改善藥物功效與制劑創(chuàng)新-華西張志榮參考PPT

1、1,改善藥物功效與制劑創(chuàng)新,四川大學華西藥學院 靶向藥物與釋藥系統(tǒng) 教育部重點實驗室 張志榮 2010-7-27,2,目 錄,改善藥物功效是藥劑學的主要研究任務(wù) 老藥在使用中的常見問題 藥劑學新技術(shù)在改善藥物功效中的作用 藥劑學學科存在的主要科學問題,3,藥劑學的常規(guī)任務(wù)是解決藥物的給藥形式藥劑學的探索研究任務(wù)是改善藥物功效,以生命科學、醫(yī)學研究成果為基礎(chǔ)， 用藥劑學的方法、手段,藥劑學定位思考,4,新藥研究,完全創(chuàng)新藥物,改造的老藥,1015年,10億美元,1/5000,5000 萬美元,4/5,2-3年,研發(fā)周期 資金投入 成功率,5,國際上老藥開發(fā)倍受關(guān)注,2003年，全球非專利藥的銷售

2、額為290億美元，2004年增長20%，達到348億美元。 20022005年，美國非專利藥的增長率為15%，商標名藥為12%； 2002年在德國上市1562種藥品中，前藥占6.9,6,APIs：專利過期的活性藥物成分,7,2003美國FDA批準賽諾菲的鹽酸阿夫唑嗪控釋片列為新化合物（NMEs）形式上市。表明在國外采用先進技術(shù)制備的制劑如同新開發(fā)的化合物一樣受人重視。 一個創(chuàng)新劑型出現(xiàn)會解決一類問題,8,5年前我國老藥簡單改劑成新藥成風，致使低水平的“四類” 新藥泛濫。 近5年以來產(chǎn)業(yè)政策上又過于期望新的“化合物”，而忽略了同樣重要的老藥功效的改善。 就目前我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)實力和科技水平而言，新藥

3、的研發(fā)還是應(yīng)該實行創(chuàng)新藥物與老藥改造并重的原則。 對已經(jīng)成熟的老藥的功效改造，應(yīng)該成為我國新藥研究的重要方向，應(yīng)當引起國內(nèi)藥廠和研究機構(gòu)的重視,9,藥物臨床應(yīng)用中的問題,10,化學穩(wěn)定性差 水溶性差 脂溶性不好 不良味道 刺激性大 口服吸收差 首過效應(yīng)強 生物半衰期短 靶向性不強 毒副作用大 易產(chǎn)生耐藥性,相互聯(lián)系,藥劑學性質(zhì),藥效學性質(zhì),藥動學性質(zhì),11,改變藥物的藥劑學性質(zhì) 解決藥物水溶性差/脂溶性差問題 解決藥物化學穩(wěn)定性差問題 改變藥物的藥動學性質(zhì) 降低藥物系統(tǒng)前代謝 解決藥物生物半衰期短問題 解決藥物體內(nèi)分布問題,改善藥物功效的主要思路,12,包合物與脂質(zhì)體技術(shù)：提高穩(wěn)定性、改變?nèi)芙?/p>

4、性、實現(xiàn)靶 向分布、改變味道 微囊、微球、納米技術(shù)：提高穩(wěn)定性、促進吸收、實現(xiàn)靶 向分布、降低耐藥性、解決首過效應(yīng) 復(fù)合物技術(shù)：提高穩(wěn)定性、改變?nèi)芙庑?、促進吸收、實現(xiàn) 靶向分布 滲透泵技術(shù)：改變半衰期、穩(wěn)態(tài)血濃 脈沖技術(shù)：適應(yīng)疾病發(fā)生規(guī)律，適時釋藥 透皮技術(shù)：改變半衰期、穩(wěn)態(tài)血濃 長循環(huán)修飾：改變半衰期、穩(wěn)態(tài)血濃 前藥手段：改變?nèi)芙庑?、提高穩(wěn)定性、實現(xiàn)靶向分布,改善藥物功效的主要新手段,13,藥劑學新技術(shù)及其在改善藥物功效中的作用,14,注射要求,解決藥物水溶性差/脂溶性差問題,藥物,血管內(nèi)給藥,血管外給藥,水溶性太差,水溶性太差,脂溶性太差,藥物溶出,透過生物膜,15,包合物 典型藥物：前列

5、地爾 、穿心蓮內(nèi)酯 其他：吡羅喜康,16,前列地爾 缺點：水溶性小，化學穩(wěn)定性差等 前列地爾-環(huán)糊精包合物（保達新，Schwarz公司,水溶性提高,化學穩(wěn)定性增加,占市場份額的6,保達新,17,穿心蓮內(nèi)酯 缺點：難溶于水，生物利用度較低 制成可溶性鹽，穩(wěn)定性都較差：穿琥寧注射液的有效期只有10個月 本課題組研制了穿心蓮內(nèi)酯-羥丙基-環(huán)糊精包合物，解決了以上缺點,18,水飛薊素：治療肝病老藥 缺點：水溶性不好，口服吸收差 ，生物利用度低 水飛薊素磷脂復(fù)合物,AUC分別為235.81和1020.33ng ml-1 h,水溶性顯著提高,磷脂復(fù)合納米粒,19,丹酚酸B：治療心血管疾病 缺點：很強的水溶

6、性，口服生物利用度差 本課題組研制丹酚酸B磷脂復(fù)合物再包裹在納米粒中，口服給藥后生物利用度提高了近三倍,20,前藥設(shè)計平臺,經(jīng)歷化學反應(yīng),水溶性 差藥物,脂溶性 差藥物,帶電基團或親水基團,非極性基團,適合臨床需要,前藥設(shè)計,21,福沙那韋（Lexiva ） 安潑那韋（pH 7）溶解度僅為0.036mgmL- 1 ,而前藥福沙那韋（ pH 7 ）溶解度為0.3mgmL- 1 ,在pH 3.3溶液中的溶解度為54mgmL 1 口服生物利用度提高,福沙那韋,安潑那韋,22,奧塞米韋 (Tamiflu ) 通過計算機輔助藥物設(shè)計合成了神經(jīng)氨酸酶抑制劑Ro-64-0802，但由于其極性大，口服吸收不好

7、。 將藥物酯化以增加脂溶性，口服生物利用度可達80，該前藥于1999年上市，即奧塞米韋。 市場：僅2005年的銷售額就達15億瑞士法郎（合11.8億美元,結(jié)構(gòu)式,23,解決藥物化學穩(wěn)定性差問題,療效降低 副作用增加,藥物,光,水分,熱,空氣,結(jié)構(gòu)改變,產(chǎn)生新物質(zhì),24,微球和微囊 典型藥物：-胡蘿卜素、維生素D3 缺點：化學穩(wěn)定性差,胡蘿卜素微囊粉,維生素D3微囊粉,25,前藥設(shè)計 四肽胃泌素 Yodoya等人進行了四肽胃泌素前藥的研究：分別合成了乙酰化、己酰化、十二烷基?；乃碾奈该谒兀⒖疾焖鼈冊谛∧c、肝臟勻漿和血漿中的穩(wěn)定性,結(jié)果表明,3種前藥的穩(wěn)定性都高于原藥,26,解決藥物不良味道,

8、典型藥物： 無味奎寧，無味紅霉素 主要為兒童患者設(shè)計,27,無味奎寧 抗瘧藥奎寧具有強烈的苦 味，兒童用藥受到限制， 將奎寧分子結(jié)構(gòu)上的羥基 酯化，得到的前藥奎寧碳 酸乙酯，苦味消失，口 服后在消化道內(nèi)水解出奎 寧，發(fā)揮療效,奎寧結(jié)構(gòu),28,無味紅霉素 紅霉素味苦，制成其前藥紅霉素丙酸酯十二烷基硫 酸鹽，稱為依托紅霉素（無味紅霉素），為紅霉素 的無味口服制劑，更適合兒童服用,29,降低藥物系統(tǒng)前代謝（Presystemic Metabolism,共同作用,體外,體內(nèi),各種方式 給藥,靶組織,腸道酶的代謝,肝臟中代謝,血漿中代謝,藥物,靶細胞,藥物系統(tǒng)前代謝,藥效降低，副作用增加,30,納米粒和

9、微球 典型藥物：胰島素 從1982年2000年，世界各國共批準生物技術(shù)藥物175個，涵蓋了多肽、蛋白質(zhì)、核酸、糖類和脂類等生物大分子化合物。然而這些藥物口服后，在胃腸道降解，生物利用度極低,胰島素結(jié)構(gòu),31,1988年，Damge等報道了制備胰島素聚-氰基丙烯酸酯納米粒，服用1次可以持續(xù)降糖20d左右。 2000年，Carino等報道了各種聚酯型和聚酸酐型胰島素納米粒。其中PLGA胰島素納米粒生物利用度可達到11.4%，在糖耐試驗中可有效控制血糖。 以上都是基于基礎(chǔ)研究，目前仍未有此類藥物上市,32,前藥設(shè)計,納布啡(1) 其結(jié)構(gòu)上的酚羥基易被代謝,導(dǎo)致該藥物的口服利用度不好,僅為57， 將藥

10、物制成乙酰水楊酸酯(2)和鄰氨基苯甲酸酯(3)的結(jié)構(gòu),能有效的減少系統(tǒng)前代謝。 這兩種前藥的生物利用度分別為1724和50,結(jié)構(gòu)式,33,解決藥物生物半衰期短問題,緩/控釋制劑,給藥頻率 增加,血藥濃度 波動大,療效下降,順應(yīng)性 降低,藥物,體內(nèi)半衰期短,解決方法,導(dǎo)致,34,滲透泵片 洛伐他汀、硝苯地平,滲透泵片釋藥,35,洛伐他汀 缺點：體內(nèi)半衰期相對較短。 洛伐他汀滲透泵（Altocor， Andrx公司） 緩釋血藥濃度達24小時； 與普通片劑相比，Altocor降低LDL-C的幅度明顯增加(用藥10mg至60mg，降低LDL膽固醇24%至41%)； 血藥濃度一直保持在治療窗內(nèi)； 市場：

11、在美國調(diào)血脂藥市場上，Altocor將參與洛伐他汀年銷售額超過120億美元的市場競爭，可望持續(xù)增長。Altocor 2002年銷售額約2500萬美元，2003年增至5500萬美元，銷售峰值為1.50億美元,36,硝苯地平滲透泵片(Procardia XL ，Pfizer 公司） 減少了服藥頻率；血藥濃度24h內(nèi)均維持穩(wěn)定；解決了血藥濃度大幅波動的問題；降低了副作用,市場：銷售額超過10億美元,Procardia XL 和普通制劑的比較,37,透皮制劑 典型藥物：可樂定 發(fā)源地：美國 市場：至2004年，美國已有超過35個藥物透皮制劑上市，預(yù)計到2010年透皮制劑的銷售額有望增至800億-100

12、0億美元。美國醫(yī)藥界認為，今后1015年內(nèi)，有1/3的現(xiàn)用藥將采用透皮吸收制劑 類似藥物：東莨菪堿、硝酸甘油、芬太尼、司立吉林等,38,可樂定 缺點：每日3次，血藥濃度波動程度與服藥時間有很大關(guān)系 可樂定透皮貼劑（Catapres-TTS） 持續(xù)7d以恒定速率釋藥 減緩了血藥濃度的波動 提高了順應(yīng)性,可樂定透皮貼劑,39,地爾硫卓擇時釋藥控釋制劑（Cardizem LA Biovail公司 ） 1日1次； 釋藥技術(shù)結(jié)合人體血壓典型的24小時晝夜波動； 在早晨6點至中午12點（心臟病易發(fā)時段）釋出最大劑量地爾硫卓 市場：僅2004年，Biovail就從該藥銷售中獲得高于1.95億美元的收益,Ca

13、rdizem LA 早晨和晚上體內(nèi)血藥濃度對比,40,硫酸特布他林 本課題組研制的硫酸特布他林脈沖片,41,長循環(huán)脂質(zhì)體 典型藥物：阿霉素、米托蒽醌,脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)圖,42,阿霉素 缺點：半衰期短，毒性大 阿霉素長循環(huán)脂質(zhì)體(Caelyx , Schering plough 公司) 體內(nèi)分布體積降低了約200倍， 清除速率降低了約1400倍， 半衰期延長了約100倍， 降低了心臟毒性,Caelyx的構(gòu)造,43,Cealyx與普通doxorubicin制劑安全性比較,市場：Caelyx于在英國上市時的價格為813.49英鎊/50mg/瓶， 現(xiàn)在的人均年治療費用為9970英鎊(15 660美元,44,

14、本課題組研究米托蒽醌長循環(huán)脂質(zhì)體 兩親性聚乙二醇2000-二硬脂酰 磷脂乙醇胺 (PEG-DSPE)修飾脂質(zhì) 體膜； 長循環(huán)脂質(zhì)體平均粒徑為60 nm ,藥物包封率為 93.6%； 與普通脂質(zhì)體相比，平均駐留時 間提高了近3倍(98h)，藥時曲線下 面積 (AUC)提高了 64倍,米托蒽醌長循環(huán)脂質(zhì)體() 和普通脂質(zhì)體()在家兔體內(nèi)的血藥濃度曲線,45,前藥設(shè)計,長效干擾素(PEG-Intron Schering-Plough公司 ) 普通干擾素用PEG修飾 生物半衰期明顯延長，形成對病毒的持久抑制作用 明顯提高了丙肝、乙肝的治愈率 市場： 2003年銷售額達3.83億美元，占據(jù)了約1/5的市

15、場份額 PEG-非格司亭、PEG-培維索孟已上市,46,班布特羅 是特布他林的前體藥物,其結(jié)構(gòu)是將特布他林中兩個代謝迅速的酚羥基修飾得到其氨基甲酸酯。 前藥仍然可以被血液、肝臟、肺及其他組織中的乙酰膽堿酯酶降解,顯著延長了藥物的作用時間。 給藥頻率由原來特布他林1天3次口服給藥變?yōu)榘嗖继亓_1 天1 次,班布特羅活化過程,47,解決藥物分布問題,分布廣,非靶區(qū)毒副作用強,療效低,藥物,體內(nèi),普通藥物的缺點,48,肺靶向,腫瘤靶向,肝靶向,腦靶向,十二指腸和結(jié)腸靶向,49,腦靶向 納米粒 典型藥物：阿霉素 目前機制未完全闡明,50,阿霉素的聚氰基丁基丙烯酸酯納米粒 Gulyaev等人的研究表明：

16、被覆吐溫80的阿霉素納米粒能顯著提高阿霉素在腦內(nèi)的濃度(6g/g)，而普通制劑的腦內(nèi)藥物濃度低于檢測濃度（0.1g/g） 能顯著地減少了阿霉素的心臟濃度，使其在兩小時后低于檢測濃度。 這個發(fā)現(xiàn)非常重要，因為阿霉素由于高心臟毒性而被限制使用,51,腦靶向前藥 齊夫多定(AZT) 利用磷酸酯為載體 HIV 病毒會在中樞神經(jīng)系統(tǒng)連續(xù)的復(fù)制，而AZT不能以有效劑量滲透進去,磷酸酯載體系統(tǒng),D(AZT,52,圖：AZT與AZT磷酸酯前藥的比較,53,肝靶向 納米粒、脂質(zhì)體 典型藥物：羥基喜樹堿、干擾素 利用肝臟的機械阻留或特有受體,肝炎病毒,54,羥基喜樹堿納米粒 本課題組研制的羥基喜樹堿納米粒，小鼠靜

17、脈注射15min后，約有注射劑量64.5%的羥基喜樹堿聚集在肝臟，有肝靶向效果。 干擾素納米粒 陸彬等研制的干擾素納米粒，小鼠靜脈給藥后在肝臟中的分布由原藥的13. 1%提高到50.6% ，在肝臟中的平均滯留時間由1.41h延長到8.35h,具有明顯肝靶向性,55,肝靶向前藥 典型藥物：前列地爾 Hashida 等以聚-L-谷氨酸(PLGA) 為載體、肼(HZ) 為間隔臂、半乳糖殘基(Gal) 為靶向作用器，設(shè)計了PGE1 肝臟靶向給藥系統(tǒng)。制得前藥PGE1-Gal-HZ-PLGA。 給鼠靜脈注射后，PGE1-Gal-HZ-PLGA在肝實質(zhì)細胞中快速蓄積，且有效抑制四氯化碳導(dǎo)致的肝炎鼠血漿谷丙

18、轉(zhuǎn)氨酶(ALT) 的升高，而游離PGE1 即使在10 倍劑量下亦無此作用,56,PGE1-Gal-HZ-PLGA結(jié)構(gòu)式,57,肺靶向 脂質(zhì)體、微球 典型藥物：穿心蓮內(nèi)酯 利用肺臟的機械阻留,58,穿心蓮內(nèi)酯脂質(zhì)體 本課題組研制了穿心蓮內(nèi)酯脂質(zhì)體，小鼠體內(nèi)實驗表明 與普通制劑相比，AUC從69.24升高到了5428.2 gh/g；AUQ從12.88提高到1009.653 gh/g，提高了近80倍。表明穿心蓮內(nèi)酯脂質(zhì)體具有優(yōu)良的肺靶向效率 制備硫酸鏈霉素微球經(jīng)注射入家兔體內(nèi)10min后，顯著濃集于肺部,59,肺靶向前藥 典型藥物：班布特羅 肺臟酯酶的活性比其他部位酯酶的活性高。班布特羅，是特布他林

19、的前藥。 在肺部酯酶作用下代謝為活性的特布他林，表現(xiàn)出很高的肺組織分布性，而在其他組織如骨骼肌、心肌、腦組織分布很少,60,5-氨基水楊酸緩釋片 （Asacol Tillotts 公司） Rohm公司的產(chǎn)品Eudragit S在pH7溶液中溶解， 5-氨基水楊酸用Eudragit S進行包衣制備成， 明顯降低了副作用的發(fā)生率和嚴重程度。 市場：這種進口制劑目前在國內(nèi)的售價是670.00元/盒，與5-氨基水楊酸普通制劑價格懸殊很大,Asacol 片在結(jié)腸部位龜裂/溶解,結(jié)腸靶向 包衣片 典型藥物：5-氨基水楊酸,61,本課題組構(gòu)建：5-氨基水楊酸結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng) 以延時性和pH依賴型為結(jié)腸釋藥依

20、據(jù)， 采用多層包衣法，隔離層、胃溶包衣層、腸溶包衣層。 用射線顯影法，采用放射性同位素TC99標記，結(jié)果顯示包衣片在狗的升結(jié)腸崩解釋藥,62,5-氨基水楊酸以及3種偶氮前體藥物結(jié)構(gòu)式。 分別是：柳氮磺胺、巴柳氮、伊普柳氮、奧沙拉嗪,最早臨床使用,引入親水的小分子 阻止藥物在胃和十二指腸吸收?？诜?，幾乎全部可以到達結(jié)腸，釋放藥物,但，結(jié)腸中吸收較多，引起副作用較大,后來陸續(xù)開發(fā)了一系列類似的前藥，不僅具有結(jié)腸靶向性，且副作用也大大降低,結(jié)腸靶向前藥 典型藥物：柳氮磺胺吡啶 奧沙拉嗪,63,奧沙拉嗪口服后 藥物在結(jié)腸和體循環(huán)中的濃度之比是10001，這是由于奧沙拉嗪在腸中很少被釋放和吸收。這意味

21、著奧沙拉嗪在有效劑量時副作用較小。 臨床數(shù)據(jù)表明,在160 例服用本品的急性潰瘍型結(jié)腸炎病人中, 103 例(64.4 %) 未見明顯副作用,64,十二指腸靶向 包衣片 典型藥物：鹽酸黃連素,十二指腸生理位置,65,鹽酸小檗堿十二指腸定位系統(tǒng)的研究,66,本課題組首創(chuàng)鹽酸黃連素包衣片 包衣材料：醋酸羥丙基甲基纖維素順丁烯二酸酯（HPMCAM） 粘附材料：羥丙基甲基纖維素和卡波姆 以beagle 犬為試驗對象對包衣片的靶向進行研究： 試驗組和對照組在十二指腸的AUC0-Tn分別為14.723 和5.032 ugh g 1；t1/2 分別為1.626h 和1.573h；CLs 分別為7.407 和

22、18.569 mgg/kg/h/g， 說明生物粘附包衣片可提高藥物在十二指腸的濃度，減緩藥物在十二指腸的排空速度，利于十二指腸潰瘍等疾病的治療,67,腫瘤靶向 納米粒，脂質(zhì)體 典型藥物：紫杉醇 利用EPR效應(yīng),EPR效應(yīng),68,納米炭混懸液注射液（卡納琳 ，萊美公司） 一種淋巴示蹤劑 ； 納米炭具有很強的吸附能力； 可與多種化療藥物如絲裂霉素、紫杉醇等可逆性結(jié)合 易滯留在腫瘤部位，而非腫瘤組織無蓄積 已申報國家一類新藥,69,紫杉醇（Taxol Bristol-Myers公司） 缺點：水中的溶解度非常小(約6 mg/L) 采用Cremophor EL 作為溶媒，毒性大 過敏反應(yīng)發(fā)生率高 蛋白結(jié)

23、合紫杉醇納米粒注射混懸液(Abraxane Taiho 公司) 無Cremophor相關(guān)毒副作用 無需使用前用藥 快速給藥 靶向性增加,Abraxane 結(jié)構(gòu)圖,70,卡培他濱(Xeloda Roche公司 ) 是5-氟尿嘧啶的三級前體藥物,口服后經(jīng)過3步活化于腫瘤組織中釋放出原藥。 副作用發(fā)生率比氟尿嘧啶少,卡培他濱的活化過程,腫瘤靶向前藥 典型藥物：卡培他濱、環(huán)磷酰胺,71,在直腸癌治療中，卡培他濱將要取代注射型5-氟尿嘧啶亞葉酸。 卡培他濱被全球90多個國家選用，迄今為止對100多萬名患者的治療中被證實是一種有效、安全、簡單且便捷的口服化學療法。 市場：2006年該藥的銷售額約為9.71

24、億瑞士法郎（約8億美元），預(yù)計到2010年將達到17億瑞士法郎,72,環(huán)磷酰胺 氮芥的酰胺類前藥 氮芥選擇性差，毒性大 而腫瘤組織細胞中酰胺酶含量和活性都比正常組織高，環(huán)磷酰胺在腫瘤組織中活化后殺滅癌細胞,環(huán)磷酰胺結(jié)構(gòu)式,73,Mylotarg，Wyeth 公司 2000年被FDA批準的mylotarg 是卡奇霉素-吉妥單抗的合成制劑，是以抗體為載體的抗癌藥物。 該藥是首個利用單克隆抗體技術(shù)研制的直接靶向癌細胞（CD33）抗原的化療藥物，目前已經(jīng)成為治療急性骨髓性白血病一線用藥。 市場： 僅治療急性髓細胞樣白血病藥物銷售額將從2005年的1.6億 美元增至2015年的3.4億美元，增長1倍以上

25、,74,腎靶向 典型藥物：潑尼松龍、雷公藤內(nèi)酯醇 腎靶向載體：溶菌酶、低分子量殼聚糖,75,潑尼松龍：糖皮質(zhì)激素副作用，主要分布在肝臟 潑尼松龍-殼聚糖結(jié)合物：結(jié)合物主要在腎臟的蓄積，而不在肝臟蓄積。與原藥相比，注射小鼠15min后，腎臟濃度提高了15倍,潑尼松龍-殼聚糖結(jié)合物,76,77,The tissue distribution of prednisolone and conjugates after i.v. injection in mice,藥物殼聚糖結(jié)合物組織分布,78,雷公藤內(nèi)酯醇：嚴重毒副作用 雷公藤內(nèi)酯醇-溶菌酶結(jié)合物：具有較好的腎靶向性和滯留時間 在其它各臟器中的分布減少,雷公藤內(nèi)酯醇-溶菌酶結(jié)合物,79,溶菌酶作為腎靶向藥物載體的特點:腎臟選擇性處置;可降解;有反應(yīng)性官能團;小分子內(nèi)源性蛋白質(zhì),80,Administrated FITC by i