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追溯求源法制取抗真菌藥益康唑麥彬彬07化工一班20074064021追溯求源法:從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā),將其化學(xué)合成過程一步一步逆向推導(dǎo)進(jìn)行尋源的思考方法,又稱倒推法或逆向合成分析(retrosynthesisanalysis)。應(yīng)用追溯求源法研究藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)時,首先考慮哪些官能團(tuán)可以通過官能團(tuán)化或官能團(tuán)轉(zhuǎn)換可以得到;在確定分子的基本骨架后,尋找其最后一個結(jié)合點(diǎn)作為第一次切斷的部位,考慮這個切斷所得到的合成子可能是那種合成等價物,經(jīng)過什么反應(yīng)可以構(gòu)建這個鍵;在對合成等價物進(jìn)行新的剖析,繼續(xù)切斷,如此反復(fù)追溯求源直到最簡單的化合物,即起始原料為止。起始原料應(yīng)該是方便易得、價格合理的化工原料或天然化合物。最后是各步反應(yīng)的合理排列與完整合成路線的確立。藥物中常見的切斷部位:藥物分子中C-N、C-S、C-O等碳-雜鍵的部位,通常是該分子的首先選擇切斷部位。在C-C的切斷時,通常選擇與某些基團(tuán)相鄰或相近的部位作為切斷部位,由于該基團(tuán)的活化作用,是合成反應(yīng)容易進(jìn)行。在設(shè)計合成路線時,碳骨架形成和官能團(tuán)的運(yùn)用是兩個不同的方面,二者相對獨(dú)立但又相互聯(lián)系;因?yàn)樘脊羌苤挥型ㄟ^官能團(tuán)的運(yùn)用才能裝配起來。通常碳-雜鍵為易拆鍵,也易于合成。因此,先合成碳-雜鍵,然后再建立碳-碳鍵。抗真菌藥益康唑的制?。嚎拐婢幰婵颠颍╡conazole,2-29)的結(jié)構(gòu)如下:對其結(jié)構(gòu)分析如下:益康唑分子中有C-O和C-N兩個碳-雜鍵的部位,可從a、b兩處追溯其合OClClClNNb(2-29)a成的前一步中間體。按虛線a處斷開,(2-29)的前體為對氯甲基氯苯和-(2,4-二氯苯基)-(1-咪唑基)乙醇(2-30);剖析(2-30)的結(jié)構(gòu),進(jìn)一步追溯求源,斷開C-N鍵,(2-30)的前體為-(2,4-二氯苯基)-氯代乙醇(2-31)和咪唑。按虛線b處斷開,(2-29)的前體則為-(4-氯苯甲氧基)-2-(2,4-二氯苯)氯乙烷(2-32)和咪唑,(2-32)的前體為對氯甲基氯苯和(2-31)。這樣(2-29)的合成有a、b兩種連接方法;C-O鍵與C-N鍵形成的先后次序不同,對合成有較大影響。若用上述b法拆鍵,(2-31)與對氯甲基氯苯在堿性試劑存在下反應(yīng)制備中間體(2-32)時,不可避免地將發(fā)生(2-32)的自身分子間的烷基化反應(yīng);從而使反應(yīng)復(fù)雜化,降低(2-32)的收率。因此,采用先形成C-N鍵,然后再形成C-O鍵的a法連接裝配更為有利。再剖析(2-31),它是一個仲醇,可由相應(yīng)的酮還原制得。故其前體化合物OClClClNN(2-29)aa(2-31)NHN+HOClClClHOClClNN(2-30)ClCl+b(2-32)(2-29)b(2-31)+HOClClClClCl+NHNOClClClClOClClClNN為-氯代-2,4-二氯苯乙酮(2-33),它可由2,4-二氯苯與氯乙酰氯經(jīng)Friedel-Crafts反應(yīng)制得。而間二氯苯可由間硝基苯還原得間二氨基苯,再經(jīng)重氮化、Sandmeyer反應(yīng)制得。對氯甲基氯苯可由對氯甲苯經(jīng)氯化制得。這樣,以間二硝基苯和對氯甲苯為起始原料合成(2-29)的合成路線可設(shè)計如下:+(2-31)HOClClClOClClCl(2-33)ClClClOClNH2H2NClClNO2O2NFe/HCl1.NaNO2/HCl2.HCl/Cu2Cl2(2-31)N
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