當(dāng)前大多數(shù)藥物是以外消旋體的形式出現(xiàn)

1、當(dāng)前大多數(shù)藥物是以外消旋體的形式出現(xiàn)，即藥物里含有等量的左右兩種對映體。 目前獲得單一手性化合物的方法有3 種：手性源合成法： 以手性物質(zhì)為原料合成其他手性化合物。 不對稱催化合成法： 是在催化劑或酶的作用下合成得到單一對映體化合物的方 法。外消旋體拆分法： 是在拆分劑的作用下， 利用物理化學(xué)或生物方法將外消旋體拆分成 兩個對映體。外消旋體拆分法作為一種經(jīng)典的分離方法，在此顯示出其 省時的優(yōu)勢，在工 業(yè)生產(chǎn)上得到廣泛的應(yīng)用。目前，外消旋體拆分法可分為結(jié)晶拆分、化學(xué)拆分、生物拆分、 色譜拆分、膜拆分和手性萃取拆分等方法。1 經(jīng)典結(jié)晶法用結(jié)晶的方式進(jìn)行外消旋體的分離， 是手性化合物拆分中最常用也是

2、最主要的方法。 傳 統(tǒng)的拆分法過于繁瑣 ,而結(jié)晶法實(shí)際上是機(jī)械分離法的改進(jìn)。經(jīng)典的接種結(jié)晶法是在一個熱 的外消旋體混合物的飽和溶液中， 加入適量的某一對映體的晶種進(jìn)行誘晶， 適當(dāng)冷卻， 這一 對映體由于過飽和從外消旋混合物中析出， 分別加入兩種對映體晶種， 就可以得到兩種對映 異構(gòu)體。如 L- 甲基多巴的生產(chǎn)即采用此法。對于不生成外消旋混合物的化合物，可通過手 性酸、堿等拆分試劑將其轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)體鹽后，再進(jìn)行反復(fù)結(jié)晶。如D-苯基甘氨酸的Amdeno 制備法即是用樟腦磺酸鹽作拆分劑進(jìn)行結(jié)晶，年產(chǎn)量上千噸。接種結(jié)晶法工藝簡 單，經(jīng)濟(jì)又方便，但通常只能間歇生產(chǎn)，一次收率較低。2 化學(xué)拆分法化學(xué)拆

3、分法是廣泛使用的一種方法。 根據(jù)手性試劑與外消旋體反應(yīng)所得生成物不同可分 為以下幾種。2.1 經(jīng)典拆分法1）所示：如果外消旋體分子含有如羧基、 氨基、 羥基或者雙鍵等活性基團(tuán)， 可讓其與某一光學(xué)活 性試劑 （拆分劑）進(jìn)行反應(yīng)，生成兩種非對映異構(gòu)體的鹽或其它復(fù)合物，再利用它們物理性 質(zhì)（如溶解度） 和化學(xué)性質(zhì)的不同將兩者分開，最后把拆分劑從中分離出去，便可得到單一 對映體。拆分成功的關(guān)鍵是選擇合適的拆分劑。適用于這類光學(xué)拆分方法的外消旋體有酸、 堿、醇、酚、醛、酮、酰胺及氨基酸等。其過程如下式（DL）-A+（D）- B （D）-A（D）-B+ （L）-A（D）-B（1） 這種經(jīng)典的方法運(yùn)用廣泛，

4、 但其也有明顯的局限性， 比如拆分劑和溶劑的選擇較為盲目； 拆分劑價格昂貴；收率和 e.e.值不高等。近年來，隨著主客體化學(xué)的深入研究，開發(fā)出了 包結(jié)拆分和組合拆分等新型手性拆分技術(shù)，在一定程度上彌補(bǔ)了經(jīng)典成鹽拆分法的不足。2.2 組合拆分組合拆分 （combinatorial resolution） 6是近年來報道的一種新方法，它的原理是采用 一組同一結(jié)構(gòu)類型的手性衍生物拆分劑家族 （resolving agent family） 代替單一的手性拆分 劑進(jìn)行外消旋化合物的拆分。 這些拆分劑家族往往是以常用的手性拆分劑為原料， 經(jīng)結(jié)構(gòu)修 飾得到的衍生物。也可以是含有不同取代基的某一類結(jié)構(gòu)類型的

5、化合物。 Wynberg 設(shè)計了 一系列芳香環(huán)取代的衍生物組成不同的拆分劑家族， 首次將該方法應(yīng)用于化學(xué)拆分中。 經(jīng)過 實(shí)驗驗證，酒石酸類衍生物的拆分劑家族 T 和 TA （1），可用于堿性化合物的拆分， -苯 乙胺類拆分劑家族 PE-I，PE-II 和 PE-III （圖 2），通常用于酸性化合物的拆分 610。2.3 包結(jié)拆分包結(jié)拆分 11 是由日本化學(xué)家 Toda 教授發(fā)明的，其原理是利用非共價鍵體系，如 氫鍵和分子間的次級作用， 使外消旋體的一個對映異構(gòu)體與手性拆分劑發(fā)生包結(jié)， 形成穩(wěn)定 的超分子配合物， 再通過結(jié)晶方法將兩個對映體分開。 由于主體和客體分子不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)， 只存在分子

6、間作用力， 所以很容易通過柱層析、 溶劑交換和逐級蒸餾等與客體分離， 然后再 循環(huán)利用。因此，包結(jié)拆分具有操作簡單、成本低廉、易于規(guī)模生產(chǎn)，具有很高的工業(yè)價值 12。 Toda 等還采用氯化 N-芐基辛可尼定作為包結(jié)主體，在甲醇中首次成功地拆分了 外消旋的聯(lián)二萘酚，光學(xué)純度（ e.e.值）達(dá)到 100%。鄧金根等 13用光學(xué)純聯(lián)二萘酚類化 合物和酒石酸衍生物等手性化合物作為包結(jié)主體， 選擇性地與某種構(gòu)型的奧美拉唑形成包結(jié) 絡(luò)合物， 并以結(jié)晶形式出現(xiàn)， 而另一種對映體則留在溶劑中， 然后用層析的方法將包結(jié)主體和奧美拉唑分離， 可制得兩種對映體。 其中具有藥效作用的 S-奧美拉唑總收率可達(dá) 88%

7、，e. e.值為 100%。2.4 動力學(xué)拆分經(jīng)典動力學(xué)拆分的原理在于兩個對映體與某一手性試劑的作用 , 中間體是一對非對 映異構(gòu)體， 反應(yīng)速度一般存在差異。 利用它們反應(yīng)的動力學(xué)差異， 從而達(dá)到拆分的目的。通 過經(jīng)典動力學(xué)得到的光學(xué)純產(chǎn)物的最大產(chǎn)率為50，多數(shù)情況下，有一個異構(gòu)體是沒用的，這將浪費(fèi)一半的原料。因此，為了克服以上缺點(diǎn)， 人們開始采用動態(tài)動力學(xué)拆分方法， 就是 在拆分過程中伴隨著底物的現(xiàn)場消旋化，從而使那一半沒用的對映體轉(zhuǎn)化為消旋體繼續(xù)拆 分。理論上產(chǎn)率可達(dá)到 100% ，這在工業(yè)應(yīng)用上將具有重大的意義。3 生物拆分法酶的活性中心是一個不對稱結(jié)構(gòu)， 這種結(jié)構(gòu)有利于識別消旋體。 在

8、一定條件下， 酶只能 催化消旋體中的一個對映體發(fā)生反應(yīng)而成為不同的化合物， 從而使兩個對映體分開。 反應(yīng)產(chǎn) 物的 e.e.值可達(dá) 100% 。隨著酶固定化、多相反應(yīng)器等新技術(shù)的日趨成熟，越來越多的酶已 用于外消旋體的拆分 14。徐剛等 15通過對不同來源酶的篩選 ,找到了 Novozym 435 和 Alcaligenes sp 兩種選擇性較好的酶 ,有效拆分制備了 (S)-2- 氯 -1-(2- 噻吩 )-乙醇，產(chǎn)率為 48. 6， e.e.值為 98.5。酶催化立體選擇性強(qiáng)、 反應(yīng)條件溫和、 操作簡便、 副反應(yīng)少、 產(chǎn)率高、 成本低，且不會造成污染，這些都使得用酶拆分外消旋體成為理想的選擇

9、16,17。酶法拆分外消旋體在實(shí)驗室制備和工業(yè)生產(chǎn)中都已取得長足的進(jìn)步， 但是仍然有其局限性。 比如 菌種篩選困難、酶制劑不易保存、產(chǎn)物后處理量大，以及通常只能得到一種對映體等缺點(diǎn)。 盡管如此，利用微生物進(jìn)行手性藥物的合成及對映體的拆分仍是當(dāng)前研究熱點(diǎn)。4 色譜拆分法色譜法是目前手性藥物分析和分離中應(yīng)用最廣最有效的方法之一。主要應(yīng)用分為兩類： 分析級水平和制備級水平。用于分析領(lǐng)域的色譜拆分法包括氣相色譜（GC）、高效液相色譜（HPLC ）、超臨界流體色譜（ supercritical fluid chromatography ，SFC）、毛細(xì)管電泳（ C E）等。在制備領(lǐng)域中，高效液相色譜的應(yīng)

10、用較為廣泛。另外，在工業(yè)化生產(chǎn)中比較成熟、 比較前沿的是模擬移動床（ simulated moving bed， SMB ）技術(shù)。4.1 高效液相色譜高效液相色譜法在手性藥物拆分中的應(yīng)用是最廣泛的， 是藥物質(zhì)量控制、 立體選擇性的 藥 和毒理學(xué)研究的重要手段。4.2 氣相色譜法4.3 毛細(xì)管電泳拆分法它兼有高壓電泳的高速、高分辨率及 HPLC 的高效率等優(yōu)點(diǎn)，目前已經(jīng)廣泛運(yùn)用于手性藥 物的研究領(lǐng)域。 快速準(zhǔn)確地測定手性藥物酚芐明兩種異構(gòu)體的含量， 應(yīng)用于市售鹽酸酚芐明 片劑中酚芐明對映體的分離檢測 ,取得滿意的結(jié)果。 CE 技術(shù)不僅在藥物分析和測定上有很大 的進(jìn)步， 還在分離理論、 人工智能優(yōu)

11、化分離參數(shù)、 毛細(xì)管電泳結(jié)合動力學(xué)和熱力學(xué)等理論研 究方面有很大的發(fā)展 23 采用實(shí)驗設(shè)計和人工神經(jīng)網(wǎng)相結(jié)合的方法，優(yōu)化了三乙醇胺鉻酸 鹽的緩沖液，對高濃度氯離子的溶液中含有的硫酸鹽進(jìn)行了測定。4.4 超臨界流體色譜拆分方法5 手性液液萃取拆分法研究了布洛芬對映體在含有疏水性 L酒石酸酯的 1 ,2二氯乙烷溶液及甲醇水溶液兩相 中的萃取分配行為， 結(jié)果發(fā)現(xiàn) L 酒石酸酯對布洛芬對映體的萃取能力要大于對布洛芬 對映體的萃取能力。目前在藥物對映體分析應(yīng)用中， 采用的主要手段是GC 和 HPLC ，但其手性柱費(fèi)用高、易污染，且手性衍生化常帶進(jìn)副產(chǎn)物，故以上方法仍需進(jìn)一步改進(jìn)但其手性柱費(fèi)用高、 易污染，且手性衍生化常帶進(jìn)副產(chǎn)物，故以上方法仍需進(jìn)一步改進(jìn)。隨 著理論和技術(shù)的日趨完善， SFC