《硝酸酯類藥物》PPT課件.ppt

硝酸酯類藥物,,Company Logo,1846年：意大利的化學(xué)家Ascanio Sobrero首先合成NTG 1867年： 瑞典的化學(xué)家和實業(yè)家Alfred Nobel建立自己的化工廠 1867年： 愛丁堡的T.Lander Brunton報告亞硝酸異戊酯的抗心絞痛作用（Lancet July27,1867） 1879年： 倫敦的William Murrell第一個用NTG在臨床治療心絞痛（Lancet Jan128,1879） 1947年：第一個ISDN在瑞典上市 1978年：第一個5-ISMN ”elantan ” long 上市 1987年：才發(fā)現(xiàn)此類藥物是通過釋放NO來介導(dǎo)藥理學(xué)作用,硝酸酯類藥物的歷史,,Company Logo,硝酸酯的作用機制:外源性的NO供體,有機硝酸鹽,R-O-NO2,NO,R-S-N=O,L-精氨酸,NO,（內(nèi)源性）,NO受體,鳥苷酸 環(huán)化酶,GTP,cGMP,與巰基-SH結(jié)合,血管平滑肌細胞內(nèi)Ca2+,內(nèi)皮細胞,亞硝基硫醇,（外源性）,血管平滑肌細胞,谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的催化,抑制 Ca2+ 內(nèi)流 減少細胞內(nèi) Ca2+釋放 增加細胞內(nèi) Ca2+排出,,Company Logo,硝酸酯血液動力學(xué)效應(yīng),平滑肌細胞舒張 擴張血管,降低前負(fù)荷,降低后負(fù)荷,血管阻力,冠脈痙攣,抑制心臟輸出阻力,PCP / PAP,心室舒張末壓,舒張張力,冠脈血流,心輸出量,靜脈,擴張靜脈 容量血管,小動脈,擴張外周阻力血管,冠狀血管,擴張冠狀血管,最佳O2平衡,O2 消耗,O2 供應(yīng),PCP = Pulmonary capillary pressure PAP = Pulmonary arterial pressure,O2供應(yīng),PCP = Pulmonary capillary pressure PAP = Pulmonary arterial pressure,,Company Logo,容量血管擴張： - 回心血量下降 - 心室容積下降 - 左心室灌注壓、收縮壓下降 - 心室壁張力下降（心肌需氧量的決定因素） - 心肌前負(fù)荷下降,心肌氧需求量,劑量依賴性的血管舒張效應(yīng),冠脈輸送血管擴張： - 有利于血液向缺血區(qū)的流動，增加灌注與供氧 - 擴張側(cè)枝血管 - 有利于血液經(jīng)側(cè)枝更多地分流至缺血區(qū) - 避免“竊血”現(xiàn)象,血液重分布 改善缺血區(qū)灌注,阻力小動脈擴張 : - 心臟后負(fù)荷下降 - 心肌氧需求量進一 步下降（MVO2） 伴隨的負(fù)效應(yīng) - 反射性心動過速和心肌收縮力增加 - 增加氧耗量,系統(tǒng)收縮壓 局部血管阻力,,Company Logo,靜脈 (容量血管),動脈 (傳導(dǎo)血管),小動脈 (阻力血管),基線,硝酸酯劑量：小劑量擴張靜脈 大劑量擴張動脈,硝酸酯劑量效應(yīng)關(guān)系,,Company Logo,硝酸酯類藥物的分類及代表,硝酸甘油（Nitroglycerin, NTG） 二硝酸異山梨酯（Isosorbide dinitrate, ISDN）：消心痛，異舒吉（注射液） 單硝酸異山梨酯（Isosorbide mononitrate, ISMN）：依姆多、魯南欣康、長效心痛治、德脈寧、異樂定 戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate, PET）：已很少應(yīng)用,,Company Logo,O,O - NO2,O,O2N - O,O,O - NO2,O,H - O,O,O - H,O,O2N -O,Isosorbide dinitrate,Isosorbide-5-mono- nitrate,Isosorbide-2-mono- nitrate,t1/2=5h,t1/2=2h,二硝酸異山梨酯（ISDN）及其代謝,CH2 - O - NO2,CH - O - NO2,CH2 - O - NO2,GTN,,Company Logo,代表藥物的藥代動力學(xué)特點比較,,Company Logo,硝酸酯類藥物在冠心病治療中的地位 - 急性冠脈綜合征（ACS） - 穩(wěn)定性心絞痛,,Company Logo,臨床治療的著眼點,Immediate goal: 急性期治療 Longer-term goal: 長期治療,,Company Logo,AHA/ACC的ACS 治療指南,急性期的抗缺血和抗心絞痛治療 硝酸酯藥物的在急診治療時的I 類推薦： - 進行性缺血：舌下含服 NTG: 0.5mg 0.5mg 0.5mg 然后評估靜脈用藥的必要性 - 對進行性缺血、高血壓和肺充血的病人予以NTG靜脈治療 起始劑量：5-10g/min(非吸附性輸液器)； 25g/min(聚氯乙烯輸液器) 遞增劑量：5-20g /min（每3-5min遞增一次） 劑量調(diào)整的參考：缺血癥狀的改善及血壓效應(yīng),5min,5min,,Company Logo,AHA/ACC的ACS 治療指南,急性期硝酸酯藥物應(yīng)用的注意事項： - 若缺血癥狀或體征減輕，無須為達血壓效應(yīng)而增加劑量； - 若無減輕，則逐漸增加劑量直至出現(xiàn)血壓效應(yīng)； - 一旦出現(xiàn)部分血壓效應(yīng)，則增加劑量幅度減小并延長增加劑量時限； - 既往血壓正?；颊?，SBP降至110mmHg；或基礎(chǔ)為高血壓者， 平均MBP下降已超過25%，則不應(yīng)再遞增劑量； - 常用的最大劑量200g/min； - 若缺血癥狀或體征消失達12-24小時，即應(yīng)逐漸減少靜脈劑量， 并向口服藥過渡,,Company Logo,AHA/ACC的ACS 治療指南,急性期硝酸酯藥物應(yīng)用的注意事項： - 連續(xù)靜脈給藥24小時，即產(chǎn)生耐藥性； - 若需連續(xù)24小時以上靜點，則應(yīng)小劑量間斷給藥 - 若缺血癥狀或體征消失，持續(xù)靜脈使用NTG是不正確的； - 若在連續(xù)使用靜脈NTG過程中出現(xiàn)缺血復(fù)發(fā)，增加給藥劑量，可 恢復(fù)藥物反應(yīng)；癥狀控制數(shù)小時后，再在試圖增加硝酸酯無藥期 - 對穩(wěn)定的患者，持續(xù)靜脈NTG24小時內(nèi)，即過渡為非耐藥制劑的 口服藥,AHA/ACC Guidelines,,Company Logo,AHA/ACC的ACS 治療指南,急性期的抗缺血和抗心絞痛治療 硝酸酯藥物在住院治療中的推薦： - 最初48小時內(nèi)，對持續(xù)缺血、高血壓和心衰的病人予以靜脈治療， 但應(yīng)同時合用降低病死率的藥物-阻滯劑和ACEI等（I-B） - 48小時后，對復(fù)發(fā)缺血、持續(xù)心衰的病人仍應(yīng)予以靜脈、口服或局部 的硝酸酯藥物，但仍需與-阻滯劑和ACEI等合用（II-B） - 24小時或48小時后，對無缺血復(fù)發(fā)或持續(xù)缺血及心衰的病人， 使用硝酸酯仍可能獲益，只是也許獲益幅度較小, 在目前實踐中難于 確定（II-b） - SBP90mmHg、右室梗死者不宜使用硝酸酯 (III-C),,Company Logo,AHA/ACC的慢性穩(wěn)定性心絞痛治療指南,藥物治療：預(yù)防MI和死亡，減輕癥狀的藥物推薦 - 無禁忌癥使用阿斯匹林（I-A） - 無論之前有無MI，只要無禁忌癥，-阻滯劑作為首要選擇 (I-A) - 糖尿病和/或LV失調(diào)的所有CAD病人，用ACEI (I-A) - 有CAD的病人，使用降LDL-膽固醇的藥物（I-A） - 舌下含服或噴用NTG，用于即刻終止心絞痛發(fā)作 (I-B) - -阻滯劑存在禁忌癥時，首選鈣拮抗劑或長效硝酸酯控制癥狀 (I-B) - 單用-阻滯劑效果不佳時，合用鈣拮抗劑或長效硝酸酯 (I-B) - 若-阻滯劑出現(xiàn)不良反應(yīng)，鈣拮抗劑或長效硝酸酯作為替代 (I-C),,Company Logo,硝酸酯類的副作用 - 增加交感緊張度 - 引起反射性心動過速 -受體阻滯劑的副作用： - 顯著減慢心率后，可能增加LV容量 舒張末期壓力和室壁張力 - 心肌需氧量增加,-受體阻滯劑與硝酸酯類聯(lián)合抗缺血治療,-受體阻滯劑 可以抵消,硝酸酯類 可以中和,,Company Logo,慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南 (2006 ESC/中華心血管分會2007),使用短效硝酸甘油緩解和預(yù)防心絞痛急性發(fā)作(I-B) 使用-受體阻滯劑并逐步增加至最大耐受劑量，選擇的劑型及給藥次數(shù)應(yīng)能24小時抗心肌缺血(I-A) 當(dāng)不能耐受-受體阻滯劑或-受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時，可使用鈣拮抗劑(I-A)、長效硝酸酯類(I-C)或尼可地爾(I-C)作為減輕癥狀的治療藥物 當(dāng)-受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時，聯(lián)合使用長效二氫吡啶類鈣拮抗劑或長效硝酸酯(I-B) 合并高血壓的冠心病患者可應(yīng)用長效鈣拮抗劑作為初始治療藥物(I-B),,Company Logo,硝酸酯類臨床應(yīng)用中的主要問題,不 良 反 應(yīng),耐 藥 性,反跳現(xiàn)象,,Company Logo,硝酸酯類藥物,頭痛,頭暈,低血壓,心率加快,惡心,,Company Logo,1.搏動性頭痛： 與腦血管擴張有關(guān)，連續(xù)用或減量可減輕； -顱高壓不宜用 2.低血壓： 與血管擴張有關(guān)，小劑量開始； 坐/臥位用藥，偶有昏厥，平臥、下肢抬高； -血容量不足不宜用 3.心率加快： 血管擴張后反射性心率； 減少劑量或加用阻滯劑可減輕； -血容量不足，低血壓不宜用,不良反應(yīng)及合理用藥,,Company Logo,表現(xiàn)：原用劑量不能控制發(fā)作,需要增加劑量才能獲得同樣的治療效應(yīng)或隨時間對于固定劑量的治療反應(yīng)減低. 多見于靜注、口含、貼片，且有交叉耐受性，但口服、軟膏較少發(fā)生。,耐 藥 性,,Company Logo,硝酸鹽耐藥性機制假說,1、血容量擴張學(xué)說:長期容量抵消前負(fù)荷降低，但使用利尿劑無效 2、SH基耗竭學(xué)說:細胞內(nèi)胱氨酸釋放SH環(huán)鳥甘酶NO，但NO氧化SH。 3、神經(jīng)激素激活學(xué)說: RAAS系統(tǒng)反向調(diào)節(jié) 4、自由基氧化NO:其中血管緊張素是重要的氧自由基生產(chǎn)者. 5、低親和力和高親和力硝酸鹽受體：高敏感受體(許多臨床支持調(diào)高劑量仍然有效).,,Company Logo, 盡管病人遵從治療，但硝酸酯的劑量仍 需要增加。 病人再三請求用效果好的或藥力更強的 硝酸酯治療。 運動耐量降低能顯示出其失效。,硝酸酯耐藥性的依據(jù),,Company Logo,采用間歇療法：偏心（不對稱）法或間歇法給藥,即每日應(yīng)保持68小時血中“無”硝酸酯類藥物 使用一天一次緩釋的長效單硝酸異山梨酯（ISMN）; 在低或無硝酸鹽期使用 CCB或受體阻滯劑 ，特別是夜 間發(fā)作時。 避免大劑量或無間歇使用緩釋制劑 補充巰基供體 聯(lián)合用藥, 如 ACEI、ARB、受體阻滯劑或利尿劑等,解決硝酸酯耐藥性的對策,,Company Logo,給藥間期： - “反跳性心絞痛 ” - “反跳性血管痙攣收縮” 給藥次數(shù)過多且不均衡，