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文檔簡介

1、造血干細胞移植及其進展,干細胞是一類具有自我更新和分化潛能的細胞。它包括胚胎干細胞和成體干細胞。 造血干細胞是體內(nèi)各種血細胞的唯一來源,它主要存在于骨髓、外周血、臍帶血中。,造血干細胞,(HSCT) 泛指將各種來源的正常造血干細胞在患者接受超劑量化(放)療后,通過靜脈輸注移植入受體內(nèi),以替代原有的病理性造血干細胞,從而使患者正常的造血及免疫功能得以重建。,造血干細胞移植,造血干細胞移植的臨床種類,造血干細胞移植 (HSCT),外周血干細胞移植 (PBSCT),造血干細胞移植的基本步驟,各類HSCT治療白血病的療效比較,ASCT與Allo-SCT的比較,不同異基因造血干細胞移植比較,異基因骨髓移

2、植,優(yōu)點:植入率高 、 移植物抗宿主病 (GVHD)發(fā)生率較低 ,是多種惡性和非惡性血液病首選 的造血干細胞來源. 缺點:供體來源有限 ,同胞 HLA(組織相容性白細胞抗原)全相合的機率僅 14,制約移植開展 。對無合適 HLA相合同胞供體的患兒 ,HLA相合的非血緣相關(guān) 志愿供髓者是HSCT另一選擇.,異基因外周血造血干細胞移植(allo-PBSCT),優(yōu)點:植入 率 高 、造 血重 建快 ,其 ANC(絕對中性粒細胞數(shù))和PLT(血小板)恢 復(fù)的平 均 時間分 別 為 14 d和 13 d。 缺點:cGVHD特別是廣泛難治性 cGVHD(慢性移植物抗宿主?。┌l(fā)生率高 。,臍血移植 (UCB

3、T),優(yōu)點:易于采集,供者沒有風(fēng)險,血源感染的風(fēng)險小 ,允許 HLA配型不合及應(yīng)用簡便快捷等優(yōu)點 。 缺點:植入率稍低 (約 90),造血及 免疫重建延遲 ,早期 移植 相關(guān)死亡率高 ,GVHD發(fā)生率低(特別 。IV。GVHD),但未增加惡性病的復(fù)發(fā)率。,臍帶血移植所面臨的問題,1. 單個胎盤臍帶血干細胞數(shù)量有限 2. 極易污染母親淋巴細胞發(fā)生致命的GVHD占3% 3. 易腫瘤復(fù)發(fā) 4. 發(fā)生遺傳性疾病有較高的危險性,并發(fā)癥,并發(fā)癥的防治,BMT患者易發(fā)生細菌、真菌、病毒感染 1.恢復(fù)早期(移植后數(shù)周) 中性粒細胞減少,首次感染主要是細菌 2.恢復(fù)中期(移植后2、3個月) 中性粒細胞恢復(fù),細菌

4、、真菌感染得到控制,但肝脾念珠菌綜合癥高發(fā)、CMV、HBV、VZV感染增多 3.恢復(fù)晚期(移植3月后)免疫恢復(fù),感染危險性下降,感染,感染的預(yù)防 1.保護性隔離: 空氣層流凈化室 2.抗微生物藥物 :胃腸道局部應(yīng)用、全身性應(yīng)用 3.促進免疫恢復(fù) :細胞因子,如G-CSF、GM-CSF,感染的治療 如體溫高達38度左右,在停止輸血、輸液后23小時后仍不退,應(yīng)考慮感染,注意口腔、肛周、導(dǎo)管處, 對感染部位作藥敏實驗,之前可以經(jīng)驗性用藥.,GVHD,1.急性GVHD的預(yù)防 (1)單一免疫抑制劑 MTX、CSA、FK506、MMF (2)聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑 CSA+短程MTX (3)TC清除 2.急性

5、GVHD的治療 糖皮質(zhì)激素、ATG、CSA、OKT3、CD25單抗 3.急性GVHD的預(yù)后 治療失敗后,死亡率極高,慢性GVHD 預(yù)防 沒有特異性預(yù)防方法 最有效的cGVHD的預(yù)防方法是有效預(yù)防 aGVHD,并盡可能減輕aGVHD的發(fā)病程度,慢性GVHD 治療 交替應(yīng)用CSA及糖皮質(zhì)激素,必要時加用CTX、硫唑嘌呤 胎盤球蛋白對cGVHD有一定治療作用 反應(yīng)停、青霉胺對cGVHD,特別是皮膚型的cGVHD有一定療效 MMF對難治性cGVHD有一定療效,是治療cGVHD一種有前途的新藥,造血干細胞移植的主要進展,第一種表述,基礎(chǔ)研究不斷深入。尤其是對造血及造血細胞生物特性的認識以及造血細胞檢測、

6、鑒別、分離、定向擴增和改造(基因修飾和免疫性能改變)等,直接促進了臨床應(yīng)用。 移植技術(shù)不斷提升。包括移植前準(zhǔn)備,移植物的動員、采集,干細胞分離純化、HLA分型技術(shù)的進步、移植物中殘留腫瘤細胞的檢測和凈化、預(yù)處理方案的完善、GVHD的防治、細胞因子的應(yīng)用、移植后支持治療以及近遠期并發(fā)癥的防治等各個環(huán)節(jié)上都有顯著的改進。,移植適應(yīng)證增多。使更多患者從中受益。 移植干細胞來源擴大。HLA部分相合同胞、表型相合無關(guān)供體、臍帶血干細胞移植。 移植相關(guān)并發(fā)癥顯著下降。,高?;颊呓邮芘湫筒煌膯伪缎偷寞熜У玫礁纳?非血緣關(guān)系發(fā)展形勢喜人 異基因的年齡上限上移:可以考慮擴大到歲 預(yù)處理方案越來越優(yōu)化:以盡量多

7、殺傷腫瘤細胞而盡量保留患者正常髓系細胞為原則,第二種表述,第三種表述,主要進展有三方面,一、造血干細胞的來源除了骨 髓以外,外周血與臍帶血已經(jīng)穩(wěn)步上升.,二、配型不合一半相合的移植正 在迅速增多.,三、移植的預(yù)處理方案已有不斷改進不但使移植的療效提高,而且使受者的年齡上限亦由歲提高到歲.,針對各病種的進展,(一)HLA相合的有血緣關(guān)系allo-HSCT (二)HLA不合的血緣關(guān)系allo-HSCT (MMFD-HSCT) (三)非血緣關(guān)系allo-HSCT,針對各病種的進展,(一)HLA相合的有血緣關(guān)系allo-HSCT (二)HLA不合的血緣關(guān)系allo-HSCT (MMFD-HSCT) (

8、三)非血緣關(guān)系allo-HSCT,(一)HLA相合的有血緣關(guān)系allo-HSCT,1.初次或再次緩解的AML: 適應(yīng)征:限于復(fù)發(fā)風(fēng)險較高的AML患者 對于首次獲得CR的所有預(yù)后中等和年齡小于60歲的預(yù)后不良組AML患者,均應(yīng)該將HLA完全相合的血緣關(guān)系供者allo-HSCT作為首選治療方案。,對再次緩解的預(yù)后良好、預(yù)后中等和年齡小于60歲的預(yù)后不良組AML患者,建議選擇allo-HSCT,是改善此類患者預(yù)后的最佳方案. 誘導(dǎo)治療失敗的難治性AML應(yīng)選擇allo-HSCT作為解救方案.,預(yù)處理:年齡是限制allo-HSCT預(yù)后的重要因素,減少預(yù)處理劑量可適當(dāng)放寬對年齡的限制。 預(yù)處理研究重點:

9、在預(yù)處理中加入腫瘤靶向治療藥物:抗CD33單抗、放射標(biāo)記的單抗。 在預(yù)處理中加入中、大劑量馬法蘭、賽替哌、馬利蘭、氟達拉濱,支持治療的改進減少嚴重并發(fā)癥的發(fā)生 加強GVHD的預(yù)防和治療:西羅莫司、霉酚酸酯的預(yù)防性應(yīng)用. 增加造血干細胞的輸入量. 加強CMV、EBV的檢測和感染的預(yù)防.,改進對真菌感染的診治:斯皮仁偌、伏立康唑、卡泊芬凈. HLA配型技術(shù)的改進. 正確的風(fēng)險評估、移植方案的選擇.,2.成人ALL緩解后治療 適應(yīng)癥: 對沒有不良預(yù)后因素的標(biāo)危組CR1期:不作為一線鞏固治療方案(但有不同觀點). 高危組CR1期:有助于改善預(yù)后. Ph染色體陽性ALL患者:首選allo-HSCT.,3

10、、CML 目前現(xiàn)狀 目前仍是唯一治愈手段. 年齡與HLA的限制. TRM、GVHD. 繼發(fā)腫瘤、內(nèi)分秘失調(diào)、白內(nèi)障等晚期并發(fā)癥.,影響allo-HSCT的預(yù)后因素 移植時患者所處的疾病階段(最主要因素):AP、BP者復(fù)發(fā)率、TRM均高于CP,生存率依次減半 年齡(重要因素):TRM隨年齡遞增,對TBI預(yù)處理的移植療效影響顯著。年齡小于21歲的患者預(yù)后較好, 從診斷到移植的間隔時間:盡早進行好,方案選擇 45歲有HLA匹配的同胞供者,35歲有HLA匹配的無關(guān)供者: 首選allo-HSCT BCR/ABL非依賴性(Ph染色體陰性)、Imatinib耐藥者: 首選allo-HSCT,Imatinib

11、試驗性治療:36個月評估: 反應(yīng)良好:繼續(xù)治療。 治療失?。毫⒓催M行allo-HSCT。 (治療失敗是指3、6、12個月Ph染色體陽性率分別65%、35%、5%),(二)HLA不合的血緣關(guān)系allo-HSCT (MMFD-HSCT),1、體外未去除T細胞的MMFD-HSCT 1)植入率: 與HLA不合程度有關(guān):宿主抗移植物方向HLA-A、B、DR完全相合時,植入失敗率為7%,1個位點不合時為9%,2個位點不合時為21%. 與原發(fā)病的種類有關(guān):CML13%,其他白血病4%. 與預(yù)處理強度有關(guān):增強強度可降低排斥率.,2)a-GVHD:發(fā)生更早、嚴重程度更高. 3)c-GVHD:發(fā)生時間提前、發(fā)生

12、廣泛型c-GVHD比例上升,但嚴重程度與HLA相合時無差異. 4)生存率:供受者HLA1個位點不合時,移植后總體生存率與HLA相合同胞接近,隨著HLA位點不合增加,生存率呈下降趨勢.,2、移植物中T細胞體外去除后HSCT 能降低GVHD發(fā)生率、TRM,但明顯提高了排斥率. 探索方向: 1)增強預(yù)處理方案 2)選擇性體外去除T淋巴細胞,3)保留性去除T淋巴細胞. 4)體外選擇性去除移植物中活性T細胞或體外誘導(dǎo)T細胞免疫耐受. 5)增加干細胞數(shù)量.,3、供受者同時免疫耐受誘導(dǎo)進行HLA不合移植的新方法. 細胞因子誘導(dǎo)供受者免疫耐受: 1)G-CSF應(yīng)用于供者體內(nèi)誘導(dǎo)免疫耐受:將G-CSF動員的骨髓

13、和外周血混合移植物用于HLA相合HSCT,初步臨床研究證實:可快速植入、GVHD與HLA相當(dāng)甚至減輕.,2) G-CSF體內(nèi)誘導(dǎo)供者免疫耐受+強免疫抑制劑(含ATG)誘導(dǎo)受體免疫耐受: HLA13個位點不合HSCT200多例(其中80%為23個位點不合),結(jié)果:1例出現(xiàn)短暫植入后迅速排斥,移植5個月后出現(xiàn)自體恢復(fù),其余所有病例均獲穩(wěn)定持久異體植入.,預(yù)處理方案:Arac4g/m22d,Bu12mg/kg 2d ,Cy1.8g/m2 2d. 預(yù)防GVHD:CsA+MTX+MMF+ATG. 結(jié)果:a-GVHD發(fā)生率48%(度12%). c-GVHD為70%,廣泛型c-GVHD為35%. 2年DFS

14、高危者40%50%,標(biāo)危者70%80%.,(三)非血緣關(guān)系allo-HSCT,1、供者登記中心(骨髓庫) 全球:50個, 中華骨髓庫,志愿者約140萬. 2、HLA配型 血清學(xué)配型(粗配):相合者中有30%基因位點不合. 分子生物學(xué)配型(細配):A、B、DRB1、DQ、DP、 C 、 Cw.,3、殺傷細胞免疫球蛋白性受體(KIR) 抑制性KIR受抑制,活化NK細胞的活化性KIR 促進重建,預(yù)防GVHD,增強GVL,避免復(fù)發(fā).,4、減低劑量預(yù)處理方案(RIC) 應(yīng)用不多,主要用于CML慢性期. Fludarabine 125180mg/m2+Myleran 8mg/kg PO or 6.4mg/kg Ivgtt 或+Melphalan100150mg/m2 所有患者都接受ATG或抗CD52單抗(alemtuzumab).,5、GVHD預(yù)防 標(biāo)準(zhǔn)方案為CsA+MTX(短程

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