替加環(huán)素的PK PD和劑量選擇[業(yè)界特制]

1、 替加環(huán)素的替加環(huán)素的PK/PD和劑量選擇和劑量選擇 南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 歐陽(yáng)愛(ài)軍 2018.04.01 萍鄉(xiāng) 1實(shí)用內(nèi)容 概述 替加環(huán)素的藥動(dòng)學(xué)（PK） 替加環(huán)素的藥效學(xué)（PD） 替加環(huán)素臨床使用的思考 目錄 Seite 2 實(shí)用內(nèi)容 概述 替加環(huán)素的藥動(dòng)學(xué)（PK） 替加環(huán)素的藥效學(xué)（PD） 替加環(huán)素臨床使用的思考 目錄 Seite 3 實(shí)用內(nèi)容 2016中國(guó)CHINET Seite 4 實(shí)用內(nèi)容 Seite 5 實(shí)用內(nèi)容 Seite 6 實(shí)用內(nèi)容 Seite 7 實(shí)用內(nèi)容 Seite 8 實(shí)用內(nèi)容 Seite 9 實(shí)用內(nèi)容 Seite 10 實(shí)用內(nèi)容 Seite 11 實(shí)用內(nèi)容 Seit

2、e 12 實(shí)用內(nèi)容 Seite 13 實(shí)用內(nèi)容 碳青酶烯類藥物的使用情況碳青酶烯類藥物的使用情況 2014年監(jiān)測(cè)網(wǎng)中心成員單位碳青酶烯類抗菌藥物的使用情況 14 實(shí)用內(nèi)容 藥物藥物 使用金額使用金額 (萬(wàn)元萬(wàn)元) 20132013 DDDs(DDDs(萬(wàn)萬(wàn)) 20142014 DDDs(DDDs(萬(wàn)萬(wàn)) 占總消耗占總消耗 量構(gòu)成比量構(gòu)成比 占同類藥占同類藥 構(gòu)成比構(gòu)成比 金額金額DDDDDD環(huán)比環(huán)比 亞胺培南亞胺培南54487 54487 85.91 85.91 102.83 102.83 1.63 1.63 34.32 34.32 529.86 529.86 19.70 19.70 帕尼培南

3、帕尼培南5336 5336 7.15 7.15 7.82 7.82 0.12 0.12 2.61 2.61 682.48 682.48 9.29 9.29 美羅培南美羅培南90531 90531 117.28 117.28 153.40 153.40 2.43 2.43 51.19 51.19 590.18 590.18 30.80 30.80 厄他培南厄他培南104 104 5.16 5.16 1.79 1.79 0.03 0.03 0.60 0.60 374.39 374.39 -65.36 -65.36 法羅培南法羅培南2365 2365 1.81 1.81 6.32 6.32 0.10

4、 0.10 2.11 2.11 58.74 58.74 249.15 249.15 比阿培南比阿培南21808 21808 18.70 18.70 27.48 27.48 0.44 0.44 9.17 9.17 793.71 793.71 46.90 46.90 2014年監(jiān)測(cè)網(wǎng)中心成員單位碳青酶烯類抗菌藥物的使用情況 15 實(shí)用內(nèi)容 中心成員單位碳青酶烯類抗菌藥物使用強(qiáng)度前2020位的省區(qū) 省區(qū)市省區(qū)市醫(yī)院數(shù)醫(yī)院數(shù) 使用強(qiáng)度使用強(qiáng)度金額金額DDD構(gòu)成比構(gòu)成比 數(shù)值數(shù)值排序排序數(shù)值數(shù)值 排序排序數(shù)值數(shù)值 排序排序 北京164.29 1594.19 109.22 3 天津34.15 2619.8

5、8 810.73 1 上海63.77 3630.15 78.96 4 浙江53.43 4717.08 29.41 2 內(nèi)蒙古13.22 5545.74 207.74 7 海南43.05 6568.93 167.54 8 福建42.97 7596.69 98.14 5 江蘇62.79 8585.31 146.28 13 江西32.77 9463.48 287.46 9 重慶52.64 10572.35 157.76 6 河北72.45 11453.92 296.79 10 安徽32.45 12500.24 235.38 18 廣東222.42 13566.82 175.41 17 吉林42.38

6、 14544.58 216.15 15 山東72.32 15566.66 186.42 12 湖北92.22 16466.81 274.87 20 云南32.21 17447.71 306.44 11 湖南52.04 18733.41 15.27 19 黑龍江52.00 19636.84 64.78 21 陜西51.85 20654.11 55.43 16 16 實(shí)用內(nèi)容 碳青霉烯類藥物使用與銅綠假單胞菌耐藥的相關(guān)性碳青霉烯類藥物使用與銅綠假單胞菌耐藥的相關(guān)性 Lepper PM, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;46:2920-2925. 亞

7、胺培南的使用與銅綠假單胞菌的耐藥呈顯著相關(guān)。亞胺培南的使用與銅綠假單胞菌的耐藥呈顯著相關(guān)。 結(jié)論：結(jié)論： 17 實(shí)用內(nèi)容 意大利的 Matteo Bassetti 等學(xué)者系統(tǒng)論述了當(dāng)下 MDR 腸桿菌的研究現(xiàn)狀 Seite 18 實(shí)用內(nèi)容 四環(huán)素類 米諾環(huán)素（美滿霉素） 多西環(huán)素（強(qiáng)力霉素） 短效：四環(huán)素 士霉素 中效：美他環(huán)素 地美環(huán)素 長(zhǎng)效：多西環(huán)素 米諾環(huán)素 窮人的替加環(huán)素 Seite 19 實(shí)用內(nèi)容 嗜麥芽窄食 單胞菌 禁用于8 歲以下 2016CAP 指南推薦 對(duì)銅綠無(wú)效 四環(huán)素類作用特點(diǎn) 100mg q12h 胃管注入 聯(lián)合用藥 20 實(shí)用內(nèi)容 替加環(huán)素替加環(huán)素:甘氨酰環(huán)類的新型抗

8、菌藥物甘氨酰環(huán)類的新型抗菌藥物 在在9 位上增加甘氨酰位上增加甘氨酰 氨基氨基 替加環(huán)素 ：第一個(gè)甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物 1、產(chǎn)品說(shuō)明書、產(chǎn)品說(shuō)明書 2、Zhanel et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2006;4(1):9-25. 21 實(shí)用內(nèi)容 替加環(huán)素（泰閣）替加環(huán)素（國(guó)產(chǎn)） 注射用替加環(huán)素說(shuō)明書 22 實(shí)用內(nèi)容 替加環(huán)素分子發(fā)生兩種降解的具體位置3 3. 發(fā)明專利申請(qǐng)（申請(qǐng)?zhí)?00680027182.5）SLD_TYG_150422_4918_Approved 溶解 凍干 重構(gòu) 稀釋 Seite 23 實(shí)用內(nèi)容 替加環(huán)素降解后引起抗菌活性下降3

9、根據(jù)環(huán)境pH不同而發(fā)生不同降解過(guò)程 當(dāng)溶解于pH=7.8的水 氧化是最重要的降解方式，被氧化降 解為無(wú)效的成分 隨著pH下降，氧化降解減少，另一 降解方式發(fā)生，即差向異構(gòu)化 當(dāng)溶解于酸性溶液 pH較低時(shí)，差向異構(gòu)化成為 主要降解方式 所謂差向異構(gòu)化，通俗的理 解就是分子上的一個(gè)基團(tuán)由 左旋變成右旋 3. 發(fā)明專利申請(qǐng)（申請(qǐng)?zhí)?00680027182.5） R3,p3-5 Seite 24 實(shí)用內(nèi)容 傳統(tǒng)應(yīng)對(duì)方法不能同時(shí)減少替加環(huán)素氧化和差向異構(gòu)化3 3. 發(fā)明專利申請(qǐng)（申請(qǐng)?zhí)?00680027182.5） SLD_TYG_150422_4918_Approved Seite 25 實(shí)用內(nèi)容 1

10、 注射用替加環(huán)素說(shuō)明書.（2014年06月03日） 2. 發(fā)明專利申請(qǐng)（申請(qǐng)?zhí)?00680027182.5） R2, P6 R3,P4 替加環(huán)素（泰閣）擁有“替加環(huán)素組合物及制備方法”發(fā)明專利， 可同時(shí)減少替加環(huán)素氧化和差向異構(gòu)化 Seite 26 實(shí)用內(nèi)容 概述 替加環(huán)素的藥動(dòng)學(xué)（PK） 替加環(huán)素的藥效學(xué)（PD） 替加環(huán)素臨床使用的思考 目錄 Seite 27 實(shí)用內(nèi)容 分布吸收代謝排泄 Seite 28 實(shí)用內(nèi)容 替加環(huán)素- 分子量: 586.65 吸收 9位上獨(dú)特的甘氨酰 氨基 29 實(shí)用內(nèi)容 口服生物利用度非常低 體內(nèi)藥物暴露隨劑量增加而 線性增加 食物可以提高替加環(huán)素的耐 受性，但對(duì)

11、替加環(huán)素的藥代 動(dòng)力學(xué)沒(méi)有顯著性影響 替加環(huán)素- 吸收 MUALIDHAAN G，MICALIZZI M，SPETH J，et al Phar macokinetics of tigecycline after single and multiple doses inhealthy subjects J Antimicrob Agents Chemother，2005，49 （1) : 220 229 30 實(shí)用內(nèi)容 替加環(huán)素-分布 1.替考拉寧起效慢，4872小時(shí) 2.替考拉寧首劑須加倍 組織組織/組織液組織液 穿透率穿透率 組織組織vs.血清血清 AUC24比值比值 部位部位/組織組織 A

12、UC0-12比值比值 組織組織/血清血清 膽囊膽囊a38倍倍23/14 結(jié)腸結(jié)腸a2.3倍倍2.6/1.8 皮膚水皰液皮膚水皰液b比血漿低比血漿低26%1.6/2.18 肺泡細(xì)胞肺泡細(xì)胞b78倍倍134/1.73 上皮細(xì)胞襯液上皮細(xì)胞襯液b比血漿高比血漿高32%2.28/1.73 肺組織肺組織a8.6倍倍2.0/2.0 滑液滑液b0.58倍倍0.3/0.3 骨骨a0.35倍倍0.4/0.3 替加環(huán)素的體外血漿蛋白結(jié)合率約為替加環(huán)素的體外血漿蛋白結(jié)合率約為71%至至89% 1.泰閣泰閣(注射用替加環(huán)素注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品說(shuō)明書產(chǎn)品說(shuō)明書 2.Peterson LR et al. Int J An

13、timicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222. a.患者手術(shù)前接受單劑患者手術(shù)前接受單劑100mg靜脈滴注；多劑替加環(huán)素用藥數(shù)據(jù)并未評(píng)估靜脈滴注；多劑替加環(huán)素用藥數(shù)據(jù)并未評(píng)估 b.健康人體接受首劑健康人體接受首劑100mg靜脈滴注，隨后每靜脈滴注，隨后每12小時(shí)接受小時(shí)接受50mg替加環(huán)素靜脈滴注替加環(huán)素靜脈滴注 31 實(shí)用內(nèi)容 替加環(huán)素- 代謝 血漿半衰期（T1/2）長(zhǎng)是替考拉寧起效慢的主要原因 替加環(huán)素在體內(nèi)并不經(jīng)過(guò)廣泛的代謝 在接受14C-替加環(huán)素的男性健康志愿者中，替 加環(huán)素是尿液和糞便中發(fā)現(xiàn)的主要14C 標(biāo)記物 質(zhì)，但也可見(jiàn)葡萄糖醛酸苷、N-乙酰

14、代謝產(chǎn) 物和替加環(huán)素異構(gòu)體，每種成分不超過(guò)給藥劑 量的10% Seite 32 實(shí)用內(nèi)容 替加環(huán)素- 排泄 80-90%原形藥物經(jīng)腎臟排泄，是萬(wàn)古霉素 替考拉寧具有不同程度腎毒性的其中一個(gè)原因 n 雙通道排泄途徑，約有59%通過(guò)膽汁/糞便 排泄消除，33%經(jīng)尿液排泄 n 總劑量的22%以替加環(huán)素原型經(jīng)尿液排泄 n 代謝產(chǎn)物沒(méi)有任何活性 膽汁膽汁/ /糞便糞便 尿尿 其他其他 Seite 33 實(shí)用內(nèi)容 概述 替加環(huán)素的藥動(dòng)學(xué)（PK） 替加環(huán)素的藥效學(xué)（PD） 替加環(huán)素的劑量選擇 目錄 Seite 34 實(shí)用內(nèi)容 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（PD） 藥物的作用機(jī)制藥物的治療作用 藥物的量效關(guān)系 Please

15、 write down of contents explanation for Business Area. 藥物的不良反應(yīng) Seite 35 實(shí)用內(nèi)容 替加環(huán)素通過(guò)與核替加環(huán)素通過(guò)與核 糖體糖體30S 亞單位結(jié)亞單位結(jié) 合、阻止氨?；?、阻止氨?；?tRNA分子進(jìn)入核糖分子進(jìn)入核糖 體體A 位而抑制細(xì)菌位而抑制細(xì)菌 蛋白質(zhì)合成蛋白質(zhì)合成 1.泰閣泰閣(注射用替加環(huán)素注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品說(shuō)明書產(chǎn)品說(shuō)明書 替加環(huán)素作用機(jī)理 36 實(shí)用內(nèi)容 替加環(huán)素有效對(duì)抗四環(huán)素類兩大耐藥機(jī)制-核糖體保護(hù)和外排泵機(jī)制 核糖體保護(hù)機(jī)制核糖體保護(hù)機(jī)制外排泵機(jī)制外排泵機(jī)制 外排泵無(wú)法識(shí)別替加環(huán)素，不會(huì)將其泵出外排泵無(wú)法

16、識(shí)別替加環(huán)素，不會(huì)將其泵出 排出蛋白無(wú)法識(shí)別或是排出蛋白誘導(dǎo)不足排出蛋白無(wú)法識(shí)別或是排出蛋白誘導(dǎo)不足 結(jié)合位點(diǎn)不同，結(jié)合方式獨(dú)特結(jié)合位點(diǎn)不同，結(jié)合方式獨(dú)特 具有很高的結(jié)合力具有很高的結(jié)合力 1.泰閣泰閣(注射用替加環(huán)素注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品說(shuō)明書產(chǎn)品說(shuō)明書 2.Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-260. 37 實(shí)用內(nèi)容 替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)a Cmax = 0.87 g/mL Cmin = 0.13 g/mL AUC0-24h = 4.7 gh/mL t = 42.4 h 時(shí)間時(shí)間(h) 替加環(huán)素預(yù)

17、測(cè)血清濃度替加環(huán)素預(yù)測(cè)血清濃度(g/ml) a:首劑給予替加環(huán)素首劑給予替加環(huán)素100mg ，隨后每，隨后每12h 給予給予50mg，輸注，輸注30分鐘。分鐘。 Cmax ：血藥峰濃度；：血藥峰濃度；Cmin ：血藥谷濃度；：血藥谷濃度；AUC：藥物濃度：藥物濃度-時(shí)間曲線下面積；時(shí)間曲線下面積；t ：藥物半衰期：藥物半衰期 1.泰閣泰閣(注射用替加環(huán)素注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品說(shuō)明書產(chǎn)品說(shuō)明書 4.Meagher AK et al.Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52(3):165-171. 38 實(shí)用內(nèi)容 替加環(huán)素為時(shí)間依賴性抗菌藥物，并具有中至長(zhǎng)時(shí)間的PAE，

18、因 此，其PK/PD的評(píng)價(jià)參數(shù)為AUC/MIC 4.Dilip Nathwani et al. Int J of Antimicrobial Agents 25 (2005) 185192 對(duì)肺炎鏈球菌對(duì)肺炎鏈球菌PAE為為8.9h 1、體外試驗(yàn)顯示，替加環(huán)素對(duì)各種金葡菌的、體外試驗(yàn)顯示，替加環(huán)素對(duì)各種金葡菌的PAE可持續(xù)可持續(xù)3.4-4h，對(duì)大腸埃希菌，對(duì)大腸埃希菌(包括帶有特定抗藥性決定因子的菌株包括帶有特定抗藥性決定因子的菌株)可持續(xù)可持續(xù) 1.8-2.9h 2、一一項(xiàng)項(xiàng)嗜中性白血球缺乏癥小鼠大腿局部感染模型研究嗜中性白血球缺乏癥小鼠大腿局部感染模型研究顯示，顯示， 替加環(huán)素體內(nèi)的替加環(huán)

19、素體內(nèi)的PAE持續(xù)時(shí)間極長(zhǎng)，對(duì)肺炎鏈球菌為持續(xù)時(shí)間極長(zhǎng)，對(duì)肺炎鏈球菌為8.9h 1 12 Seite 39 實(shí)用內(nèi)容 替加環(huán)素替加環(huán)素 弗勞地枸櫞酸桿菌陰溝腸桿菌大腸埃希菌產(chǎn)酸克雷伯菌 糞腸球菌(僅限于萬(wàn)古霉 素敏感菌株) 肺炎克雷伯菌金黃色葡萄球菌咽頰炎鏈球菌 族 脆弱擬桿菌多形擬桿菌單形擬桿菌產(chǎn)氣莢膜梭菌 普通擬桿菌產(chǎn)氣莢膜梭菌微小消化鏈球菌 流感嗜血桿菌肺炎鏈球菌嗜肺軍團(tuán)菌 非典型性病原體 藥物的基本作用-抗菌譜 1.泰閣泰閣(注射用替加環(huán)素注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品說(shuō)明書產(chǎn)品說(shuō)明書40 實(shí)用內(nèi)容 治療治療18歲歲(含含)以上由敏感菌株引起的成人復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染以上由敏感菌株引起的成

20、人復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染(cSSSI) 社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎 治療治療18歲歲(含含)以上以上由敏感菌株引起的成人復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染由敏感菌株引起的成人復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染(cIAI) 替加環(huán)素（2015抗菌藥物超說(shuō)明書專家共識(shí)） HAP VAP 繼發(fā)性菌血癥 糖尿病足并骨髓炎 藥物的治療作用-適應(yīng)癥 1.泰閣泰閣(注射用替加環(huán)素注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品說(shuō)明書產(chǎn)品說(shuō)明書Seite 41 實(shí)用內(nèi)容 替加環(huán)素（說(shuō)明書） 推薦的給藥方案為：首劑100mg，然后50mg次，1次12 h 替加環(huán)素（2015抗菌藥物超說(shuō)明書專家共識(shí)） HAP VAP:推薦的給藥方案為：首劑100mg 1次1

21、2 h 替加環(huán)素的量效關(guān)系 Seite 42 實(shí)用內(nèi)容 肝腎功能不全患者劑量調(diào)整 輕度肝功能損害輕度肝功能損害中度肝功能損害中度肝功能損害重度肝功能損害重度肝功能損害 無(wú)需調(diào)整劑量無(wú)需調(diào)整劑量 首劑100mg，維持量 25mg,q12h 腎功能損害腎功能損害接受血液透析患者接受血液透析患者 無(wú)需調(diào)整劑量無(wú)需調(diào)整劑量 43 實(shí)用內(nèi)容 替加環(huán)素臨床研究中的常見(jiàn)不良反應(yīng)為輕至中度的惡心和嘔吐 1.泰閣(注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品說(shuō)明書 1.泰閣(注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品說(shuō)明書 a. 萬(wàn)古霉素/氨曲南、亞胺培南/西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺。b. 替加環(huán)素治療組患者的LFT 異常情況更常見(jiàn)于治療期后，而對(duì)照組

22、患者更常見(jiàn)于治療中 Seite 44 實(shí)用內(nèi)容 患者百分比患者百分比 P=0.116 P=1.00 替加環(huán)素替加環(huán)素(n=817) 亞胺培南亞胺培南-西司他丁西司他丁(n=825) 總停藥率總停藥率 因惡心導(dǎo)致停因惡心導(dǎo)致停 藥藥 因嘔吐導(dǎo)致停藥因嘔吐導(dǎo)致停藥 P=1.00 替加環(huán)素與亞胺培南-西司他丁不 良反應(yīng)停藥率相當(dāng) 15.Babinchak T et al.Clinical Infectious Diseases 2005; 41:S35467. 45 實(shí)用內(nèi)容 藥物相互作用 藥物藥物潛在的相互作用潛在的相互作用 地高辛地高辛 地高辛不影響替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)特性。因地高辛不影響替加環(huán)

23、素的藥代動(dòng)力學(xué)特性。因 此，替加環(huán)素與地高辛合用時(shí)兩者均無(wú)需調(diào)整此，替加環(huán)素與地高辛合用時(shí)兩者均無(wú)需調(diào)整 劑量劑量 華法令華法令 替加環(huán)素未顯著改變?nèi)A法令對(duì)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)凝血時(shí)替加環(huán)素未顯著改變?nèi)A法令對(duì)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)凝血時(shí) 間比間比(INR)的影響的影響 華法令未對(duì)替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)特性造成影華法令未對(duì)替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)特性造成影 響響 替加環(huán)素與華法令合并用藥應(yīng)該監(jiān)測(cè)凝血酶原替加環(huán)素與華法令合并用藥應(yīng)該監(jiān)測(cè)凝血酶原 時(shí)間或其他合適的抗凝試驗(yàn)時(shí)間或其他合適的抗凝試驗(yàn) 細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450 預(yù)期替加環(huán)素不會(huì)改變需經(jīng)細(xì)胞色素預(yù)期替加環(huán)素不會(huì)改變需經(jīng)細(xì)胞色素 P450(CYP)亞型代謝酶代謝的藥物的代謝

24、過(guò)程亞型代謝酶代謝的藥物的代謝過(guò)程 預(yù)期那些抑制或誘導(dǎo)預(yù)期那些抑制或誘導(dǎo)CYP450亞型活性的藥物亞型活性的藥物 不會(huì)影響替加環(huán)素的清除率不會(huì)影響替加環(huán)素的清除率 口服避孕藥口服避孕藥 抗生素與口服避孕藥同時(shí)使用可導(dǎo)致口服避孕抗生素與口服避孕藥同時(shí)使用可導(dǎo)致口服避孕 藥作用降低藥作用降低 1、產(chǎn)品說(shuō)明書。、產(chǎn)品說(shuō)明書。 Seite 46 實(shí)用內(nèi)容 概述 替加環(huán)素的藥動(dòng)學(xué)（PK） 替加環(huán)素的藥效學(xué)（PD） 替加環(huán)素臨床使用的思考 目錄 Seite 47 實(shí)用內(nèi)容 替加環(huán)素臨床使用的思考 劑量加倍的時(shí)機(jī) 適應(yīng)癥? 單用or聯(lián)用 Seite 48 實(shí)用內(nèi)容 替加環(huán)素臨床使用的思考-適應(yīng)癥? 治療治療

25、18歲歲(含含)以上由敏感菌株引起的成人復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染以上由敏感菌株引起的成人復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染(cSSSI) 社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎 治療治療18歲歲(含含)以上以上由敏感菌株引起的成人復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染由敏感菌株引起的成人復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染(cIAI) 替加環(huán)素（2015抗菌藥物超說(shuō)明書專家共識(shí)） HAP VAP 繼發(fā)性菌血癥 糖尿病足并骨髓炎 Seite 49 實(shí)用內(nèi)容 研究方法： 在一家具有1500個(gè)床位的醫(yī)學(xué)院進(jìn)行的前瞻性觀察研究。自2007年1月 1日至 2010年1月31日，共納入207例腹腔感染腹腔感染、肺炎肺炎、血源感染血源感染、復(fù)雜性復(fù)雜性

26、 皮膚和皮膚軟組織感染皮膚和皮膚軟組織感染、粒缺伴發(fā)熱的患者粒缺伴發(fā)熱的患者，給與替加環(huán)素首劑100mg， 繼以50mg iv q12h 進(jìn)行治療。 1 1、Bassetti Bassetti MM et al. BMC Infectious Diseases 2010 et al. BMC Infectious Diseases 2010; ;10:2810:287.7. Seite 50 實(shí)用內(nèi)容 入選患者人群特點(diǎn) 特點(diǎn)特點(diǎn) 替加環(huán)素替加環(huán)素 (n=207) 性別性別 n(%) 男性男性118 (57) 年齡年齡 歲歲 平均值平均值 范圍范圍63 14-89 APACHE II 評(píng)分評(píng)分

27、平均值平均值SD 范圍范圍21 8.8 8-45 入住入住ICU n(%)83 (40) 實(shí)體瘤實(shí)體瘤 血液惡性腫瘤血液惡性腫瘤 糖尿病糖尿病 中性粒細(xì)胞減少癥中性粒細(xì)胞減少癥(100* 若若MIC=4g/mL，AUC0-24h /MIC=90100 VAP患者，若患者，若MIC=2gh/mL，AUC0-24h /MIC=553030（革蘭氏（革蘭氏 陽(yáng)性菌）或比值陽(yáng)性菌）或比值100-125100-125（革蘭陰性菌）時(shí)，此類藥物的抗菌活（革蘭陰性菌）時(shí)，此類藥物的抗菌活 性最強(qiáng)，起效快，能快速殺滅細(xì)菌并抑制耐藥菌株產(chǎn)生，臨床有性最強(qiáng)，起效快，能快速殺滅細(xì)菌并抑制耐藥菌株產(chǎn)生，臨床有 效率效

28、率90%90%；當(dāng)該比較；當(dāng)該比較125125時(shí)，臨床有效率僅為時(shí)，臨床有效率僅為30%30% Seite 60 實(shí)用內(nèi)容 提示提示： 1. 1. VAPVAP患者在使用替加環(huán)素時(shí)，患者在使用替加環(huán)素時(shí)，AUC/MICAUC/MIC值不值不 足以達(dá)到最佳抗菌效果；足以達(dá)到最佳抗菌效果； 2. 2. 在多重耐藥菌在多重耐藥菌MICMIC值較高時(shí)，常規(guī)劑量的替加值較高時(shí)，常規(guī)劑量的替加 環(huán)素不足以起到理想抗菌效果；環(huán)素不足以起到理想抗菌效果； 怎么辦？怎么辦？ Seite 61 實(shí)用內(nèi)容 替加環(huán)素臨床使用的思考-劑量加倍的時(shí)機(jī) 泰閣可否加倍劑量使用？效果如何？ Seite 62 實(shí)用內(nèi)容 Seit

29、e 63 實(shí)用內(nèi)容 Seite 64 實(shí)用內(nèi)容 Seite 65 實(shí)用內(nèi)容 Seite 66 實(shí)用內(nèi)容 Seite 67 實(shí)用內(nèi)容 Seite 68 實(shí)用內(nèi)容 II期臨床試驗(yàn)提示 增加替加環(huán)素給藥劑量提高治療HAP的療效（n=108） 治療結(jié)束后治療結(jié)束后10至至21天評(píng)估臨床反應(yīng)，定義為治愈、治療失敗或不確定天評(píng)估臨床反應(yīng)，定義為治愈、治療失敗或不確定 Ramirez J, ACC 2013; 37(4):1756-1762 患者人群患者人群 100mg 2次次/日日 (n=36) 75mg 2次次/日日 (n=37) 亞胺培南亞胺培南 1.0 q8h (n=35) 臨床可評(píng)價(jià)病例臨床可評(píng)價(jià)

30、病例85%70%75% C-mITT (修正意向治療病例修正意向治療病例) 71%53%53% 微生物學(xué)可評(píng)價(jià)病例微生物學(xué)可評(píng)價(jià)病例80%69%80% 實(shí)用內(nèi)容 大劑量替加環(huán)素治療重癥大劑量替加環(huán)素治療重癥HAP的優(yōu)勢(shì)尤其明顯的優(yōu)勢(shì)尤其明顯 13 16 15 7 7 916 17 17 4 6 7 Seite 70 實(shí)用內(nèi)容 De Pascale等人分析替加環(huán)素在MDR菌引起的嚴(yán)重感染 中的高劑量使用情況（n=100），54例患者接受替加環(huán)素 50mg q12h治療，46例100mg q12h治療。替加環(huán)素高劑量組 與常規(guī)劑量組的臨床應(yīng)答率分別為臨床應(yīng)答率分別為57.6%和和33.3%，細(xì)菌清

31、除細(xì)菌清除 率分別為率分別為57.1%和和30.4%。作者認(rèn)為，替加環(huán)素高劑量治療用 于重癥患者耐受良好，在MDR VAP中可增加臨床治愈率。 De Pascale M, et al. High-dose tigecycline use in severe infections. Crit Care 2013; 17(S29):17 Seite 71 實(shí)用內(nèi)容 另一研究中，De Pascale等人對(duì)MDR感染的重癥HAP 患者常規(guī)劑量（50mg q12h）和高劑量應(yīng)用（100mg q12h ）進(jìn)行比較，高劑量組有更高的細(xì)菌清除率和治愈率，分 別為65% vs 33%和58% vs 38%。兩組

32、不良反應(yīng)相似，但 高劑量組淀粉酶水平較高。 De Pascale M, et al. Tigecycline use in critically ill patients. Do we need higher dose? Itensive Care Med 2012; 38:S82 Seite 72 實(shí)用內(nèi)容 一項(xiàng)期、多中心、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)比較了替加環(huán) 素150mg/日與厄他培南1g/日治療中至重度糖尿病足感染 的療效和安全性。兩組療效相當(dāng)，然而替加環(huán)素組惡心、 嘔吐、低血糖及堿性磷酸酶水平升高的發(fā)生率高于對(duì)照組 ，且替加環(huán)素組出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素的變化的病例，作者 認(rèn)為該不良事件與患者存在

33、膽汁淤積史有關(guān)。 Tigecycline date on file (10)-Pfizer. Seite 73 實(shí)用內(nèi)容 替加環(huán)素臨床使用的思考-單用or聯(lián)用 Fernandez Simon等人設(shè)計(jì)了一項(xiàng)觀察性研究(n=21)，以 評(píng)估替加環(huán)素100mg q12h治療ICU患者多重感染的療效。作 者認(rèn)為，高劑量替加環(huán)素與其它抗菌素聯(lián)合使用可有效治 療多重感染，但其血液學(xué)不良事件需進(jìn)一步研究（其中有 一例患者出現(xiàn)血小板減少血小板減少）。 Fernandez Simon, et al. High dose tigecycline for treatment of severe infections

34、 in ICU patients. Int Care Med. 2011; 37: S266 Seite 74 實(shí)用內(nèi)容 替加環(huán)素對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的MIC值(mg/L) 研究菌株類型替加環(huán)素左氧氟沙星阿米卡星亞胺培南多粘菌素 替加環(huán)素/左 氧氟沙星 替加環(huán)素/阿 米卡星 替加環(huán)素/亞 胺培南 替加環(huán)素/多 粘菌素 541664160.250.25/4NSNSNS 1141664160.50.25/41/16NSNS 16816128160.1252/4NSNS2/0.03 6248220.25NSNS0.25/0.5NS 7148256160.5NS1/64NSNS 7541612820.50.25/4NSNS1/0.125 804812