糖皮質(zhì)激素ppt課件

1、第三十五 章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物,腎上腺皮質(zhì)激素,腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱,位于腎臟的上方，左右各一。 腎上腺分為兩部分： 外周部分為皮質(zhì)，占大部分； 中心部分為髓質(zhì)，占小部分,組織結(jié)構(gòu)分為三層：自外向內(nèi)分為： 球狀帶 ：鹽皮質(zhì)激素，人主要為醛固酮 束狀帶 ：糖皮質(zhì)激素，包括氫化可的松、可的松 網(wǎng)狀帶 ：性激素,腎上腺皮質(zhì)激素來源與藥物分類,球狀帶 15% 束狀帶 78% 網(wǎng)狀帶 7,化學(xué)結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系,O,OH,20 c o,21 CH2OH,R,3,4,5,17,11,18,1. C3酮基、C20羰基及C45雙鍵為保持生理功能所必需； 2.糖皮質(zhì)激素C17上有-OH，C

2、11上有=O或-OH； 3.鹽皮質(zhì)激素C17上無-OH，C11上無=O或有O與C18相聯(lián),腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu),腎上腺皮質(zhì)激素維持生理功能必需基團(tuán),基本結(jié)構(gòu)為甾核 C3的酮基 C4-5的雙鍵 C20的羰基,鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu),C17上無-OH，C11上無O或有O與C18相聯(lián),糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu),C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的為雙鍵抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱,C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強、水鹽代謝作用更弱,1.90%與血漿蛋白結(jié)合,其中80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運蛋白(CBG)結(jié)合,10%與白蛋白結(jié)合 肝功能不良時CBG減少，游離型GCs增多 2

3、.可的松和潑尼松在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍而生效，嚴(yán)重肝功能不全者只宜用氫化可的松或潑尼松龍,第一節(jié)糖皮質(zhì)激素 【體內(nèi)過程,藥理作用】 1.對代謝的影響 （1）糖代謝 升高血糖：增加肝糖原和肌糖原含量 （2）蛋白質(zhì)代謝 促分解，抑合成，負(fù)氮平衡 （3）脂質(zhì)代謝 促分解，抑合成 （4）水和電解質(zhì)代謝 保鈉排鉀，利尿,2.抗炎作用 利：炎癥早期：減輕滲出、水腫、毛細(xì)血管擴張、白細(xì)胞浸潤及吞噬反應(yīng)，改善紅、腫、熱、痛等癥狀 后期：抑制毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞的增生，延緩肉芽組織生成，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥 弊：降低機體的防御功能，可致感染擴散、阻礙創(chuàng)口愈合,炎癥是機體對各種刺激（物理、化學(xué)

4、、生物、免疫等）產(chǎn)生的一種防御反應(yīng)，從進(jìn)化觀點看，炎癥有積極意義，能消滅入侵的病原體和異物。但防御反應(yīng)本身又難免損害宿主自己，初期有紅、腫、熱、痛等多種表現(xiàn)，后期可產(chǎn)生粘連及疤痕形成。 糖皮質(zhì)激素體內(nèi)抗炎機制的意義就在于限制炎癥，保護(hù)宿主免受炎癥的損害。 超生理劑量的糖皮質(zhì)激素對各型炎癥以及炎癥的不同階段均有強大的抗炎作用。 降低毛細(xì)血管通透性，減少炎癥因子釋放 GCs在抑制炎癥、減輕癥狀的同時，也降低了機體的防御功能及修復(fù)功能，可誘發(fā)和加重感染和降低其通透性,作用機制 ：產(chǎn)生H效應(yīng) GR ：作為GR拮抗體而起作用 GR與HSP90 復(fù)合物H構(gòu)型變化 GR與HSP90分離復(fù)合體核與靶基因啟動子

5、序列相結(jié)合轉(zhuǎn)錄抗炎,作用機制,基因效應(yīng) 胞漿內(nèi)GCs+GR 固醇類-受體復(fù)合物 細(xì)胞核 復(fù)合物+糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分(GRE)或負(fù)性GRE（-GRE） 基因轉(zhuǎn)錄 mRNA 或 相關(guān)蛋白質(zhì)合成增加或減少,抗炎機制,1.對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響 誘導(dǎo)脂皮素1（lipocortin 1）合成，從而抑制PLA2，抑制AA代謝及LT、PG、PAF生成（與NSAID的作用靶點不同） 抑制NO合成酶和COX-2的表達(dá),2.對細(xì)胞因子及粘附分子的影響 抑制多種炎性細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，如TNF、 IL-1、 IL-2、IL-6、IL-8 抑制粘附分子表達(dá) 影響效應(yīng)的發(fā)揮 3.對炎性細(xì)胞凋亡的影響,3.免疫抑制和

6、抗過敏作用,1）對免疫系統(tǒng)的抑制作用 抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理 使外周淋巴細(xì)胞減少，將淋巴細(xì)胞移行至血液以外的組織 治療量抑制細(xì)胞免疫 大劑量抑制體液免疫 消除免疫反應(yīng)引起的炎癥反應(yīng) （2）抗過敏作用 減少肥大細(xì)胞脫顆粒產(chǎn)生的過敏介質(zhì),抑制炎癥因子，減輕炎癥反應(yīng)及組織損傷 穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（MDF）形成 擴張痙攣血管，興奮心臟，加強心肌收縮 提高機體對內(nèi)毒素的耐受,4.抗休克作用,5.其他作用,1）退熱作用 嚴(yán)重的中毒性感染 降低體溫調(diào)節(jié)中樞對體內(nèi)致熱原的敏感性 （2）血液與造血系統(tǒng) 淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞 紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、中性粒細(xì)胞、纖維蛋白,3）中樞

7、神經(jīng)系統(tǒng) 提高中樞的興奮性，致欣快、激動、失眠、偶致精神失常和兒童驚厥 （4）骨骼 骨質(zhì)疏松,6.抗毒作用,1、提高機體對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力 2、減少體內(nèi)致熱原釋放,1.嚴(yán)重感染或炎癥 (1)嚴(yán)重急性感染 有效的抗菌藥物+皮質(zhì)激素：大劑量短期治療。病毒性感染不用。 (2)抗炎治療防止某些炎癥后遺癥 早期應(yīng)用,臨床應(yīng)用,2.自身免疫性疾病、器官移植排斥及過敏性疾病 （1）自身免疫性疾病 多發(fā)性皮肌炎 首選 不單用，采用綜合療法，一般從小劑量開始 隔日療法 （2）過敏性疾病 主要用腎上腺素受體激動藥和抗組胺藥，GCs輔助治療 （3）器官移植排斥反應(yīng) 與環(huán)胞素等免疫抑制劑合用,3.抗休克治療 感染中

8、毒性休克 首選 在有效的抗菌藥物治療前提下，及早、短時間突擊使用大劑量 過敏性休克 與首選藥腎上腺素合用 心源性休克 結(jié)合病因 低血容量性休克 補液補電解質(zhì)，合用超大劑量,臨床應(yīng)用,4.血液病 急性淋巴細(xì)胞性白血病，再障、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥等 5.局部應(yīng)用 一般性皮膚病，濕疹、牛皮癬、接觸性皮炎等 宜用氫化可的松、潑尼松龍或氟輕松 6.替代療法用于急、慢性腎上皮質(zhì)功能不全，腦垂體前葉功能減退及腎上腺次全切除術(shù)后,不良反應(yīng),1.長期大劑量應(yīng)用引起的皮質(zhì)激素超生理作用的異常反應(yīng) （1）消化系統(tǒng)并發(fā)癥 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，減弱胃粘膜的保護(hù)作用 （2）誘發(fā)或加重感染 免疫抑制作用，結(jié)核病患

9、者并用抗結(jié)核藥 （3）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)（類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征） 物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂所致 如庫欣綜合征,4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 水鈉潴留，高血脂引起高血壓和動脈粥樣硬化 （5）骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩、抑制生長發(fā)育等 促Protein 分解，抑合成，增加鈣磷排泄 （6）精神失常,2.停藥反應(yīng),1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全 病因、表現(xiàn)、機制、預(yù)防,2）反跳現(xiàn)象,機制：長期大劑量使用GS反饋性地抑制垂體腎上腺皮質(zhì)軸致腎上腺皮質(zhì)萎縮所致,對激素依賴 病情未完全控制,原病復(fù)發(fā)或惡化,停藥 減量過快,表現(xiàn)：惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克 防治：緩慢停藥，連續(xù)應(yīng)用ACTH7天,高血壓

10、,皮膚變薄,上下肢消瘦,股骨頸壞死,易于感染,創(chuàng)傷不易愈合,腹部肥胖,滿月臉,水牛背,長期服用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)示意圖,還有： 中樞興奮 食欲增加 低血鉀 甲亢 高血糖傾向 消化性潰瘍,輕度： 皮膚變薄 肌肉萎縮 痤瘡 浮腫 低血鉀 高血壓 精神癥狀,重度： 易于感染 骨質(zhì)疏松 糖尿病 消化性潰瘍 動脈粥樣硬化 停藥反應(yīng),糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng),脂肪重新分布，形成向心性肥胖,腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)示圖,促皮質(zhì)激素釋放激素,促皮質(zhì)激素,ACTH,垂體前葉,球狀帶,醛固酮,糖皮質(zhì)激素,長期大量應(yīng)用皮質(zhì)激素反饋抑制調(diào)節(jié),束狀帶,CRH,下丘腦,分泌內(nèi)源性激素減少,禁忌證,病毒感染（麻疹、水痘、真菌感

11、染）、嚴(yán)重精神病和癲癇，活動性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術(shù)、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期、腎上腺皮質(zhì)機能亢進(jìn)癥、嚴(yán)重高血壓、糖尿病、孕婦等。 病情危急的適應(yīng)證，雖有禁忌證存在，仍不得不用，待危急情況過去后，盡早停藥或減量,用法與療程,1.大劑量沖擊療法 用于嚴(yán)重中毒性休克及各種休克 氫化可的松靜滴，首劑200-300mg，療程2-3天 2.一般劑量長期療法 結(jié)締組織病、腎病綜合征和頑固性支氣管哮喘 潑尼松口服，顯效后逐漸減量直至最小維持量，療程612個月,用法方法,3.小劑量替代療法 垂體前葉功能減退、腎上腺皮質(zhì)次全切除術(shù)后及原發(fā)性、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全 一般維持量，可的松10-20mg/d 4.隔日療

12、法 將一日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予 長期療法，用中效皮質(zhì)激素如潑尼松、潑尼松龍,皮質(zhì)調(diào)節(jié)系統(tǒng) 五、下丘腦-垂體前葉-腎上腺,GS藥理作用與臨床應(yīng)用,物質(zhì)代謝 抗炎 免疫抑制 抗毒 抗休克 其他,保鈉排鉀 脂肪分解 蛋白質(zhì)分解升血糖,嚴(yán)重感染或炎癥 局部應(yīng)用,自身免疫性疾病 過敏性疾病,抗休克,血液病,替代療法,穩(wěn)定溶酶體膜 穩(wěn)定肥大細(xì)胞 增血管敏感性 抑制巨噬細(xì)胞移行、成纖維細(xì)胞合成、磷脂酶A2活性,干擾巨噬細(xì)胞 減少淋巴細(xì)胞 干擾補體作用,耐受內(nèi)毒素 減少致熱原,改善微循環(huán) 穩(wěn)定溶酶體膜,造血改變 中樞興奮 骨質(zhì)脫鈣,GS藥理作用與不良反應(yīng),物質(zhì)代謝 抗炎 免疫抑制 抗毒 抗休克 其他,保鈉排鉀 脂肪分解 蛋白質(zhì)分解升血糖,誘發(fā)或加重感染,神經(jīng)興奮 骨質(zhì)疏松 消化系統(tǒng)并發(fā)癥,功能亢進(jìn)綜合征 停藥反應(yīng) 心血管系統(tǒng)并發(fā)癥,穩(wěn)定溶酶體膜 穩(wěn)定肥大細(xì)胞 增血管敏感性 抑制巨噬細(xì)胞移行、成纖維細(xì)胞合成、磷脂酶A2活性,干擾巨噬細(xì)胞 減少淋巴細(xì)胞 干擾補體作用,耐受內(nèi)毒素 減少致熱原,改善微循環(huán) 穩(wěn)定溶酶體膜,造血改變 中樞興奮 骨質(zhì)脫鈣,第二節(jié)鹽皮質(zhì)激素 去氧皮質(zhì)酮 醛固酮,第三節(jié) 促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制藥一、促皮質(zhì)