腸腫瘤),警惕新輔助化療負面效應,新輔助化療肝損害 化療相關(guān)性脂肪性肝炎 （CPT-11） 肝竇阻塞綜合征 （Oxaliplatin） 靶向藥物治療藥物如貝伐單抗（Avastin）可能增 加器官穿孔和出血的風險，也會延遲傷口愈合， 所以肝切除前6-8周應停用此藥。,一旦轉(zhuǎn)移灶可切除應盡快手術(shù) 不要錯失“最佳治

15、療窗”: 一旦腫瘤進展，盡管還有可能進行根治性手術(shù)，但患者預后不良 不要“過度治療”患者 完全緩解 對外科醫(yī)師來說一個主要的問題是：影像學完全緩解的患者中僅有少數(shù)為病理完全緩解,需要讓腫瘤內(nèi)科醫(yī)師與外科醫(yī)師很好的協(xié)作,化療后選擇適當?shù)氖中g(shù)時機,術(shù)前化療時間研究,來自美國M.D.安德森（Anderson）癌癥中心的一項研究探討了術(shù)前化療對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)治療結(jié)局（病理緩解率和肝功能儲備）的影響，219例患者在FOLFOX（奧沙利鉑+5-FU靜滴+亞葉酸鈣）貝伐單抗化療后接受肝轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)，評價術(shù)前不同療程的化療（18程，157例；9程以上，62例）對治療結(jié)局的影響。 研究結(jié)論認為，化療方案的

16、組成是影響療效的關(guān)鍵，在FOLFOX基礎上聯(lián)合貝伐單抗可顯著提高化療緩解率；而術(shù)前的長療程化療不但不能提高緩解率，而且由于化療所致的肝毒性增加了術(shù)后肝功能不全的發(fā)生風險，因此，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的術(shù)前化療不宜超過4個月。,2009 ASCO GI(胃腸腫瘤),鞏固手術(shù)治療的效果和預防肝臟的復發(fā) 術(shù)后單純的HAI對降低復發(fā)和提高生存并沒有優(yōu)越性，而聯(lián)合系統(tǒng)的全身靜脈化療對降低復發(fā)有益處 Lorenz等比較了單純手術(shù)組和術(shù)后5-FU/FA的HAI組的效果 單純的FUDR肝動脈灌注和HAI聯(lián)合全身靜脈應用5-FU/FA （美國Memorial Sloan Kettering 癌癥中心 ） 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移

17、圍手術(shù)期用藥提倡使用FOLFOX方案,結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后的輔助化療,門靜脈栓塞和二期肝切除 原理 讓切除肝臟萎縮 而殘留肝臟代償 性肥大，提高了 手術(shù)的切除率和 安全性，有效地 緩解了殘余肝不 足30的問題,門靜脈栓塞和二期肝切除,Azoulay（2000）：PVE后二期切除1年生存率81 3年生存率67 5年生存率40 Adam（2007） ：117例PVE后二期成功肝切除率78 Abulkhir（2008） 對大范圍肝切除前PVE以增加殘余肝 量作了Meta分析（入組1088例） 手術(shù)死亡率為0 930例（85）接受了肝切除 23例（2.5%）發(fā)生一過性肝衰竭 7例（0.8%）發(fā)生急性肝衰竭而死亡,-PVE是安全有效的 -,美國NCCN2007年結(jié)直腸癌治療指南中， 將術(shù)前RFA列入降期手段,射頻消融（RFA）,術(shù)前,術(shù)后,肝 轉(zhuǎn)移 灶不能 切除 者,原 發(fā) 灶 切 除,全 身 化 療,？,？,選擇適當?shù)臅r機切除結(jié)直