從最新降脂領域進展重新審視他汀應用

1、 標化死亡率標化死亡率 1/101/10萬萬 135 120 105 90 75 60 45 30 15 0 150 198519901995200020052010 腦血管病腦血管病 冠心病冠心病 中國慢性病報告 (2006) 中國心血管事件發(fā)生率強勁上升中國心血管事件發(fā)生率強勁上升美國心血管事件發(fā)生率顯著下降美國心血管事件發(fā)生率顯著下降 400 300 200 100 0 19701975198019851990 199520002005 年年年年 死亡率死亡率 1/101/10萬萬 冠心病冠心病 nhlbi chartbook 2007 美國心血管事件發(fā)展圖美國心血管事件發(fā)展圖 死亡率死

2、亡率 1/101/10萬萬 nhlbi chartbook 2007 拐點拐點 400 300 200 0 195019551960196519701975198019851990199520002005 冠心病冠心病 年年 心血管事件發(fā)生率心血管事件發(fā)生率 n engl j med 2007;356:2388 危險因素的控制危險因素的控制 風險下降風險下降44%44% 11% 10% 對對ami或或pci后的后的2 2級預防級預防 (包括他汀包括他汀) 對對amiami和和uaua的早期干預的早期干預 9% 7% 4.9% 3.7% 治療心衰治療心衰 治療高血壓治療高血壓 他汀一級預防他汀一

3、級預防 慢性心絞痛的患者慢性心絞痛的患者cabgcabg治療治療 慢性心絞痛的患者慢性心絞痛的患者pcipci治療治療 (1.3%) (1.3%) 吸煙吸煙 11.7% 收縮期血壓收縮期血壓 20.1% tc24.2% 體力活動體力活動5.1% bmi -7.6% 糖尿病糖尿病 -9.8% 他汀應用可能的潛在風險他汀應用可能的潛在風險 他汀治療后的殘余風險他汀治療后的殘余風險 他汀降脂外作用對心臟事件的影響他汀降脂外作用對心臟事件的影響 他汀應用可能的潛在風險他汀應用可能的潛在風險 他汀治療后的殘余風險他汀治療后的殘余風險 他汀降脂外作用對心臟事件的影響他汀降脂外作用對心臟事件的影響 他汀達到

4、的血脂目標越低，腫瘤危險越高？他汀達到的血脂目標越低，腫瘤危險越高？ jacc jacc研究納入了研究納入了2323項他汀前瞻性隨機試驗共項他汀前瞻性隨機試驗共75,31775,317例患者，例患者， 服用他汀服用他汀1-61-6年。發(fā)現(xiàn)年。發(fā)現(xiàn)ldl-cldl-c的降低與癌癥的發(fā)生明顯相關。的降低與癌癥的發(fā)生明顯相關。 alawi a et al.j am coll cardiol 2007, 50: 409-18 數(shù)據(jù)來源：數(shù)據(jù)來源：2020個他汀和對照組比較的隨機研究個他汀和對照組比較的隨機研究126,753126,753例，例，5 5個強化個強化 他汀治療和常規(guī)他汀治療比較的研究他汀治

5、療和常規(guī)他汀治療比較的研究39,61239,612例例 方法：平均觀察方法：平均觀察5 5年，年，ldl-cldl-c每降低每降低1.0mmol/l1.0mmol/l癌癥發(fā)生的相對危險度癌癥發(fā)生的相對危險度 他汀他汀( (率）率） 對照對照( (率）率）rr(95%ci)rr(95%ci) 癌癥發(fā)生1.4%1.4%1.4%1.4%0.990.99（0.95-1.040.95-1.04） 癌癥死亡0.5%0.5%0.5%0.5%1.01.0（0.93-1.070.93-1.07） 2020個他汀和對照組比較的研究結(jié)果個他汀和對照組比較的研究結(jié)果 5 5個強化他汀治療和常規(guī)他汀治療比較的結(jié)果個強化

6、他汀治療和常規(guī)他汀治療比較的結(jié)果 他汀他汀( (率）率） 對照對照( (率）率）rr(95%ci)rr(95%ci) 癌癥發(fā)生1.6%1.6%1.6%1.6%1.021.02（0.89-1.180.89-1.18） 癌癥死亡0.5%0.5%0.5%0.5%0.880.88（0.67-1.150.67-1.15） 研究結(jié)論研究結(jié)論 平均平均5 5年的觀察，他汀與任何癌癥的發(fā)生和死亡均無關年的觀察，他汀與任何癌癥的發(fā)生和死亡均無關 不同年齡、不同不同年齡、不同ldl-cldl-c基線值的亞組分析結(jié)果均一致基線值的亞組分析結(jié)果均一致 他汀應用和糖尿病的關系他汀應用和糖尿病的關系 jupiter 研究

7、研究 n 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20mg組，組，ldl-c降低到降低到55mg/dl，但新診斷糖尿病增加；，但新診斷糖尿病增加； n 中位中位hba1c由基線的由基線的5.7增加到增加到24個月時的個月時的5.9 3.0% 2.4 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀安慰劑安慰劑 新診斷糖尿病比率（）新診斷糖尿病比率（） p=0.01 alawi a et al.j am coll cardiol 2007, 50: 409-18 4162例例acs患者，隨機接受阿托伐他汀患者，隨機接受阿托伐他汀80mg/日或普伐他汀日或普伐他汀40mg/日日 與普伐他汀比較，阿

8、托伐他汀組發(fā)展為與普伐他汀比較，阿托伐他汀組發(fā)展為hba1c6.0%的危險比為的危險比為 1.84（95%ci： 1.52-2.22) circulation, 2004;110(suppl i):s834. ldl-c的降低與糖代謝紊亂相關？的降低與糖代謝紊亂相關？ 他汀的種類與糖代謝紊亂相關？他汀的種類與糖代謝紊亂相關？ 他汀種類他汀種類 or(95%ci) or(95%ci) 阿托伐他汀阿托伐他汀 有利于有利于他汀他汀 有利于安慰劑有利于安慰劑 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 普伐他汀普伐他汀 洛伐他汀洛伐他汀 1.29 (1.16-1.44) 1.3

9、4 (1.15-1.55) 0.71 (0.61-0.84) 0.54 (0.39-0. 77) 0.45 (0.34-0.60) 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 rr(95%ci) rr(95%ci) 氟伐他汀氟伐他汀 european heart journal ( 2010 ) 31 ( abstract supplement ), 530 2006-2009臺灣全民健保數(shù)據(jù)庫臺灣全民健保數(shù)據(jù)庫16027例患者的回顧隊列分析例患者的回顧隊列分析 類異戊二烯類異戊二烯 (類異戊二烯可通過上調(diào)類異戊二烯可通過上調(diào)glut4來增加來增加 組織對糖的攝取）組織對糖的攝?。?coq10 (coq10：胰島胰

10、島細胞產(chǎn)生胰島素提供能細胞產(chǎn)生胰島素提供能 量）量） tnf-, hs-crp, il-6 (炎癥因子，特別是炎癥因子，特別是tnf-導致胰島導致胰島 素抵抗）素抵抗） 改善糖代謝改善糖代謝 惡化糖代謝惡化糖代謝 sasaki j. j atheroscler thromb,2006;13:123-129. rajpathak sn.diabetes care 2009; 32:19241929. journal of human hypertension advance online publication,9 september 2010;doi:10.1038/jhh.2010.87 隨

11、機、雙盲、安慰劑對照研究隨機、雙盲、安慰劑對照研究 50例高血壓患者，接受氟伐他汀或安慰劑治療，觀察例高血壓患者，接受氟伐他汀或安慰劑治療，觀察12個月個月 n 雖然目前的證據(jù)顯示阿托伐他汀，特別是高劑量 的阿托伐他汀可能會使糖代謝惡化，但是尚需更多 的研究來證實 n 他汀對糖代謝影響的機制需要進一步的研究 n 他汀對糖代謝的影響可能對于中國人群更加重要， 有研究顯示日本人種較高加索人種更易患糖尿病。 因而在現(xiàn)實環(huán)境下，采用對糖代謝影響較小甚至不 影響的他汀，如氟伐他汀是可行的選擇 他汀應用可能的潛在風險他汀應用可能的潛在風險 他汀治療后的剩余風險他汀治療后的剩余風險 他汀降脂外作用對心臟事件

12、的影響他汀降脂外作用對心臟事件的影響 2828 15.915.9 13.213.2 11.811.8 7.97.9 10.910.9 1919 12.312.3 10.210.2 8.78.7 5.55.5 6.86.8 0 5 10 15 20 25 30 4slipidcarehpswoscopsafcaps/ texcaps ldl-c變化 -35%-25%-28% -29%-26%-25% n 安慰劑安慰劑 n 他汀他汀 發(fā)生主要冠心病事件的病人比率發(fā)生主要冠心病事件的病人比率 scandinavian simvastatin survival study group. lancet.

13、 1994;344:1383-1389. lipid study group. n engl j med. 1998;339:1349-1357. sacks fm et al. n engl j med. 1996;335:1001-1009. heart protection study collaborative group. lancet,2002,360(9326):7-22 shepherd j et al. n engl j med. 1995;333:1301-1307. downs jr et al.jama,1998,279(20):1615-1621 0 5 10 15

14、20 25 30 prove itidealtnt 發(fā)生主要冠脈事件患者比率發(fā)生主要冠脈事件患者比率 標準治療 強化治療 26.3 22.4 13.7 12.0 10.9 8.7 ldl-c mg/dl95621048110177 cannon cp et al.n engl j med2004;350(15):1495-1504 larosa et al.n engl j med2005;352(14):1425-1435 pedersen tr et al.jama2005;294(19):2437-2445 促進膽固醇逆轉(zhuǎn)運促進膽固醇逆轉(zhuǎn)運 抗炎癥抗炎癥 抗氧化抗氧化 抗血栓形成抗血栓形

15、成 促進血管舒張促進血管舒張 remaley at 。aacc december 2007 ；33clinical laboratory news: hdl-c 流行病學資料發(fā)現(xiàn)流行病學資料發(fā)現(xiàn) 血清血清hdl-chdl-c每增加每增加0.4mmol0.4mmoll l，則冠心病危險性降低，則冠心病危險性降低2%2%3%3% miller m, et al. j am coll cardiol. 2008 ; 51:724-30 prove it-timi 22研究：盡管用高劑量他汀類藥物使 ldl-c70mg/dl， tg200mg/dl(2.3mmol/l)的患者死亡、心肌梗死、急性冠脈綜

16、合征的風險仍 。 他汀類藥物治療后他汀類藥物治療后ldl-c70mg/dl的病人的病人 rr 1.56(1.28-1.89) p=0.001 治療時的tg（mg/dl） 200 （n=603） 200 （n=2796） 20.3 13.5 0 5 10 15 20 25 心肌梗死或復發(fā)性急性冠脈綜合征 30天的死亡風險（） 血脂成分血脂成分總體人群總體人群2 2型糖尿病人群型糖尿病人群 hr95%cip值hr95%cip值 hdl-c 0.730.730.60-0.890.60-0.890.0010.0010.580.580.41-0.820.41-0.820.0020.002 tg 1.20

17、1.201.05-1.381.05-1.380.0070.0071.301.301.11-1.531.11-1.530.0010.001 apoa1 0.770.770.65-0.920.65-0.920.0030.0030.700.700.51-0.950.51-0.950.0220.022 sdldl 0.760.760.64-0.910.64-0.910.0020.0020.670.670.50-0.910.50-0.910.0100.010 tc 1.011.010.86-1.180.86-1.180.9550.9551.031.030.79-1.350.79-1.350.8220.8

18、22 ldl-c 1.001.000.86-1.180.86-1.180.9610.9610.850.850.64-1.120.64-1.120.2350.235 apob 9-1.340.99-1.340.0770.077-1.480.87-1.480.3660.366 drexel h. atherosclerosis 2010; 208 :484489 前瞻、隊列研究前瞻、隊列研究 491例接受他汀治療的經(jīng)冠脈造影證實的冠心病患者，觀察例接受他汀治療的經(jīng)冠脈造影證實的冠心病患者，觀察5.6年年 記錄心臟事件（包括致死性記錄心臟事件（包括致死性

19、/非致死性心肌梗死，心源性猝死，冠心病心衰死非致死性心肌梗死，心源性猝死，冠心病心衰死 亡，致死性亡，致死性/非致死性缺血性卒中，非致死性缺血性卒中，cabg, pci, 非冠脈血管重建）非冠脈血管重建） . 所有人群所有人群 模型模型1：調(diào)整年齡和性別：調(diào)整年齡和性別 模型模型2：調(diào)整年齡，性別，體重指數(shù)，吸煙和高血壓：調(diào)整年齡，性別，體重指數(shù)，吸煙和高血壓 模型模型3：調(diào)整模型：調(diào)整模型2的因素，此外調(diào)整是否有糖尿病的因素，此外調(diào)整是否有糖尿病 drexel h. atherosclerosis 2010; 208 :484489 血糖異常人群血糖異常人群 調(diào)整年齡，性別，體重指數(shù)，吸煙和

20、高血壓調(diào)整年齡，性別，體重指數(shù)，吸煙和高血壓 drexel h. atherosclerosis 2010; 208 :484489 european heart journal ( 2010 ) 31 ( abstract supplement ), 374 hr(95%ci) hr(95%ci) 基線時基線時 高的高的hdl-c 治療治療6個月后個月后 高的高的hdl-c 治療治療6個月后個月后 ldl70mg/dl 1.006 (0.465-2.175) 0.388 (0.184-0.819) 1.057(0.5671.970) hr(95%ci) hr(95%ci) p p值值 0 0

21、.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2 0.988 0.013 0.863 378例安裝藥物洗脫支架并接受他汀治療的患者例安裝藥物洗脫支架并接受他汀治療的患者 hdl-c水平男性水平男性40mg/dl、女性、女性50mg/dl定義為定義為hdl-c降低降低 主要終點為主要心血管不良事件主要終點為主要心血管不良事件(心源性死亡心源性死亡,心肌梗死心肌梗死,目標血目標血 管再次干預管再次干預) 觀察觀察651233天天 接受他汀治療的冠心病、糖尿病、接受他汀治療的冠心病、糖尿病、 pci術(shù)后患者：術(shù)后患者： lldl-cldl-c的水平不能預測事件的發(fā)

22、生的水平不能預測事件的發(fā)生 lhdl-c, sdldlhdl-c, sdldl和和tgtg的水平與事件的水平與事件 發(fā)生相關發(fā)生相關 聯(lián)合治療：他汀聯(lián)合貝特；他汀聯(lián)合煙酸聯(lián)合治療：他汀聯(lián)合貝特；他汀聯(lián)合煙酸 u優(yōu)點：明顯改善各個血脂譜優(yōu)點：明顯改善各個血脂譜 u缺點：不良反應可能增加，部分患者不耐受，需缺點：不良反應可能增加，部分患者不耐受，需 嚴密嚴密 監(jiān)測監(jiān)測 選用對選用對hdl-c，sdldl，tg有良好干預有良好干預 作用的他汀作用的他汀 他汀應用可能的潛在風險他汀應用可能的潛在風險 他汀治療后的剩余風險他汀治療后的剩余風險 他汀降脂外作用對心臟事件的影響他汀降脂外作用對心臟事件的影響

23、 高危手術(shù)患者短期應用氟伐他汀對 圍手術(shù)期心臟事件的影響 研究結(jié)果在研究結(jié)果在2008年年9月月esc上公布上公布 2009年在年在新英格蘭雜志新英格蘭雜志發(fā)表發(fā)表 作為作為2009年年血管手術(shù)指南血管手術(shù)指南制定的重要循證證據(jù)制定的重要循證證據(jù) 前瞻、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究前瞻、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究 pter k et al.jama2004;291:2092-99. decrease iii 40.000.00040.000.000 133.000133.000 950.000950.000 19.00019.000 每年非心臟手術(shù)人數(shù)每年非心臟手術(shù)人數(shù) 圍手術(shù)期

24、心源性死亡圍手術(shù)期心源性死亡(0.3%)(0.3%) 每年非心臟血管手術(shù)每年非心臟血管手術(shù) 圍手術(shù)期心源性死亡圍手術(shù)期心源性死亡(2%)(2%) 圍手術(shù)期心臟事件高發(fā)圍手術(shù)期心臟事件高發(fā) decrease iii 入選患者隨 機分為 阻滯劑阻滯劑氟伐他汀氟伐他汀80mg/80mg/日日 阻滯劑阻滯劑 主要終點主要終點:術(shù)后30天內(nèi)發(fā)生心肌缺血 次要終點次要終點: :術(shù)后30天內(nèi)心血管死亡與非致死性心梗聯(lián)合發(fā)生率 497名行非心臟血管手術(shù)的患者，入選時均未應用他汀 decrease iii decrease iii study group. n engl j med 2009;361:980-9

25、. 25 20 15 10 5 0 0 5 10 15 20 25 30 術(shù)后30天內(nèi)心肌缺血發(fā)生率 45% p=0.01 術(shù)后術(shù)后30天內(nèi)心肌缺血發(fā)生率天內(nèi)心肌缺血發(fā)生率% decrease iii decrease iii study group. n engl j med 2009;361:980-9. 53% 心血管死亡與非致死性心梗聯(lián)合發(fā)生率15 12 9 6 3 0 p=0.03 decrease iii decrease iii study group. n engl j med 2009;361:980-9. 氟伐他汀氟伐他汀80mg/d (n=250) 安慰劑安慰劑 (n=2

26、47) 較基線變化率（較基線變化率（%） 5 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -21% 3% -33% -4% p0.001 p0.001 高敏高敏c反應蛋白反應蛋白 白介素白介素-6 decrease iii study group. n engl j med 2009;361:980-9. decrease iii 氟伐他汀緩釋片（參考）氟伐他汀緩釋片（參考） 辛伐他汀辛伐他汀 普伐他汀普伐他汀 阿托伐他汀阿托伐他汀 1100.1 hazard ratio 1000.01 患者由于進行血管手術(shù)他汀中位停用時間為患者由于進行血管手術(shù)他汀中位停用時間為3天（四分位距天

27、（四分位距2.78） am j cardiol 2007;100:316 320 time median crp(mg/dl) mean crp(mg/dl) il-6 (pg/dl) time median crp(mg/dl) mean crp(mg/dl) il-6 (pg/dl) baseline 0.15 0.30 baseline 0.15 0.30 0.10 0.10 8.4 8.4 0.6 0.6 6 weeks 0.10 0.22 6 weeks 0.10 0.22 0.09 0.09 6.7 6.7 0.4 0.4 withdrawal withdrawal day 1 0

28、.10 0.21 day 1 0.10 0.21 0.09 0.09 6.8 6.8 0.50.5 day 3 0.14 0.27 day 3 0.14 0.27 0.14 0.14 7.7 7.7 0.6 0.6 day 7 0.16 0.31 day 7 0.16 0.31 0.15 0.15 8.7 8.7 0.8 0.8 li j-j, et al. clin chim acta 2006: 366(1-2):269-73 am j cardiol 2007;100:316 320 可能原因是緩釋劑型的他汀延 長了他汀多效性的作用時間 “decrease iii decrease ii

29、i 中選擇氟伐他汀中選擇氟伐他汀 緩釋劑是因為術(shù)后病人可能有緩釋劑是因為術(shù)后病人可能有1-21-2天天 不能服用口服藥物，而氟伐他汀緩慢不能服用口服藥物，而氟伐他汀緩慢 釋放的特點延長了藥物的作用時間，釋放的特點延長了藥物的作用時間， 可以在術(shù)后禁食期提供藥物保護可以在術(shù)后禁食期提供藥物保護”。 “另外我要特別指出的是：手術(shù)期間用很多藥物， 很多與普通他汀是同一代謝通路，而氟伐他汀有一個 特殊的代謝通路，圍手術(shù)期在用藥時要更加關注患者 的安全性，關注藥物相互作用”。 don poldermans decrease iii study group. n engl j med 2009;361:9

30、80-9. 方法：方法：2x2析因設計，平均術(shù)前析因設計，平均術(shù)前34天給予干預天給予干預 中危手術(shù)患者應用氟伐他汀和比索洛爾對中危手術(shù)患者應用氟伐他汀和比索洛爾對 圍手術(shù)期心臟事件的影響圍手術(shù)期心臟事件的影響 氟伐他汀氟伐他汀氟伐他汀對照氟伐他汀對照 比索洛爾氟伐他汀 聯(lián)合比索洛爾 比索洛爾單藥 比索洛爾對照 氟伐他汀單藥 氟伐他汀 聯(lián)合比索洛爾對照 n主要終點：術(shù)后主要終點：術(shù)后30天心源性死亡和心肌梗死的天心源性死亡和心肌梗死的 聯(lián)合發(fā)生率聯(lián)合發(fā)生率 dunkelgrun m. ann surg 2009;249: 921926 比索洛爾比索洛爾 vs. 比索洛爾對照比索洛爾對照 聯(lián)合治

31、療聯(lián)合治療 vs. 雙藥對照雙藥對照 氟伐他汀氟伐他汀 vs. 氟伐他汀對照氟伐他汀對照 log-rank p 0.003log-rank p 0.17log-rank p 0.003 術(shù)后時間術(shù)后時間 0% 2% 4% 6% 8% 0% 2% 4% 6% 8% 01530 0% 2% 4% 6% 8% 1530015300 比索洛爾比索洛爾 比索洛爾對照比索洛爾對照 氟伐他汀氟伐他汀 氟伐他汀對照氟伐他汀對照 聯(lián)合治療聯(lián)合治療 雙藥對照雙藥對照 dunkelgrun m. ann surg 2009;249: 921926 術(shù)后術(shù)后3030天所有研究藥物均停用天所有研究藥物均停用 共收集共收

32、集890890例患者（例患者（83.483.4）的隨訪信息，平均隨訪）的隨訪信息，平均隨訪30.730.7個月個月 隨訪結(jié)束時只有隨訪結(jié)束時只有 113 (12.7%) 113 (12.7%)例患者服用了例患者服用了受體阻滯劑，受體阻滯劑， 118 (13.3%)118 (13.3%)例患者服用了他汀例患者服用了他汀 主要終點主要終點: :心源性死亡和心肌梗死的聯(lián)合發(fā)生率心源性死亡和心肌梗死的聯(lián)合發(fā)生率 european heart journal ( 2010 ) 31 ( abstract supplement ), 940 比索洛爾比索洛爾 6.5%6.5% 10.9%10.9% p=0

33、.009 長期隨訪主要終點長期隨訪主要終點停藥后主要終點停藥后主要終點 0.00%0.00% 0.50%0.50% 1.00%1.00% 1.50%1.50% 2.00%2.00% 2.50%2.50% 3.00%3.00% 3.50%3.50% 4.00%4.00% 比索洛爾比索洛爾比索洛爾對照組比索洛爾對照組 p=0.61 2.9%2.9% 3.5%3.5% european heart journal ( 2010 ) 31 ( abstract supplement ), 940 氟伐他汀氟伐他汀 6.5%6.5% 10.5%10.5% p=0.033 長期隨訪主要終點長期隨訪主要終點

34、停藥后主要終點停藥后主要終點 0.00%0.00% 0.50%0.50% 1.00%1.00% 1.50%1.50% 2.00%2.00% 2.50%2.50% 3.00%3.00% 3.50%3.50% 4.00%4.00% 氟伐他汀氟伐他汀氟伐他汀對照組氟伐他汀對照組 p=0.038 1.9%1.9% 4.4%4.4% european heart journal ( 2010 ) 31 ( abstract supplement ), 940 圍手術(shù)期圍手術(shù)期受體阻滯劑和氟伐他汀的應用具有獨立的、長受體阻滯劑和氟伐他汀的應用具有獨立的、長 期的保護效應。期的保護效應。 他汀治療的患者，在停用圍手術(shù)期的藥物后，這種保護效他汀治療的患者，在停用圍手術(shù)期的藥物后，這種保護效 應具有延長性（應具有延長性（ prolonged effect）或延續(xù)性（）或延續(xù)性（ legacy effect） european heart journal ( 2010 ) 31 ( abstract supplement ), 940 比索洛爾作用機制比索洛爾作用機制氟伐他汀作用機制氟伐他汀作用機制 減慢心率，降低心肌收縮力減慢心