結(jié)直腸癌的靶向治療和易感風(fēng)險(xiǎn)篩查PPT幻燈片.ppt

1、,1,結(jié)直腸癌的靶向治療和 易感風(fēng)險(xiǎn)篩查,醫(yī)學(xué)信息部 2016.12.30,2,主要內(nèi)容,3,*結(jié)直腸癌（）是常見的惡性腫瘤，包括結(jié)腸癌和直腸癌，85%屬于散發(fā)性，約15%具有家族遺傳性，總的5年生存率30%左右。,4,* , 2015,中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，2015年估計(jì)有429萬(wàn)例癌癥新發(fā)病例，每天約12000例。,5,* , 2015,中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，2015年估計(jì)有281萬(wàn)例癌癥患者死亡，每天約7500例。,6,風(fēng)險(xiǎn)因素,1,*另有研究顯示吸煙、代謝綜合征、肥胖和食用紅肉/加工肉類與預(yù)后欠佳相關(guān)。,7,病理分期,1,8,傳統(tǒng)治療,1,1. 腸切除術(shù)： 適用于適合切除的結(jié)腸癌（無(wú)轉(zhuǎn)

2、移），組織學(xué)證實(shí)的原發(fā)于結(jié)直腸的惡性腫瘤。,9,2. 化療 ： 適用于手術(shù)切除后腸癌患者的輔助治療或者晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸患者的治療。,傳統(tǒng)治療,1,10,傳統(tǒng)治療,1,常用化療藥物： 氟尿嘧啶、伊立替康、卡培他濱、奧沙利鉑等 （180產(chǎn)品化藥敏感性提示范圍內(nèi)）,11,傳統(tǒng)治療,1,*綜合征篩查（）檢測(cè) *的患者，對(duì)5不敏感，不能從5輔助化療中受益；低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定()者對(duì)5類藥物敏感性、化療有效。如果考慮氟尿嘧啶類單藥治療，推薦行檢測(cè)； *對(duì)于具有的期患者，預(yù)后較好，不需要輔助化療。,與結(jié)腸癌患者化療敏感性,12,2,分子機(jī)制,*信號(hào)通路,. . 2013 29; 339(6127): 154

3、61558,13,2,分子機(jī)制,*結(jié)直腸癌高頻突變基因,數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)來(lái)源于數(shù)據(jù)庫(kù),14,2,分子機(jī)制,*基因累積突變調(diào)控結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程。,. . 2013 29; 339(6127): 15461558,- - 3453,15,案例,2,分子機(jī)制,16,批準(zhǔn)結(jié)直腸癌上市靶藥,1. 貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗（抗血管生成藥物）： 適用于晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，與化藥聯(lián)用 2. 帕尼單抗、西妥昔單抗 （抗單抗） 適用結(jié)直腸癌患者，與小分子靶藥或化藥聯(lián)用， 使用前需明確等基因突變狀態(tài)，僅限野生型。,*單抗類藥物,17,批準(zhǔn)結(jié)直腸癌上市靶藥,1. 依維莫司 （抑制劑） 靶點(diǎn)：3、1/2 2. 瑞格菲

4、尼 （抗血管生成藥物、 V600） 3. 舒尼替尼 （抗血管生成藥物） 4. 阿柏西普 （抗血管生成藥物）,*小分子類藥物,18,*跨適應(yīng)癥藥物：曲美替尼（）,適應(yīng)癥：與威羅非尼聯(lián)用，治療 V600突變的不能手術(shù)切術(shù)或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者,*臨床實(shí)驗(yàn)階段藥物：安卓?。ǎ?，蛋白抑制劑,基因突變結(jié)直腸癌-治療難題,19,4,易感風(fēng)險(xiǎn)篩查,遺傳性結(jié)直腸癌,*遺傳性結(jié)直腸癌約占結(jié)直腸癌患者總數(shù)的10-15%，主要是由遺傳性腫瘤綜合征引起。 1. 綜合征（遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌，或） 1、2、6、2、 2. 家族性腺瘤樣息肉?。ǎ?3. 基因相關(guān)息肉?。ǎ?4. 李-佛美尼綜合癥 53 5. 黑斑息肉綜

5、合征（） 11（1） 6. 幼年型息肉病綜合征（） 4、1A 7. 多發(fā)性錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征,20,4,易感風(fēng)險(xiǎn)篩查,*易感基因, 1A, 1, 2, 6, , 2, , 53, , 11, 4, 2, 1, , 12, , 1 (來(lái)源于，均在180產(chǎn)品檢測(cè)基因范圍內(nèi)）,21,4,易感風(fēng)險(xiǎn)篩查,*林奇綜合征，又稱遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（），占結(jié)直腸癌患者2-4%一種呈常染色體顯性遺傳的家族性腫瘤綜合征，主要由錯(cuò)配修復(fù)基因（，）缺失引起(1、2、6、2、），1和2突變約占檢出的種系突變的90，6突變約占7-10，2突變占不到5。 *基因缺失，主要是由基因突變或啟動(dòng)子甲基化引起，其中1和2基因突變占所

6、有基因改變的90以上?；蛲蛔兓騿?dòng)子甲基化可導(dǎo)致基因功能缺失，從而引起含有錯(cuò)配堿基、核苷酸插入或缺失的分子不能正常修復(fù)，最終引起廣泛的。,綜合征,22,綜合征的初步篩查,*微衛(wèi)星不穩(wěn)定性() *免疫組化() *基因突變檢測(cè) (體細(xì)胞突變者不大可能存在林奇綜合征,可免于基因檢測(cè)。 如免疫組化結(jié)果顯示1蛋白不表達(dá)應(yīng)檢測(cè)基因。存在突變表明1表達(dá)下降是由體細(xì)胞1基因啟動(dòng)子區(qū)域甲基化引起,而并非是通過(guò)胚系突變而來(lái)）,4,易感風(fēng)險(xiǎn)篩查,綜合征,診斷性檢測(cè)則包括對(duì)先證者的特異性基因的測(cè)序、基因缺失的多重連接探針擴(kuò)增(),23,和 檢測(cè)原則 和 檢測(cè)是評(píng)估個(gè)體罹患 風(fēng)險(xiǎn)的經(jīng)典檢測(cè)手段（無(wú)論是單獨(dú)進(jìn)行還是聯(lián)合

7、檢測(cè)），尤其是針對(duì)結(jié)腸癌和子宮內(nèi)膜癌組織。超過(guò)90% 的 腫瘤表現(xiàn)為（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定），和/或 檢測(cè)至少一個(gè)錯(cuò)配修復(fù)蛋白表達(dá)缺失。 不同于（是一種錯(cuò)配修復(fù)基因或基因的遺傳性突變），大約1015%的散發(fā)性結(jié)腸癌由于1 基因啟動(dòng)子的異常甲基化，也可以表現(xiàn)為 異常和。突變體 V600E在大多數(shù)散發(fā)性 中發(fā)現(xiàn)，并且在相關(guān)的中很少發(fā)現(xiàn)。盡管檢測(cè)發(fā)現(xiàn)異常1 蛋白增加了患者為 的可能性，但無(wú)法由此而確診。只有那些發(fā)生胚系突變的患者才是真正的 綜合征。,4,易感風(fēng)險(xiǎn)篩查,綜合征,24,檢測(cè)是指對(duì)腫瘤組織進(jìn)行染色，以檢測(cè) 患者中已知4 個(gè)突變錯(cuò)配修復(fù)基因的蛋白產(chǎn)物：1, 2, 6 和2 基因的蛋白產(chǎn)物。 異常

8、的檢測(cè)結(jié)果往往顯示至少1 個(gè)上述蛋白表達(dá)缺失，由此提示可能存在相關(guān)基因的遺傳性突變。 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)的任意一個(gè)蛋白表達(dá)缺失均是明確指征進(jìn)行該相關(guān)基因的突變檢測(cè)。 檢測(cè)若出現(xiàn)1 蛋白異常，需進(jìn)一步檢測(cè)是否存在 基因 V600E 突變（或 檢測(cè) 蛋白）或與散發(fā)性腫瘤相關(guān)的1蛋白啟動(dòng)子高度甲基化，如果后者檢測(cè)為陰性，則要進(jìn)一步進(jìn)行基因突變檢測(cè)（見 3-2）。具有胚系突變的那些鑒定為。 檢測(cè)的假陰性率約510%。,*檢測(cè),4,易感風(fēng)險(xiǎn)篩查,綜合征,25,：基因缺失；：基因正常；：高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定；：低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定；：微衛(wèi)星穩(wěn)定。,蛋白免疫組化結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn),4,易感風(fēng)險(xiǎn)篩查,綜合征,26,*檢測(cè) 微衛(wèi)星不穩(wěn)

9、定性（）是指甲基化或者基因突變致錯(cuò)配修復(fù)基因缺失，從而導(dǎo)致微衛(wèi)星重復(fù)序列插入或缺失，繼而長(zhǎng)度改變，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。約15%的結(jié)直腸癌中存在，主要是微衛(wèi)星序列堿基對(duì)的替換和移碼突變。散發(fā)性腸癌中最常見的就是1基因啟動(dòng)子區(qū)高甲基化，導(dǎo)致的發(fā)生。 腫瘤中的（又稱）是指在預(yù)先確定的微衛(wèi)星重復(fù)標(biāo)記組中具有一定比例改變的腫瘤，喪失活性。其檢測(cè)意義、運(yùn)用和提示作用均與 相似，盡管兩者略有互補(bǔ)性。的檢查主要采用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所推薦的的5個(gè)微衛(wèi)星標(biāo)記(D2S123、 D5S346、 D17S250 、25和 26)。 檢測(cè)的假陰性率約510%。,4,易感風(fēng)險(xiǎn)篩查,綜合征,27,*分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),4,易感風(fēng)險(xiǎn)篩查,主要是檢測(cè)分子鏈上的狀態(tài)，國(guó)內(nèi)通常對(duì)5個(gè)位點(diǎn)（27、24、21、25和26）進(jìn)行檢測(cè)。,28,或異常進(jìn)一步檢測(cè),4,易感風(fēng)險(xiǎn)篩查,綜合征,29,4,易感風(fēng)險(xiǎn)篩查,*腫瘤檢測(cè)策略適用于結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌 *如果有明確的家族史或存在其他遺傳性腫瘤綜合征的特點(diǎn)（多發(fā)結(jié)腸息肉），則對(duì)先證者進(jìn)行進(jìn)一步檢測(cè)是必要的，或 者對(duì)家族中其他成員進(jìn)行腫瘤檢測(cè)。 * 和/或 檢測(cè)異常但是相關(guān)基因檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)胚系突變的個(gè)體仍有可能是 綜合征患者。越來(lái)越多的證據(jù)