醫(yī)學(xué)微生物學(xué)課件：第六章細(xì)菌的感染與免疫

1、,一、正常微生物群的組成及生理作用,在人體體表以及與外界相通的腔道中，經(jīng)常寄居而對人體無損害作用的微生物，通稱為正常微生物群（normal microbiotia）或正常菌群（normal flora）。,1. 正常微生物群定義,一個健康成年人大約由1013個體細(xì)胞組成，而全身定植的正常微生物總數(shù)高達(dá)1014個。 主要分布于皮膚、口腔、消化道、呼吸道和泌尿生殖道。,一、正常微生物群的組成及生理作用,80正常菌群寄居在腸道中，大約有400500種微生物。每克干糞便有10111012個細(xì)菌。,正常菌群中不同種類之間、正常菌群與宿主之間、正常菌群和宿主與環(huán)境之間，始終處于動態(tài)平衡狀態(tài)中，形成一個相互

2、依存、相互制約的系統(tǒng)。,一、正常微生物群的組成及生理作用,正常菌群組成“統(tǒng)一戰(zhàn)線”，對保持人體生態(tài)平衡和內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定有重要作用，主要生理作用有：,2. 正常微生物群的生理作用,一、正常微生物群的組成及生理作用,（1）生物拮抗作用,酵母菌,細(xì)菌,正常菌群在皮膚黏膜上皮細(xì)胞粘附、定植和繁殖，形成一層菌膜屏障，通過拮抗作用（空間爭奪、營養(yǎng)爭奪、產(chǎn)生代謝性產(chǎn)物），抑制并排斥外籍菌的入侵和群集，保持微生態(tài)平衡。,一、正常微生物群的組成及生理作用,（4） 排毒作用,（5） 抗腫瘤作用,（3） 營養(yǎng)作用：腸內(nèi)正常微生物如雙歧桿菌、乳桿菌等能合成多種人體生長發(fā)育必需的維生素。,（2） 免疫作用：正常菌群能刺激

3、宿主產(chǎn)生免疫及清除功能。,（6） 抗衰老作用,一、正常微生物群的組成及生理作用,（3） 菌群失調(diào): 在某一微生境內(nèi)正常菌群中細(xì)菌的種類和數(shù)量發(fā)生較大幅度變化而超出正常范圍的狀態(tài)，主要是量的變化，故又稱為比例失調(diào)。,（2） 宿主免疫功能降低：激素、抗腫瘤藥物或放射治療。,（1） 正常菌群的寄居部位改變：例如：大腸埃希菌進(jìn)入泌尿道或腹腔,二、機(jī)會致病菌, 度失調(diào)：為可逆性失調(diào),菌群失調(diào)可分為：, 度失調(diào)：是不可逆的，菌群內(nèi)生理波動轉(zhuǎn)為病理波動。, 度失調(diào)：亦稱二重感染(superinfection) ，即在抗菌藥物治療原感染性疾病過程中，造成體內(nèi)菌群失調(diào)而產(chǎn)生的一種新感染。,二、機(jī)會致病菌,引起二

4、重感染主要以金黃色葡萄球菌、革蘭陰性桿菌（如綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎桿菌等）和白假絲酵母菌為多見。,二重感染多發(fā)生在用藥后23周，發(fā)生率為2%3%，主要表現(xiàn)為消化道感染、醫(yī)院內(nèi)肺炎、尿路感染、敗血癥等。,二、機(jī)會致病菌,宿主 內(nèi)環(huán)境 外環(huán)境 (正常菌群） （土壤、空氣、水等）,微生態(tài)學(xué),微生態(tài)平衡,正常微生物群具有較強(qiáng)的自身穩(wěn)定性，能阻止外籍菌的定植。 在正常情況下，微生物與微生物之間、微生物與宿主之間保持動態(tài)的微生態(tài)平衡。,微生態(tài)失調(diào),正常微生物群之間、正常微生物群與其宿主之間的微生態(tài)平衡，在外環(huán)境影響下，由生理性組合轉(zhuǎn)變?yōu)椴±硇越M合的狀態(tài)，稱為微生態(tài)失調(diào)（microdysbiosis）。,

5、開場白,湖北醫(yī)學(xué)院醫(yī)療系學(xué)士 衛(wèi)生部武漢生物制品研究所微生物碩士 第一軍醫(yī)大學(xué)博士 2001-2003瑞典Linkoping大學(xué)訪問學(xué)者 2008-2009美國南加州大學(xué)訪問學(xué)者,龍敏教授簡介,細(xì)菌 宿主,感染（infection）, 健康,感染：細(xì)菌侵入宿主后，進(jìn)行生長繁殖、釋放毒性物質(zhì)等，引起不同程度的病理變化的過程。 致病性：細(xì)菌引起疾病的能力。,一、細(xì)菌的致病機(jī)制 1、細(xì)菌的毒力 2、細(xì)菌侵入的數(shù)量 3、細(xì)菌侵入的部位二、宿主的免疫防御機(jī)制三、感染的發(fā)生與發(fā)展,細(xì)菌的感染與免疫,人的機(jī)體是神圣不可侵犯的，病原菌要感染人體引起疾病，通常需要：,黏附并定植于某一組織適應(yīng)內(nèi)環(huán)境，增殖和擴(kuò)散抵

6、抗或逃避機(jī)體防御功能,釋放毒素引起機(jī)體組織損傷,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,侵襲力,毒素,毒力,粘附是細(xì)菌引起感染的首要條件或關(guān)鍵步驟,（1）黏附與定植,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,細(xì)菌黏附至宿主細(xì)胞主要由黏附素（adhesin）介導(dǎo)。 革蘭陰性菌：普通菌毛 革蘭陽性菌：毛發(fā)樣突出物,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,細(xì)菌黏附素與宿主上皮細(xì)胞表面的相應(yīng)受體的相互作用具有高度特異性，從而決定了細(xì)菌感染的組織特異性。,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,一些細(xì)菌（如白喉棒狀桿菌、霍亂弧菌、幽門螺桿菌、百日咳鮑特菌、肺炎支原體等）感染僅局限于皮膚粘膜表面而不播散至全身（“局部感染”）。,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,白喉棒狀桿菌在鼻咽部等處黏膜上繁殖，產(chǎn)

7、生白喉毒素，引起局部黏膜上皮細(xì)胞壞死、白細(xì)胞和纖維蛋白滲出，形成灰白色的假膜，導(dǎo)致白喉病。,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,百日咳鮑特菌依靠菌毛和絲狀血凝素等，黏附定居于氣管和支氣管上皮細(xì)胞表面，并快速繁殖，產(chǎn)生百日咳外毒素等，刺激呼吸道上皮細(xì)胞引起咳嗽，導(dǎo)致外周支氣管炎和間質(zhì)性肺炎（百日咳）。,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,幽門螺桿菌借助鞭毛運動，穿越胃黏液層，并通過黏附素黏附于胃黏膜上皮細(xì)胞表面，產(chǎn)生氨、黏多糖酶、空泡毒素等，造成上皮細(xì)胞的損傷，導(dǎo)致胃炎和消化性潰瘍的發(fā)生。,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,肺炎支原體借助特殊的頂端結(jié)構(gòu)，黏附于呼吸道黏膜上皮細(xì)胞表面，吸取宿主細(xì)胞的養(yǎng)料進(jìn)行生長繁殖，并釋放有毒代謝產(chǎn)物，引起支

8、氣管上皮細(xì)胞腫脹、壞死、脫落等，引起原發(fā)性非典型肺炎。,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,變異鏈球菌對基牙的光滑面和義齒基托表面具有特殊的親合力，并能合成不溶于水的葡聚糖（胞外多糖），籍此將口腔中數(shù)量眾多的正常菌群粘連并附著在牙齒表面，形成菌斑（生物膜）。,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,乳桿菌等致齲菌能分解葡萄糖，產(chǎn)生大量乳酸、甲酸與乙酸，造成牙釉質(zhì)中鈣、磷離子的丟失，形成齲損。,一、細(xì)菌的致病機(jī)制, 抑制吞噬作用：肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌等具有莢膜，能抵抗吞噬細(xì)胞的吞噬作用。,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,莢膜,A群鏈球菌M蛋白傷寒沙門菌Vi抗原大腸埃希菌K抗原 淋病奈瑟菌菌毛,具有抗吞噬功能,一、細(xì)菌的致病機(jī)

9、制,生物膜與許多慢性難治性細(xì)菌感染及醫(yī)院感染密切相關(guān)。生物醫(yī)學(xué)植入物如中央靜脈插管、導(dǎo)尿管、人工心臟瓣膜、關(guān)節(jié)替代物等可被細(xì)菌（表皮葡萄球菌、綠膿桿菌）黏附并形成生物膜（biomembrane），引起慢性感染。,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,（2）侵襲（invade）與擴(kuò)散,一些細(xì)菌感染僅局限于皮膚粘膜表面而不播散至全身，但大多數(shù)病原菌需要侵入宿主細(xì)胞內(nèi)，或發(fā)生全身感染，到達(dá)特定靶器官、組織。,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,痢疾志賀菌產(chǎn)生侵襲素（invasin），介導(dǎo)病菌侵入上皮細(xì)胞，并向鄰近的上皮細(xì)胞擴(kuò)散，釋放內(nèi)毒素等，破壞結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞，造成黏膜下層炎癥、毛細(xì)血管血栓，以致壞死、脫落、形成潰瘍，呈現(xiàn)典型的黏

10、液膿血便（細(xì)菌性痢疾）。,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、A群溶血性鏈球菌、傷寒沙門菌等穿過粘膜上皮細(xì)胞或通過細(xì)胞間質(zhì)，侵入深層組織或血液中，進(jìn)一步擴(kuò)散而致病。,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,結(jié)核分枝桿菌、鼠疫耶氏菌、布魯菌等被吞噬細(xì)胞吞噬后不被殺死，隨著吞噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)和血液中，很快擴(kuò)散至宿主全身。,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,當(dāng)病原菌在感染原始部位向四周擴(kuò)散時，必然要受到正常機(jī)體的屏障作用的限制。,侵襲性酶,上皮細(xì)胞,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,透明質(zhì)酸酶,鏈激酶（溶纖維蛋白酶原）,鏈道酶（DNA酶）,A族溶血性鏈球菌,：腦血栓,：膿胸,：心肌梗死、癍痕,引起擴(kuò)散性很強(qiáng)的化膿性感染，與周圍組織界限

11、不清，膿汁稀薄。,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,黏附并定植于某一組織適應(yīng)內(nèi)環(huán)境，增殖和擴(kuò)散抵抗或逃避機(jī)體防御功能,釋放毒素引起機(jī)體組織損傷,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,侵襲力,毒 素,毒力, 產(chǎn)生毒素：內(nèi)毒素（endotoxin） 外毒素（exotoxin） 免疫病理損傷,（4）損傷機(jī)體組織細(xì)胞,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,內(nèi)毒素與外毒素的主要區(qū)別,來 源 革蘭陽性菌和 革蘭陰性菌 少數(shù)革蘭陰性菌,區(qū)別要點 外毒素 內(nèi)毒素,存在部位 大多從活菌分泌 細(xì)胞壁組分，細(xì)菌 死亡裂解后釋放,化學(xué)性質(zhì) 蛋白質(zhì) 脂多糖,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,內(nèi)毒素由特異性多糖、核心多糖和脂質(zhì)A（lipid A）組成。,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,穩(wěn) 定 性

12、 6080 160 30min被破壞 2-4h才被破壞,區(qū)別要點 外 毒 素 內(nèi) 毒 素,毒性作用 較強(qiáng)，對組織有 選擇性毒性作用,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,A鏈：執(zhí)行毒素生物學(xué)活性，即毒性中心，決定毒素作用方式及致病特點。,外毒素大多為A-B型毒素，即由兩種不同功能的肽鏈構(gòu)成完整毒素。,B鏈：識別靶細(xì)胞膜上特異性受體并與之結(jié)合，介導(dǎo)A鏈進(jìn)入靶細(xì)胞，決定毒素對宿主細(xì)胞的選擇親和性。,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,根據(jù)對宿主細(xì)胞的親和性及作用方式等，外毒素可分為： 腸毒素（enterotoxin） 神經(jīng)毒素（neurotoxin） 細(xì)胞毒素（cytotoxin）,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,可引起胃腸道各種炎癥、嘔吐、

13、水樣腹瀉、出血性腹瀉等局部或全身性癥狀。, 腸毒素,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,霍亂腸毒素：是目前已知的致瀉毒素中最為強(qiáng)烈的毒素?？杉せ罴?xì)胞內(nèi)腺苷環(huán)化酶，超量合成cAMP，造成靶細(xì)胞生理功能紊亂，引起腹瀉。,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,志賀毒素：可直接損傷結(jié)腸粘膜上皮細(xì)胞，引起腸粘膜組織炎癥、潰瘍、壞死、出血等。 痢疾志賀菌：細(xì)菌性痢疾 大腸桿菌O157H7：出血性腹瀉,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,葡萄球菌腸毒素：隨食物進(jìn)入胃腸道，再吸收入血，到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，刺激嘔吐中樞，導(dǎo)致以嘔吐為主的食物中毒。,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,主要通過抑制神經(jīng)元釋放神經(jīng)介質(zhì)，引起神經(jīng)傳導(dǎo)功能異常。 肉毒毒素：神經(jīng)肌肉麻

14、痹 破傷風(fēng)痙攣毒素：神經(jīng)持續(xù)興奮和 骨骼肌痙攣, 神經(jīng)毒素,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,痙攣毒素可阻斷上下神經(jīng)元間正常抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，致使屈肌、伸肌同時強(qiáng)烈收縮，骨骼肌強(qiáng)直痙攣。,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,通過作用于靶細(xì)胞的某種酶或細(xì)胞器，致使細(xì)胞因功能異常而死亡，引起相應(yīng)組織器官炎癥和壞死等。, 細(xì)胞毒素,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,白喉毒素：對鼻咽部黏膜上皮細(xì)胞、外周神經(jīng)末梢、心肌等有高度親和性，可抑制靶細(xì)胞蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致白喉、外周神經(jīng)麻痹和心肌炎。,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,是一種特殊的抗原性物質(zhì)，具有多種免疫學(xué)活性。超抗原性外毒素主要有：葡萄球菌腸毒素、毒性休克綜合征毒素、鏈球菌致熱外毒素等。,超抗原（s

15、uperantigen）,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,細(xì)菌毒素超抗原的特點:,1、能誘發(fā)強(qiáng)烈的初次免疫應(yīng)答，在極低濃度下（110ng/ml）可激活大量的T淋巴細(xì)胞，超出普通抗原數(shù)千倍，故稱為超抗原。,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,2、不經(jīng)抗原提呈細(xì)胞（APC）加工處理，可以完整的蛋白分子形式直接與抗原提呈細(xì)胞膜上的MHC類分子及T細(xì)胞受體（TCR）非特異性結(jié)合，刺激T細(xì)胞活化、增殖。,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,SAg超常量激活T細(xì)胞和MHC表達(dá)細(xì)胞，使之分泌過量的細(xì)胞因子，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)嚴(yán)重紊亂，產(chǎn)生毒性效應(yīng)，如體溫升高、炎性細(xì)胞浸潤、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、釋放生物活性介質(zhì)等，與毒性休克樣綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、食物中毒、猩

16、紅熱等密切相關(guān)。,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,毒性作用 較強(qiáng)，對組織有 較弱，各菌的毒性 選擇性毒性作用 效應(yīng)大致相同,區(qū)別要點 外 毒 素 內(nèi) 毒 素,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,少量內(nèi)毒素可刺激巨噬細(xì)胞等，產(chǎn)生IL-1、IL-6和TNF-等內(nèi)源性致熱原，后者再作用于宿主下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，促使體溫升高。,發(fā)熱反應(yīng),一、細(xì)菌的致病機(jī)制,大量內(nèi)毒素入血，出現(xiàn)內(nèi)毒素血癥。內(nèi)毒素刺激巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生大量的TNF-、IL-1、6、8、組胺、前列腺素、激肽等，導(dǎo)致血管收縮和舒張功能紊亂，出現(xiàn)微循環(huán)衰竭、低血壓和中毒性休克。,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,大量內(nèi)毒素直接激活補(bǔ)體替代途徑，活化凝血系統(tǒng)，加重血液

17、凝固，引起皮膚的出血和滲血，即彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）。,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,抗 原 性 強(qiáng)。外毒素經(jīng)甲 弱。不能用甲醛 醛脫毒成類毒素 脫毒成類毒素,區(qū)別要點 外 毒 素 內(nèi) 毒 素,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,抗毒素的使用原則：, 早期, 足量, 防過敏,外毒素類毒素（抗原）抗毒素（抗體）,類毒素（toxoid）：預(yù)防接種抗毒素（antitoxin） ：治療或緊急預(yù)防,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,所有病原菌進(jìn)攻人體不外乎利用菌體表面結(jié)構(gòu)（菌毛、莢膜）和代謝產(chǎn)物（侵襲性酶類、內(nèi)毒素、外毒素）使人致病。,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,一、細(xì)菌的致病機(jī)制 1、細(xì)菌的毒力 2、細(xì)菌侵入的數(shù)量 3、細(xì)菌侵入的部位二、宿主的

18、免疫防御機(jī)制三、感染的發(fā)生與發(fā)展,細(xì)菌的感染與免疫,病原菌要使感染獲得成功，需要足夠的數(shù)量。 一般情況下，細(xì)菌的毒力越強(qiáng)，引起感染所需的菌數(shù)就越少；相反則需要的菌量大。宿主免疫力降低時，感染所需的菌量亦隨之減少。,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,一、細(xì)菌的致病機(jī)制 1、細(xì)菌的毒力 2、細(xì)菌侵入的數(shù)量 3、細(xì)菌侵入的部位二、宿主的免疫防御機(jī)制三、感染的發(fā)生與發(fā)展,細(xì)菌的感染與免疫,合適的侵入途徑是完成感染的必要條件。 破傷風(fēng)梭菌：創(chuàng)傷、厭氧微環(huán)境 霍亂弧菌：糞-口途徑,一、細(xì)菌的致病機(jī)制,一、細(xì)菌的致病機(jī)制 1、細(xì)菌的毒力 2、細(xì)菌侵入的數(shù)量 3、細(xì)菌侵入的部位二、宿主的免疫防御機(jī)制三、感染的發(fā)生與發(fā)展,細(xì)

19、菌的感染與免疫,人類與微生物共舞的世界,細(xì)菌,真菌,病毒,（1）物理屏障,皮膚與粘膜屏障：機(jī)械阻擋和排除病原菌的入侵。,二、宿主的免疫防御機(jī)制,非特異性免疫（天然免疫）,血-腦脊液屏障：主要借助腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞層和星形膠質(zhì)細(xì)胞層的緊密連接，阻擋微生物及其毒性產(chǎn)物從血流進(jìn)入腦組織或腦脊液，保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。,二、宿主的免疫防御機(jī)制,胎盤屏障：由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞組成，防止母體血液中的病原體及其有害產(chǎn)物進(jìn)入胎兒體內(nèi)。,二、宿主的免疫防御機(jī)制,皮膚和粘膜分泌多種殺菌物質(zhì)，如胃酸、膽汁、乳酸、脂肪酸、溶菌酶、防御素，以及免疫細(xì)胞分泌的免疫分子（如補(bǔ)體）等。,（2）化學(xué)屏障,二

20、、宿主的免疫防御機(jī)制,細(xì)菌細(xì)胞壁成分（肽聚糖、脂多糖）、真菌酵母多糖等激活補(bǔ)體旁路途徑，在感染的早期，抗體形成之前即發(fā)揮防御作用。,MAC：溶解靶細(xì)胞C3a、C5a：趨化作用C3b、C4b：調(diào)理作用,二、宿主的免疫防御機(jī)制,皮膚粘膜表面的正常菌群構(gòu)成菌膜屏障，與病原菌競爭黏附部位和營養(yǎng)物質(zhì)，并產(chǎn)生抗菌物質(zhì)，抑制病原菌的定植，成為宿主抵御外籍菌感染最重要的防御系統(tǒng)之一。,（3）微生物屏障,二、宿主的免疫防御機(jī)制,這是非特異性免疫中最有效的效應(yīng)細(xì)胞，包括中性粒細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞。,（4）吞噬細(xì)胞,二、宿主的免疫防御機(jī)制, 募集和遷移：當(dāng)致病菌侵入人體內(nèi)，中性粒細(xì)胞首先從毛細(xì)血管中迅速逸出，聚集到致病菌所在部位。,二、宿主的免疫防御機(jī)制,識別：吞噬細(xì)胞主要通過表面的模式識別受體（PRR）識別結(jié)合病原菌的病原相關(guān)分子模式（PAMP），啟動吞噬效應(yīng)。,二、宿主的免疫防御機(jī)制,吞噬與殺菌：吞噬細(xì)胞伸出偽足將病原菌包繞，形成吞噬體，繼而與溶酶體融合為吞噬溶酶體，通過氧依賴或氧非依賴途徑殺滅病