中藥注射劑安全性再評價技術(shù)要求藥學(xué)部分.ppt

中藥注射劑 安全性再評價技術(shù)要求 （藥學(xué)部分）,田 恒 康,中藥注射劑概況,中藥注射劑共130 個品種、1290個批準文號。 單品種最多有 8個規(guī)格（雙黃連注射液、燈盞花素注射液） 182 個批準文號（魚腥草注射液）（目前有13個批準文號、13個生產(chǎn)企業(yè)） 115 個生產(chǎn)廠家（柴胡注射液）。 中國醫(yī)院用藥評價與分析2019，10 (4),中藥注射劑概況,中國藥典 2019 年版收載：燈盞細辛注射液、注射用雙黃連( 凍干)、清開靈注射液、止喘靈注射液，（2019年版增加了注射用燈盞花素） 國家基本藥物目錄( 2009 年版)收載 8 種 國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄收載 33 種。 國家中藥保護品種：20 個品種 ( 106 個批準文號) 中國醫(yī)院用藥評價與分析2019，10 (4),中藥注射劑概況,2019年銷售金額排名前10 位的中成藥品種中，中藥注射劑占 6 種。 中藥注射劑所致的藥品不良反應(yīng)(ADR) 約占全部中藥ADR 的72.6% 。 中國醫(yī)院用藥評價與分析2019，10（4）,中藥注射劑存在的問題,劑型選擇欠合理 可制成口服制劑的制成注射劑 可制成肌內(nèi)注射的制成靜脈給藥注射劑 可制成小容量的制成大容量注射劑 可制成注射液的制成粉針劑,中藥注射劑存在的問題,處方藥味多, 成分不清楚, 質(zhì)量難以控制。 復(fù)方制劑59種，藥味數(shù)超過 5 味的11種 清熱解毒注射液 12 味 復(fù)方蛤青注射液 9 味 射干抗病毒注射液、清開靈注射液 8 味 伊痛舒注射液 7 味 復(fù)方風(fēng)濕寧注射液、復(fù)方麝香注射液、肝凈注射液、乳腺康注射液、桑姜感冒注射液、退熱解毒注射液 6 味 有些成分在水中溶解度較差或穩(wěn)定性差,中藥注射劑存在的問題,工藝較粗糙, 參數(shù)不明確; 實際工藝與注冊工藝不同; 輔料無注射用標準； 臨床應(yīng)用超范圍、超劑量、超療程； 未經(jīng)過研究，輕率聯(lián)合用藥。,中藥注射劑存在的問題,國家食品藥品監(jiān)督管理局先后通報了雙黃連注射劑、魚腥草注射液、清開靈注射劑、葛根素注射液、穿琥寧注射劑、參麥注射液、莪術(shù)油注射液和蓮必治注射液的安全性問題。,中藥注射劑存在的問題,關(guān)于暫停使用和審批魚腥草注射液等7個注射劑的通告 國食藥監(jiān)安2019218號 國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告統(tǒng)計表明，使用魚腥草注射液等7 個注射劑（見附件）后引起過敏性休克、全身過敏反應(yīng)、胸悶、心悸、呼吸困難和重癥藥疹等嚴重不良反應(yīng)，已明確顯示該類藥品存在臨床用藥安全隱患。 根據(jù)藥品管理法和藥品管理法實施條例的有關(guān)規(guī)定，國家食品藥品監(jiān)督管理局決定自通告之日起，在全國范圍內(nèi)暫停使用魚腥草注射液等7個注射劑，暫停受理和審批魚腥草注射液等7個注射劑的各類注冊申請。我局將組織對該類藥品進行再評價。 附件：魚腥草或新魚腥草素鈉的注射劑品種目錄 1、魚腥草注射液 2、復(fù)方蒲公英注射液 3、魚金注射液 4、炎毒清注射液 5、新魚腥草素鈉氯化鈉注射液 6、新魚腥草素鈉注射液 7、注射用新魚腥草素鈉,檢索國家食品藥品監(jiān)督管理局基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫，截至2019年11月21日，我國獲準上市的葛根素注射劑包括葛根素氯化鈉注射液、葛根素葡萄糖注射液、葛根素注射液、注射用葛根素四個品種，涉及181個批準文號。 2019年11月，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了“關(guān)于修訂葛根素注射劑說明書的通知”。通報發(fā)布后，在國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中，有關(guān)葛根素注射劑的新發(fā)不良反應(yīng)病例報告共1006例（發(fā)生時間為2019年1月1日-2019年6月30日）；其中，發(fā)生時間為2019年1月1日-6月30日的243例（要求修訂說明書通知發(fā)出后）。 1006例病例報告中嚴重不良反應(yīng)報告30例，其中11例死亡。嚴重不良反應(yīng)報告以急性血管內(nèi)溶血為主，共18例，其中8例死亡（占死亡病例的73%）， 第十期藥品不良反應(yīng)信息通報（2019年2月）,安全性再評價技術(shù)要求主要內(nèi)容,相關(guān)法規(guī)文件 中藥注射劑安全性再評價生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則 中藥注射劑安全性再評價質(zhì)量控制評價技術(shù)原則 資料報送要求,相關(guān)法規(guī)文件,中藥注射劑安全性再評價工作方案 (二九年一月十三日) 目前,中藥注射劑存在著安全風(fēng)險，主要體現(xiàn)在基礎(chǔ)研究不充分、藥用物質(zhì)基礎(chǔ)不明確、生產(chǎn)工藝比較簡單、質(zhì)量標準可控性較差，以及藥品說明書對合理用藥指導(dǎo)不足、使用環(huán)節(jié)存在不合理用藥等。,相關(guān)法規(guī)文件,關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知 (2009年07月16日) 全面開展生產(chǎn)及質(zhì)量控制環(huán)節(jié)的風(fēng)險排查，切實控制中藥注射劑安全隱患為提高中藥注射劑的生產(chǎn)及質(zhì)量控制水平，國家局組織制定了中藥注射劑安全性再評價質(zhì)量控制要點。 中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)必須對照質(zhì)量控制要點要求，全面排查本企業(yè)在藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制方面存在的問題和安全風(fēng)險，主動采取有效措施，切實控制安全風(fēng)險，提高產(chǎn)品質(zhì)量。中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)要強化對原輔料供應(yīng)商的審計，加強對制劑穩(wěn)定性、產(chǎn)品批間一致性的研究工作，要特別注意對熱原、無菌和無效高分子物質(zhì)控制的自我檢查，并開展關(guān)鍵工藝的驗證工作，保證產(chǎn)品質(zhì)量。企業(yè)經(jīng)自查不能控制產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險的，應(yīng)立即主動停產(chǎn)，或主動注銷藥品批準證明文件。,相關(guān)法規(guī)文件,關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知 要在前期注射劑生產(chǎn)工藝和處方核查工作基礎(chǔ)上，檢查企業(yè)按照質(zhì)量控制要點自查整改的情況，重點核查企業(yè)工藝驗證、產(chǎn)品說明書完善等方面的情況，并組織專家對本轄區(qū)內(nèi)的中藥注射劑的安全性進行分析評估。,相關(guān)法規(guī)文件,關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知 中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)要按照相關(guān)技術(shù)要求，積極研究原料藥、中間體和制劑的質(zhì)量標準，提高企業(yè)內(nèi)控標準，保證產(chǎn)品批間的一致性。生產(chǎn)企業(yè)要積極開展中藥注射劑質(zhì)量標準的研究工作，提高藥品標準，確保中藥注射劑產(chǎn)品質(zhì)量。,生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則,本技術(shù)原則僅明確了中藥注射劑原輔料及工藝研究的一般性要求。 由于已上市中藥注射劑研究背景的特殊性，工藝的多樣性及所含成份的復(fù)雜性，需要具體問題具體分析。,生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則,已上市中藥注射劑用生產(chǎn)工藝、原輔料及直接接觸藥品的包裝材料等應(yīng)與實際生產(chǎn)情況一致。 應(yīng)明確并固定具體生產(chǎn)工藝參數(shù)，其波動應(yīng)在實際生產(chǎn)范圍內(nèi)。 相關(guān)資料應(yīng)能說明已上市中藥注射劑能夠保證不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定均一。,生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則,原料 處方組成及用量應(yīng)與國家標準一致。 應(yīng)提供相關(guān)質(zhì)量標準，如有改變應(yīng)提供批準證明文件。 處方中的有效成份、有效部位、提取物、藥材、飲片等應(yīng)有法定標準。無法定標準的應(yīng)建立質(zhì)量標準，并附于制劑質(zhì)量標準后。,生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則,舒血寧注射液 本品為銀杏葉經(jīng)提取制成的滅菌水溶液。（書頁號：Z19-218 標準編號：WS3B370798 ） 本品為銀杏葉提取物經(jīng)加工制成的滅菌水溶液。（關(guān)于中藥注射劑質(zhì)量標準草案的公示 2019.12.27）,生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則,原料 采取有效措施保證原料質(zhì)量的穩(wěn)定 藥材的基原、藥用部位 產(chǎn)地 采收期 產(chǎn)地加工 貯存條件 包裝,生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則,原料 提供藥材質(zhì)量標準，固定藥材基原、藥用部位。 多基原的藥材，應(yīng)固定一個基原； 固定藥用部位 如確需使用多個基原的藥材，應(yīng)固定不同基原藥材之間的投料比例，保證投料用藥材質(zhì)量的相對穩(wěn)定。,生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則,原料 提供藥材產(chǎn)地確定的相關(guān)資料，建立相對穩(wěn)定的藥材基地； 藥材生產(chǎn)按規(guī)范化種植要求進行，提供生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制的相關(guān)資料，包括藥材生產(chǎn)的技術(shù)要求、管理制度及措施、生產(chǎn)記錄及研究資料等。 盡可能采用規(guī)范化種植（中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 GAP）的藥材。如采用 GAP 基地的藥材，需提供相關(guān)證明文件及合同等。,生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則,原料 無人工栽培的藥材，應(yīng)明確保證野生藥材質(zhì)量穩(wěn)定的措施和方法； 如確需使用多個產(chǎn)地藥材的，應(yīng)固定不同產(chǎn)地藥材之間的比例，或采用質(zhì)量均一化等方法保證投料用飲片質(zhì)量的穩(wěn)定，并提供相應(yīng)研究資料。,生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則,原料 固定藥材采收期。 如采收期與傳統(tǒng)采收期不符，應(yīng)提供相關(guān)研究資料。,生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則,原料 明確采收加工的方法及條件。,生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則,原料 明確藥材貯存的條件和期限，必要時提供相關(guān)研究資料。 明確藥材的包裝。藥材對包裝有特殊要求的，應(yīng)提供藥材包裝材料的質(zhì)量標準。,生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則,原料 處方中飲片如確需由其他單位炮制加工，應(yīng)提供生產(chǎn)企業(yè)資質(zhì)證明文件； 明確所用炮制方法的依據(jù)，固定炮制條件； 明確炮制用輔料的質(zhì)量標準，采取必要措施保證飲片質(zhì)量穩(wěn)定均一； 藥材來源及飲片質(zhì)量應(yīng)具有可追溯性。,生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則,原料 處方中含有效成份、有效部位或提取物的，提供生產(chǎn)工藝、執(zhí)行標準和檢驗報告。 固定原料來源，提供生產(chǎn)企業(yè)資質(zhì)證明文件、批準文號、購貨發(fā)票、供貨協(xié)議等。其生產(chǎn)條件應(yīng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）要求。 固定生產(chǎn)的具體工藝參數(shù)及條件，明確保證質(zhì)量穩(wěn)定均一的措施，并提供相關(guān)研究資料。,生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則,原料 處方中原料的質(zhì)量標準應(yīng)根據(jù)質(zhì)量控制的要求進行必要的完善，如增加指紋圖譜、浸出物檢查等質(zhì)控項目，以體現(xiàn)藥材和提取物等的特點以及與制劑質(zhì)量控制的相關(guān)性； 根據(jù)研究情況，將藥材基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期等質(zhì)量特點體現(xiàn)到質(zhì)量標準中。,生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則,輔料 輔料的種類及用量應(yīng)與相應(yīng)品種的法定標準相符； 列表說明輔料（包括pH調(diào)節(jié)劑等）的規(guī)格（型號）、生產(chǎn)廠、批準文號及質(zhì)量標準等。,生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則,輔料 固定生產(chǎn)企業(yè)，提供執(zhí)行標準、檢驗報告、生產(chǎn)企業(yè)資質(zhì)證明文件、購貨發(fā)票、供貨協(xié)議等； 如確需固定多家供應(yīng)商，應(yīng)提供相關(guān)研究資料，說明保證其質(zhì)量穩(wěn)定的措施； 進口輔料提供進口注冊證。,生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則,輔料 配料時直接加入的輔料應(yīng)符合注射用要求，其質(zhì)量標準中一般應(yīng)包含熱原（細菌內(nèi)毒素）、無菌、有關(guān)物質(zhì)等檢查項目； 必要時按注射用要求對質(zhì)量標準進行完善，提供相關(guān)研究資料和文獻資料； 必要時對輔料進行精制，提供詳細的精制工藝條件； 無藥用標準的，應(yīng)研究建立符合注射用要求的質(zhì)量標準。,生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則,包裝材料 直接接觸藥品的包裝材料應(yīng)與批準的一致； 固定生產(chǎn)企業(yè)，確需固定多家供應(yīng)商的，應(yīng)說明保證其質(zhì)量穩(wěn)定的措施； 列表說明所用直接接觸藥品的包裝材料生產(chǎn)廠、藥包材注冊證和所執(zhí)行的包裝材料標準。,生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則,包裝材料 以下情況需提供藥品與包材相容性研究資料 采用非玻璃材質(zhì)的包材； 穩(wěn)定性試驗顯示注射劑中所含成份有改變的趨勢； 直接接觸藥品的包裝材料與注射劑可能發(fā)生相互作用； 其他情形。,生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則,生產(chǎn)工藝 生產(chǎn)工藝不得與法定質(zhì)量標準的【制法】相違背，否則應(yīng)提供相關(guān)的批準證明文件。 質(zhì)量標準【制法】中未明確的工藝參數(shù)應(yīng)在實際生產(chǎn)范圍內(nèi)細化固定。,生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則,生產(chǎn)工藝 提供完整的工藝規(guī)程。描述完整的制備工藝，包括工藝路線、方法及工藝參數(shù)等； 提供生產(chǎn)工藝各單元操作（如提取、濃縮、純化、配液、過濾、灌封、滅菌等）使用到的主要設(shè)備名稱、型號、原理、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)等； 撰寫申報資料時，可按工藝流程的順序，分別敘述各單元操作的詳細操作過程、工藝參數(shù)，說明各輔料用量。,生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則,生產(chǎn)工藝 明確生產(chǎn)規(guī)模，工藝參數(shù)應(yīng)不超出規(guī)定的范圍； 提供中間體的質(zhì)量標準及質(zhì)控要求； 有效成份及有效部位注射劑需分別撰寫原料藥及制劑的生產(chǎn)工藝； 明確貯存條件及期限等； 提供近期連續(xù)5批產(chǎn)品生產(chǎn)記錄及檢驗報告。,生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則,生產(chǎn)工藝 以下情形可視為生產(chǎn)工藝與質(zhì)量標準的【制法】相違背： 改變工藝路線：如單煎改為混煎；增加中間體高溫滅菌步驟等。 改變工藝方法：如普通回流提取改為外循環(huán)動態(tài)提??；水提醇沉改為大孔吸附樹脂純化方法；水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油改為超臨界提取等。 改變關(guān)鍵工藝參數(shù)：如提取用溶媒種類改變；提取次數(shù)、時間的改變；醇沉前相對密度、醇沉含醇量及醇沉次數(shù)的改變；滅菌溫度及時間的改變等。 改變輔料：如表面活性劑或抗氧劑的種類改變及用量增加等。 其他情形。,生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則,生產(chǎn)工藝 藥材前處理 明確前處理的方法和條件。 明確每個步驟的工藝參數(shù)及方法，如浸潤加水量、浸潤時間、切片厚度；干燥方法、溫度及時間； 需炮炙的，應(yīng)明確炮炙方法和條件（注明炮炙的依據(jù)），如加熱溫度、時間、輔料用量等； 明確前處理后原料的質(zhì)量標準； 明確處理后原料的貯存條件及期限等。,生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則,生產(chǎn)工藝 采用質(zhì)量均一化等方法處理原料的，應(yīng)明確具體方法； 如輔料及生產(chǎn)過程中所用材料需處理 明確處理方法和條件； 明確處理后輔料及所用材料的貯存條件和期限等。,生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則,生產(chǎn)工藝 提取與濃縮 明確提取方法及條件，如提取用溶媒的種類、用量，提取次數(shù)、提取溫度、提取時間； 明確提取液的貯存條件和期限等。 明確濃縮方法、濃縮溫度及時間的范圍； 明確濃縮液貯存條件和期限等。,生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則,生產(chǎn)工藝 醇沉 明確醇沉用乙醇濃度，醇沉前浸膏的相對密度（測定溫度），醇沉前浸膏的溫度； 明確攪拌方法和條件，醇沉需達到的乙醇濃度，醇沉靜置時間和溫度等； 明確醇沉液的貯存條件和期限等。,生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則,生產(chǎn)工藝 配液與過濾 明確投料順序和配液方法； 明確過濾方法和條件等。 如加活性炭處理，需明確活性炭用量、處理時間、藥液溫度等。 如采用超濾 明確超濾方式、濾材的關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)、超濾條件； 明確藥液的相對密度、藥液溫度、pH值； 明確超濾液的貯存條件和期限； 明確使用前濾材的處理方法和條件、使用后的處理方法和貯存條件、濾膜完整性測試的方法及儀器，超濾前后的對比研究資料。,生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則,生產(chǎn)工藝 法定標準中明確規(guī)定使用聚山梨酯80作為增溶劑的，其用量應(yīng)不超過規(guī)定的范圍，并提供相應(yīng)研究資料，進行必要的質(zhì)量控制。,生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則,生產(chǎn)工藝 灌封與滅菌 明確灌裝方式； 明確滅菌方法和條件，包括滅菌設(shè)備、滅菌溫度、滅菌時間等; 提供充分的滅菌工藝研究及驗證資料。,生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則,生產(chǎn)工藝 生產(chǎn)過程中所用材料(如吸附劑、脫色劑、澄清劑、濾材等)應(yīng)符合藥用要求。 所用材料應(yīng)固定來源，明確規(guī)格、型號、生產(chǎn)廠及所執(zhí)行的質(zhì)量標準等。 如超濾用濾材需明確規(guī)格、生產(chǎn)廠、質(zhì)量標準（包括濾材的關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)：材質(zhì)、孔徑及孔徑分布、流速、耐壓范圍、耐溫范圍、耐酸堿范圍等）等。 用于配液的應(yīng)符合注射用要求。 需精制的，詳細說明精制方法和條件，制訂相應(yīng)的標準。,質(zhì)量控制評價技術(shù)原則,中藥注射劑的質(zhì)量控制工作包括與中藥注射劑相關(guān)的所有質(zhì)量控制工作，如原輔料、藥材前處理、制備工藝、包裝、貯藏、運輸、使用等環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制等，其質(zhì)量可控性評價應(yīng)包括與之相關(guān)的全過程的質(zhì)量控制工作。 本技術(shù)原則遵循的基本原則和目標是保證質(zhì)量均一穩(wěn)定、控制已知的安全風(fēng)險。 本技術(shù)原則明確了對藥學(xué)研究資料中有關(guān)質(zhì)量研究、質(zhì)量標準研究及穩(wěn)定性研究資料的一般要求和基本評價。,質(zhì)量控制評價技術(shù)原則,質(zhì)量研究評價 質(zhì)量研究是指根據(jù)工藝、質(zhì)量標準和穩(wěn)定性研究的需要進行的基礎(chǔ)研究。 進行文獻研究、化學(xué)成份研究，建立合理的定性定量分析方法、生物學(xué)質(zhì)控方法； 明確注射劑總固體中所含大類成份的種類及占總固體的量； 有效成份制成的注射劑，其單一成份的含量應(yīng)不少于90%，多成份制成的注射劑結(jié)構(gòu)明確成份的含量因品種而異。,質(zhì)量控制評價技術(shù)原則,質(zhì)量標準研究評價 質(zhì)控項目至少應(yīng)包括性狀、浸出物或總固體、專屬性鑒別和含量測定、指紋圖譜、微生物等相關(guān)指標。 以藥材或飲片投料的，為保證質(zhì)量穩(wěn)定，應(yīng)制訂中間體的質(zhì)量標準。質(zhì)控項目至少應(yīng)包括性狀、浸出物或總固體、含量測定、指紋圖譜、微生物等指標。,質(zhì)量控制評價技術(shù)原則,質(zhì)量標準研究評價 質(zhì)量標準所用方法應(yīng)具有充分的科學(xué)性和可行性，并經(jīng)過方法學(xué)的驗證。 如采用分光光度法測定應(yīng)注意方法專屬性的考察。加強樣品前處理，合理選擇陰性樣品，盡可能排除其他成份的干擾； 選擇的對照品一般應(yīng)是樣品中含有的成份，分子量應(yīng)適中、含量較高，對照品與樣品的最大吸收波長一致。,質(zhì)量控制評價技術(shù)原則,質(zhì)量標準研究評價 制法：應(yīng)明確各工藝步驟及技術(shù)參數(shù)，明確所用輔料的種類、規(guī)格及用量等。 性狀：應(yīng)描述注射劑的物理性狀如顏色、狀態(tài)等。 鑒別：應(yīng)選定專屬、靈敏、快速、簡便、重現(xiàn)性好的方法；應(yīng)對處方中各藥味建立鑒別方法。,質(zhì)量控制評價技術(shù)原則,質(zhì)量標準研究評價 檢查：應(yīng)考慮注射劑安全、有效、質(zhì)量可控的要求。 應(yīng)符合現(xiàn)行版中國藥典一部附錄制劑通則“注射劑”項下要求，還應(yīng)建立必要的檢查項目，如色澤、pH值、重金屬、砷鹽、熾灼殘渣、總固體（不包括輔料）、異常毒性檢查及刺激、過敏、溶血與凝聚試驗等檢查項目，注射用無菌粉末應(yīng)檢查水分。肌內(nèi)注射用注射劑應(yīng)設(shè)異常毒性、過敏反應(yīng)等檢查項。此外，有效成份制成的注射劑應(yīng)對主成份以外的其他成份的種類及含量進行必要的限量檢查。 對于具體品種的工藝條件下可能存在、而質(zhì)量研究中未檢出的大類成份，應(yīng)建立排除性檢查方法。揮發(fā)性成份制成的制劑，應(yīng)采用揮發(fā)性成份總量替代總固體檢查。 應(yīng)建立毒性成份的限量檢查項目，限度確定應(yīng)有充分的依據(jù)。 色澤：色差應(yīng)不超過規(guī)定色號1色號；pH值：同一品種的pH值差異范圍應(yīng)不超過2.0；應(yīng)對降壓物質(zhì)、高分子物質(zhì)、聚合物進行研究，并視研究結(jié)果及穩(wěn)定性考察情況列入標準。,質(zhì)量控制評價技術(shù)原則,質(zhì)量標準研究評價 指紋圖譜 原料（藥材、飲片、提取物、有效部位等）、中間體、制劑應(yīng)分別研究建立指紋圖譜。 應(yīng)全面反映注射劑所含成份的信息。注射劑中含有的大類成份，一般都應(yīng)在指紋圖譜中得到體現(xiàn)，必要時應(yīng)建立多張指紋圖譜。 結(jié)構(gòu)明確的成份，應(yīng)當在指紋圖譜中得到體現(xiàn)，一般不低于已明確成份的90，對于不能體現(xiàn)的成份應(yīng)有充分合理的理由。 指紋圖譜的相似程度可采用相似度等指標進行評價，也可以特征峰比例等指標及指紋特征進行描述，并規(guī)定非共有峰數(shù)及相對峰面積限度等。指紋圖譜的比對還可采用對照提取物對照的方法。,質(zhì)量控制評價技術(shù)原則,質(zhì)量標準研究評價 有效成份制成的注射劑，主藥成份含量應(yīng)不少于90。 多成份制成的注射劑結(jié)構(gòu)明確成份的含量因品種而異；所測各類成份之和應(yīng)盡可能大于總固體的80。 多成份制成的注射劑，應(yīng)測定大類成份和單一成份的含量。如：某注射劑中含黃酮、皂苷、生物堿等，需要分別建立總黃酮、總皂苷、總生物堿類的測定，還需分別對黃酮、皂苷、生物堿中的單一代表成份進行含量含測。 多成份制成的注射劑應(yīng)建立與安全性相關(guān)成份的含量測定或限量檢查方法，如毒性成份、致敏性成份等。,質(zhì)量控制評價技術(shù)原則,質(zhì)量標準研究評價 處方中含有單一已上市注射劑成份的，應(yīng)建立其含量測定方法。根據(jù)10批樣品的實際測定結(jié)果確定合理的含量限度范圍（上下限）。含量范圍一般應(yīng)在20以內(nèi)。,質(zhì)量控制評價技術(shù)原則,穩(wěn)定性研究評價 應(yīng)對飲片（藥材）、提取物、中間體等進行穩(wěn)定性考察，并結(jié)合流通、應(yīng)用等環(huán)節(jié)規(guī)定貯存條件及貯藏時間。應(yīng)提供上市后產(chǎn)品留樣穩(wěn)定性考察及回顧性分析研究資料（包括配伍穩(wěn)定性等）。,質(zhì)量控制評價技術(shù)原則,穩(wěn)定性研究評價 應(yīng)根據(jù)處方、工藝及其所含成份的理化性質(zhì)、藥品的特點和質(zhì)量控制的要求等選擇能靈敏反映藥品穩(wěn)定性的指標進行研究。 按照完善和提高的質(zhì)量標準提供至少三批樣品的影響因素試驗、加速穩(wěn)定性試驗和長期穩(wěn)定性試驗研究資料。 應(yīng)對聚合物、高分子物質(zhì)、降壓物質(zhì)檢查等進行考察。,質(zhì)量控制評價技術(shù)原則,穩(wěn)定性研究評價 給藥時需使用附帶專用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑稀釋、配液的，應(yīng)對稀釋液種類、濃度及與臨床常用藥品的配伍穩(wěn)定性進行研究。 建議對注射液進行凍融試驗，確保低溫條件下的穩(wěn)定性。,質(zhì)量控制評價技術(shù)原則,穩(wěn)定性研究評價 建議對部分留樣產(chǎn)品進行平放、倒置處理，以全面觀察內(nèi)容物與膠塞的相容性。 由于容器的密封性對于滅菌/除菌后產(chǎn)品性能的保證具有重要作用，建議穩(wěn)定性試驗中應(yīng)增加容器密封性的考察。 若采用玻璃以外的包裝容器，應(yīng)提供包裝相容性研究資料。,質(zhì)量控制評價技術(shù)原則,同品種的質(zhì)量評價 應(yīng)按科學(xué)、合理的原則，以現(xiàn)有技術(shù)條件下公認能達到的較高水平為標準，結(jié)合藥檢機構(gòu)評價性抽驗結(jié)果進行評價。,質(zhì)量控制評價技術(shù)原則,穩(wěn)定性考察 應(yīng)對中藥注射劑生產(chǎn)涉及的藥材、提取物、中間體等進行穩(wěn)定性考察，規(guī)定貯存條件及貯藏時間。應(yīng)提供上市后產(chǎn)品留樣穩(wěn)定性考察及回顧性分析研究資料（包括配伍穩(wěn)定性等）。,資料報送要求,資料1. 基本情況 企業(yè)對本品的研究綜述 說明藥學(xué)研究、非臨床研究、臨床研究、上市后監(jiān)測情況、文獻研究情況; 對其安全性、有效性和質(zhì)量可控性進行總體評價。,資料報送要求,資料1. 基本情況 概述 簡要介紹本品的處方組成（配伍及配比）、來源、方解（若本品處方發(fā)生變化，詳細介紹其演變過程和依據(jù)）、功能主治； 研發(fā)、注冊、生產(chǎn)情況及其變更情況（包括工藝、輔料、關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備、標準、包裝的變更等）； 中藥品種保護和臨床使用情況等。,資料報送要求,資料1. 基本情況 證明文件 提供本品注冊、生產(chǎn)及變更的批準證明文件。 說明書 提供現(xiàn)行說明書 說明其變更情況。,資料報送要求,資料1. 基本情況 生產(chǎn) 說明近5年的生產(chǎn)和銷售狀況，明確每年生產(chǎn)和銷售的支/瓶數(shù)量； 計算每年使用人次，并說明計算方法。,資料報送要求,資料2.原料研究資料 原料基本情況 說明本品所用原料的原藥材基原、產(chǎn)地、采收、產(chǎn)地加工、炮制、貯藏方法 采用的有效成份、有效部位、提取物為購入的，應(yīng)提供其生產(chǎn)企業(yè)資質(zhì)證明文件和批準證明文件）。 原料質(zhì)量標準 提供原料的法定質(zhì)量標準及本企業(yè)現(xiàn)行內(nèi)控質(zhì)量標準。,資料報送要求,資料2.原料研究資料 原料檢驗報告 提供近期使用的5批原料的質(zhì)量檢驗報告。 原料供貨協(xié)議 提供原料供貨商的供貨協(xié)議和購貨發(fā)票。 其它 藥品生產(chǎn)企業(yè)認為必須提供的其它與原料研究有關(guān)的資料。,資料報送要求,資料3.輔料研究資料 輔料來源 詳細介紹所用輔料的來源 提供生產(chǎn)企業(yè)的資質(zhì)證明文件和/或批準證明文件）。 輔料質(zhì)量標準 提供所用