細(xì)胞凋亡與疾病

1、細(xì)胞凋亡的概念細(xì)胞凋亡的概念 (apoptosis)： 由內(nèi)外源因素觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)由內(nèi)外源因素觸發(fā)細(xì)胞內(nèi) 預(yù)存的死亡程序預(yù)存的死亡程序而導(dǎo)致的而導(dǎo)致的 細(xì)胞死亡過程。細(xì)胞死亡過程。 程序性細(xì)胞死亡程序性細(xì)胞死亡 programmed cell death，PCD Sydney Brenner 1/3 of the prize United Kingdom The Molecular Sciences Institute Berkeley, CA, USA b. 1927 (in Union of South Africa) H. Robert Horvit 1/3 of the prize USA

2、 Massachusetts Institute of Technology (MIT) Cambridge, MA, USA b. 1947 John E. Sulston United Kingdom The Wellcome Trust Sanger Institute Cambridge, United Kingdom b. 1942 THE 2002 NOBEL PRIZE WINNER 布雷內(nèi)慧眼識(shí)線蟲布雷內(nèi)慧眼識(shí)線蟲 凋亡基因凋亡基因 線蟲細(xì)胞譜系線蟲細(xì)胞譜系 細(xì)胞的死亡方式細(xì)胞的死亡方式 壞死壞死 凋亡凋亡 正常細(xì)胞正常細(xì)胞 細(xì)胞壞死與凋亡的差異細(xì)胞壞死與凋亡的差異 壞死壞死

3、凋亡凋亡 性質(zhì)性質(zhì)病理性、非特異性病理性、非特異性生理性或病理性，特異性生理性或病理性，特異性 誘導(dǎo)因素誘導(dǎo)因素強(qiáng)烈刺激，隨機(jī)發(fā)生強(qiáng)烈刺激，隨機(jī)發(fā)生較弱刺激，非隨機(jī)發(fā)生較弱刺激，非隨機(jī)發(fā)生 生化特點(diǎn)生化特點(diǎn)被動(dòng)過程，無(wú)新蛋白質(zhì)合成，被動(dòng)過程，無(wú)新蛋白質(zhì)合成， 不耗能不耗能 主動(dòng)過程，有新蛋白質(zhì)合成，主動(dòng)過程，有新蛋白質(zhì)合成， 耗能耗能 DNADNA電泳電泳 形態(tài)變化形態(tài)變化 彌散性降解，電泳呈均一彌散性降解，電泳呈均一DNADNA 片狀片狀 細(xì)胞結(jié)構(gòu)全面溶解、破壞、細(xì)胞結(jié)構(gòu)全面溶解、破壞、 細(xì)胞腫脹細(xì)胞腫脹 DNADNA片段化（片段化（180-200 bp180-200 bp），）， 電泳呈電

4、泳呈“梯梯”狀條帶狀條帶 胞膜及細(xì)胞器相對(duì)完整胞膜及細(xì)胞器相對(duì)完整, , 細(xì)胞皺縮，核固縮細(xì)胞皺縮，核固縮 炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)溶酶體破裂，局部炎癥反應(yīng)溶酶體破裂，局部炎癥反應(yīng)溶酶體相對(duì)完整，局部無(wú)炎癥溶酶體相對(duì)完整，局部無(wú)炎癥 反應(yīng)反應(yīng) 凋亡小體凋亡小體無(wú)無(wú)有有 基因調(diào)控基因調(diào)控?zé)o無(wú)有有 淋巴細(xì)胞凋亡各期形態(tài)學(xué)變化 概概 述述 Morphological features of Morphological features of apoptosisapoptosis Membrane blebbing Scanning electron micrographs of apoptotic bodi

5、es 凋亡凋亡意義意義 n 確保正常發(fā)育生長(zhǎng)確保正常發(fā)育生長(zhǎng)：清除多余的細(xì)胞：清除多余的細(xì)胞 n 維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定： 清除受損、突變、衰老的細(xì)胞清除受損、突變、衰老的細(xì)胞 n 積極防御功能積極防御功能：對(duì)病毒感染細(xì)胞阻止復(fù)制：對(duì)病毒感染細(xì)胞阻止復(fù)制 q調(diào)亡失調(diào)與疾?。赫{(diào)亡失調(diào)與疾病： a、該、該“死死”的細(xì)胞未死；的細(xì)胞未死； b、不該、不該“死死”的細(xì)胞死了。的細(xì)胞死了。 凋亡細(xì)胞的生化改變凋亡細(xì)胞的生化改變 1.1. 內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶激活內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶激活 切割染色質(zhì)切割染色質(zhì)DNADNA，CaCa2+ 2+/Mg /Mg2+ 2+(+) (+) ，ZnZn2+ 2+ (-)

6、 (-) 2.2. DNADNA片段化片段化 內(nèi)切酶在核小體切開內(nèi)切酶在核小體切開DNADNA，形成，形成180-200bp180-200bp為倍數(shù)的為倍數(shù)的 片段，電泳呈片段，電泳呈“梯狀梯狀”條帶條帶 3.3. 凋亡蛋白酶激活凋亡蛋白酶激活 CaspasesCaspases：天冬氨酸特異的：天冬氨酸特異的半胱氨酸蛋白酶半胱氨酸蛋白酶 CaspasesCaspases的活性中心富含半胱氨酸的活性中心富含半胱氨酸，對(duì)底物對(duì)底物 天冬氨酸部位有特異的水解作用天冬氨酸部位有特異的水解作用 內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的作用內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的作用 H1 核心顆粒核心顆粒 連接區(qū)連接區(qū) 180-200 bp 內(nèi)源

7、性核酸內(nèi)切酶內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶 2+ 2+ 2+ 核小體核小體 每個(gè)核小體中包含每個(gè)核小體中包含180-200bp左右左右DNA片段片段 染色質(zhì)中的染色質(zhì)中的DNA雙螺旋鏈雙螺旋鏈,等距離纏繞等距離纏繞 組蛋白形成核心顆粒，各顆粒之間為組蛋白形成核心顆粒，各顆粒之間為 為帶有為帶有H1組蛋白組蛋白連接區(qū)連接區(qū)DNA，這種組，這種組 成染色質(zhì)的重復(fù)結(jié)構(gòu)單位就是成染色質(zhì)的重復(fù)結(jié)構(gòu)單位就是核小體核小體。 電泳法檢測(cè)凋亡電泳法檢測(cè)凋亡DNA Ladder + necrosisapoptosis DNA電泳 Caspases功能功能 n滅活細(xì)胞凋亡的抑制物滅活細(xì)胞凋亡的抑制物: :如如Bcl-2 n水解蛋

8、白質(zhì)結(jié)構(gòu)，細(xì)胞解體，凋亡小體水解蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，細(xì)胞解體，凋亡小體 n在凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)中水解相關(guān)活性蛋白：使其在凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)中水解相關(guān)活性蛋白：使其 獲得或喪失功能獲得或喪失功能( (啟動(dòng)型）啟動(dòng)型） Caspases分類分類 Caspases 8，9，10能能激活效應(yīng)子激活效應(yīng)子- 啟動(dòng)型啟動(dòng)型 Caspases 3，6，7能分解細(xì)胞蛋白能分解細(xì)胞蛋白- - 效應(yīng)型效應(yīng)型 效應(yīng)型效應(yīng)型 啟動(dòng)型啟動(dòng)型 Caspase 家族家族 A 凋亡誘導(dǎo)因素凋亡誘導(dǎo)因素 受體或直接作用受體或直接作用 死亡信號(hào)死亡信號(hào) 凋亡相關(guān)基因激活凋亡相關(guān)基因激活 DNaseDNase激活激活 CaspasesCaspases

9、 激活激活 巨噬巨噬 細(xì)胞細(xì)胞 吞噬吞噬 分解分解 凋亡凋亡 細(xì)胞細(xì)胞 或或 繼發(fā)性壞死繼發(fā)性壞死 誘導(dǎo)期誘導(dǎo)期執(zhí)行期執(zhí)行期 消亡期消亡期 細(xì)胞凋亡的分期細(xì)胞凋亡的分期 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 凋亡誘凋亡誘 導(dǎo)因素導(dǎo)因素 受體受體 cAMP Ca2+ 神經(jīng)酰胺神經(jīng)酰胺 （第二信使）（第二信使） 胞內(nèi)信胞內(nèi)信 號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 途徑途徑 啟動(dòng)預(yù)定啟動(dòng)預(yù)定 凋亡程序凋亡程序 凋亡相關(guān)凋亡相關(guān) 基因激活酶基因激活酶 合成合成 核酸內(nèi)切酶激活核酸內(nèi)切酶激活 CaspasesCaspases激活激活 DNADNA切割切割 細(xì)胞解體細(xì)胞解體 凋凋 亡亡 基因激活基因激活 執(zhí)行凋亡執(zhí)行凋亡 清除清除 細(xì)胞凋亡過程細(xì)胞

10、凋亡過程 細(xì)胞凋亡的調(diào)控細(xì)胞凋亡的調(diào)控 n(一一) 細(xì)胞凋亡信號(hào)細(xì)胞凋亡信號(hào) n(二二) 細(xì)胞凋亡信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞凋亡信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo) n(三三) 細(xì)胞凋亡的執(zhí)行細(xì)胞凋亡的執(zhí)行 n(四四) 細(xì)胞凋亡的基因調(diào)控細(xì)胞凋亡的基因調(diào)控 n(五五) 吞噬細(xì)胞對(duì)凋亡細(xì)胞的識(shí)別與吞噬吞噬細(xì)胞對(duì)凋亡細(xì)胞的識(shí)別與吞噬 (一一) 細(xì)胞凋亡信號(hào)細(xì)胞凋亡信號(hào) 1 1、生理性凋亡信號(hào)：生理性凋亡信號(hào)： n激素、生長(zhǎng)因子直接作用激素、生長(zhǎng)因子直接作用: 糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素、TNF n激素、生長(zhǎng)因子的間接作用激素、生長(zhǎng)因子的間接作用: 促腎上腺皮質(zhì)激素促腎上腺皮質(zhì)激素 2 2、病理性凋亡信號(hào)：、病理性凋亡信

11、號(hào)：有害因素種類、強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間有關(guān)有害因素種類、強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間有關(guān) n氧化應(yīng)激的作用：氧化應(yīng)激的作用：羥自由基、活性氧羥自由基、活性氧 n死亡受體的激活：死亡受體的激活：TNFTNF受體基因超家族，膜蛋白受體基因超家族，膜蛋白+ +配體配體 凋亡凋亡 n線粒體結(jié)構(gòu)和功能的變化：線粒體結(jié)構(gòu)和功能的變化：通透性轉(zhuǎn)換孔通透性轉(zhuǎn)換孔 線粒體膜電位線粒體膜電位 n鈣穩(wěn)態(tài)失衡：鈣穩(wěn)態(tài)失衡：蛋白、磷脂、核酸內(nèi)切酶蛋白、磷脂、核酸內(nèi)切酶 激活子激活子 n 死亡受體介導(dǎo)死亡受體介導(dǎo) n 線粒體介導(dǎo)線粒體介導(dǎo) n 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo) (二二) 細(xì)胞凋亡信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞凋亡信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo) 1 1死亡受體通路死亡受體通

12、路 死亡受體死亡受體 TNFR、Fas、DR3、DR4、DR5 等是一類通過等是一類通過與相應(yīng)配體與相應(yīng)配體結(jié)合，傳遞細(xì)胞結(jié)合，傳遞細(xì)胞凋亡凋亡 信號(hào)信號(hào)的的細(xì)胞膜蛋白細(xì)胞膜蛋白。 通路（通路（pathway） 由胞外由胞外TNF超家族的超家族的死死 亡配體亡配體引發(fā)引發(fā)（TNF-a、FasL、TWEAK、TRAIL） TRAIL: TNF-related apoptosis inducing ligand 腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體 TWEAK : tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis 腫瘤壞死

13、因子樣弱凋亡因子腫瘤壞死因子樣弱凋亡因子 死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路 銜接蛋白銜接蛋白 死亡效應(yīng)域死亡效應(yīng)域 DED 死亡受體介導(dǎo)的通路死亡受體介導(dǎo)的通路 CD95L CD95(Fas/APO-1)-ligand 銜接蛋白銜接蛋白 死亡效應(yīng)域死亡效應(yīng)域 DED death effector domain c-FLIP: cellular Fas-associated death domain-like IL-1 beta-converting enzyme inhibitory protein Death receptor pathway CAD: caspase激活的脫氧核

14、糖核酸酶激活的脫氧核糖核酸酶 Fas signal pathway n神經(jīng)鞘磷脂酶神經(jīng)鞘磷脂酶(+) 神經(jīng)酰胺神經(jīng)酰胺 蛋白激酶蛋白激酶 凋亡凋亡 nICE-like caspase ：降解：降解H1組蛋白組蛋白 (IL-1converting enzyme) nCa2+信號(hào)系統(tǒng)：傳遞死亡信息信號(hào)系統(tǒng)：傳遞死亡信息 + + 神經(jīng)酰胺神經(jīng)酰胺 24h PC12 cell 大鼠腎上腺大鼠腎上腺 嗜鉻細(xì)胞瘤嗜鉻細(xì)胞瘤 細(xì)胞細(xì)胞 死亡細(xì)胞的死亡細(xì)胞的 核碎片核碎片 神經(jīng)細(xì)胞神經(jīng)細(xì)胞 +NGF 去除去除 NGF 誘導(dǎo)因素誘導(dǎo)因素 凋亡啟動(dòng)因子釋出凋亡啟動(dòng)因子釋出 （細(xì)胞色素（細(xì)胞色素C，Apaf，AIF

15、） 跨膜電位跨膜電位（ mm） PTP開放開放通透性通透性 線粒體損傷線粒體損傷 PTP-permeability transition pore 通透性轉(zhuǎn)換孔通透性轉(zhuǎn)換孔 Apaf-apoptosis protease activating factor 凋亡蛋白酶激活因子凋亡蛋白酶激活因子 Cyt.C-cytochrome C 細(xì)胞色素細(xì)胞色素C AIF- apoptosis inducing factor 凋亡誘導(dǎo)因子凋亡誘導(dǎo)因子 n線粒體內(nèi)、外膜之間的線粒體內(nèi)、外膜之間的通透性轉(zhuǎn)換孔通透性轉(zhuǎn)換孔 (permeability transition pore, PTP)開放，開放， 正常，

16、絕大多數(shù)關(guān)閉。正常，絕大多數(shù)關(guān)閉。 DNA 斷裂斷裂 核酸內(nèi)切酶核酸內(nèi)切酶 (激活激活) 核酸內(nèi)切酶核酸內(nèi)切酶 (無(wú)活性無(wú)活性) (+) Caspase inhibitor (-) AIF (+)蛋白質(zhì)水解蛋白質(zhì)水解 APOPTOSIS Bcl-2 (-)(-) (-) 2+ Ischemia Hypoxia ROS Mtm PTP Apaf + Cyt.C Caspase-9 酶原酶原 Caspase-9 Caspase-3 酶原酶原Caspase-3 (+) (+) 線粒體損傷介導(dǎo)的凋亡通路線粒體損傷介導(dǎo)的凋亡通路 3.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路(endoplasmic reticulumial

17、 pathway) 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 應(yīng)激感受蛋白應(yīng)激感受蛋白 （三）細(xì)胞凋亡的執(zhí)行（三）細(xì)胞凋亡的執(zhí)行 1 1、內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶激活、內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶激活, , DNA片段化片段化 切割染色質(zhì)切割染色質(zhì)DNA，Ca2+/Mg2+(+) ，Zn2+ (-) 2 2、凋亡蛋白酶激活、凋亡蛋白酶激活 Caspases 3 3、其他酶類的激活、其他酶類的激活 (四四)細(xì)胞凋亡的基因調(diào)控細(xì)胞凋亡的基因調(diào)控 n抑制抑制凋亡基因：凋亡基因：bcl-2 n促進(jìn)促進(jìn)凋亡基因：凋亡基因： fas，P53 n雙向雙向調(diào)控基因：調(diào)控基因： c-myc，bclx 第一個(gè)被確認(rèn)的抑制凋亡基因第一個(gè)被確認(rèn)的抑制凋亡基因 v2

18、29aa構(gòu)成（鼠構(gòu)成（鼠236） v分布在線粒體內(nèi)膜，細(xì)胞內(nèi)膜表面等處分布在線粒體內(nèi)膜，細(xì)胞內(nèi)膜表面等處 Bcl-2B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤/白血病白血病-2基因基因 (Bcelllymphoma/leukemia-2,Bcl-2) Bcl-2抗凋亡機(jī)制抗凋亡機(jī)制 n 直接的抗氧化直接的抗氧化 n 抑制抑制線粒體線粒體釋放促凋亡的蛋白質(zhì)釋放促凋亡的蛋白質(zhì) n 抑制抑制促凋亡促凋亡的的Bax，Bak細(xì)胞毒作用細(xì)胞毒作用 n 抑制抑制Caspases激活激活 n 維持細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)維持細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài) 2 P53- n野生型誘導(dǎo)凋亡：野生型誘導(dǎo)凋亡： 在在G1期發(fā)揮期發(fā)揮檢查點(diǎn)功能檢查點(diǎn)功能有缺陷有缺陷DNA

19、啟動(dòng)啟動(dòng) 修復(fù)修復(fù)修復(fù)失敗修復(fù)失敗啟動(dòng)凋亡啟動(dòng)凋亡 P53 = molecular policeman P53 野生型誘導(dǎo)凋亡野生型誘導(dǎo)凋亡 DNA損傷損傷 P53 CIP (-) G1SDNA修復(fù)修復(fù) apoptosis FasFasL Bax Bcl-2 vCIP-cyclin dependent kinase interacting protien-1 3. c -myc ，Bcl-x nc-myc 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子 依賴依賴GF nBcl-x Bcl-xl抑凋亡抑凋亡 Bcl-xs促凋亡促凋亡 增殖增殖 凋亡凋亡 （五）吞噬細(xì)胞對(duì)凋亡細(xì)胞的識(shí)別吞噬（五）吞噬細(xì)胞對(duì)凋亡細(xì)胞的識(shí)別

20、吞噬 n吞噬細(xì)胞凝集素吞噬細(xì)胞凝集素（lectin）：凋亡細(xì)胞）：凋亡細(xì)胞單糖單糖暴露暴露 n血小板反應(yīng)蛋白血小板反應(yīng)蛋白（TSP）：介導(dǎo)）：介導(dǎo)vetronectin受體，受體， CD36/ /細(xì)胞間分子橋構(gòu)建，細(xì)胞間分子橋構(gòu)建， n磷脂酰絲氨酸受體磷脂酰絲氨酸受體：凋亡細(xì)胞磷脂酰絲氨酸外翻：凋亡細(xì)胞磷脂酰絲氨酸外翻 磷脂酰絲氨酸外翻磷脂酰絲氨酸外翻 正常機(jī)體正常機(jī)體：細(xì)胞生長(zhǎng)與死亡的平衡：細(xì)胞生長(zhǎng)與死亡的平衡 疾病疾病：細(xì)胞凋亡相對(duì)不足：細(xì)胞凋亡相對(duì)不足 細(xì)胞凋亡過度細(xì)胞凋亡過度 細(xì)胞凋亡不足與過度并存細(xì)胞凋亡不足與過度并存 細(xì)胞凋亡與疾病細(xì)胞凋亡與疾病 已知的凋亡相關(guān)性疾病已知的凋亡相關(guān)

21、性疾病 凋凋 亡亡 相相 對(duì)對(duì) 不不 足足 腫瘤、自身免疫性疾病、腫瘤、自身免疫性疾病、 病毒感染等病毒感染等 細(xì)胞凋亡不足細(xì)胞凋亡不足 1 1腫瘤腫瘤 Bcl-2Bcl-2表達(dá)表達(dá) P53P53突變或缺失突變或缺失 發(fā)生發(fā)生 發(fā)展發(fā)展 轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移 增殖強(qiáng)；凋亡弱增殖強(qiáng)；凋亡弱 增殖不強(qiáng)；但凋亡減弱增殖不強(qiáng)；但凋亡減弱 凋亡反應(yīng)低下減弱凋亡反應(yīng)低下減弱 治療：誘導(dǎo)分化，促使凋亡治療：誘導(dǎo)分化，促使凋亡 從發(fā)病學(xué)上，細(xì)胞凋亡實(shí)際是機(jī)體天然的抗癌機(jī)制之一。從發(fā)病學(xué)上，細(xì)胞凋亡實(shí)際是機(jī)體天然的抗癌機(jī)制之一。 2 2、細(xì)胞凋亡不足與病毒感染性疾病、細(xì)胞凋亡不足與病毒感染性疾病 病毒及產(chǎn)物抗凋亡的機(jī)制：病

22、毒及產(chǎn)物抗凋亡的機(jī)制： n滅活滅活P53： SV40的的T抗原、腺病毒抗原、腺病毒E1B蛋白蛋白 n高表達(dá)高表達(dá)Bcl-2或或Bcl-2樣蛋白樣蛋白： EB病毒、病毒、E1B蛋白蛋白 n滅活滅活I(lǐng)CE：痘病毒產(chǎn)生痘病毒產(chǎn)生ICE的抑制物如的抑制物如CrmA 3 3、細(xì)胞凋亡不足與自身免疫疾病、細(xì)胞凋亡不足與自身免疫疾病 胸腺對(duì)胸腺對(duì)T T細(xì)胞正負(fù)選擇障礙細(xì)胞正負(fù)選擇障礙 n正選擇：正選擇：與與非已抗原非已抗原結(jié)合的單陽(yáng)性結(jié)合的單陽(yáng)性T T細(xì)胞保留細(xì)胞保留 存活，進(jìn)入外周存活，進(jìn)入外周T T細(xì)胞庫(kù)細(xì)胞庫(kù) n負(fù)選擇：負(fù)選擇：與與自身抗原自身抗原結(jié)合的雙陽(yáng)性結(jié)合的雙陽(yáng)性T T細(xì)胞被凋細(xì)胞被凋 亡清除

23、亡清除 T cell 產(chǎn)生針對(duì)自身成分的致敏產(chǎn)生針對(duì)自身成分的致敏T T細(xì)胞或自身抗體細(xì)胞或自身抗體 SLESLE：過多凋亡淋巴細(xì)胞：過多凋亡淋巴細(xì)胞 凋亡小體（核小體）凋亡小體（核小體） 抗核小體抗體抗核小體抗體 抗抗DNADNA Systemic lupus erythematosus, SLE 系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者存在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者存在凋亡產(chǎn)物清除障礙凋亡產(chǎn)物清除障礙， 未被及時(shí)清除的凋亡小體未被及時(shí)清除的凋亡小體釋放出核小體釋放出核小體， 從而刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的從而刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的自身抗體自身抗體， 誘發(fā)自身免疫。誘發(fā)自身免疫。 細(xì)細(xì) 胞胞 凋凋 亡亡 過過 度度 AIDS、 神經(jīng)

24、退行性疾病、神經(jīng)退行性疾病、 心肌缺血心肌缺血/ /再灌注損傷再灌注損傷 n1 細(xì)胞凋亡過度與細(xì)胞凋亡過度與AIDS HIV引起引起AIDS： 艾滋病，獲得性免疫缺陷綜合征艾滋病，獲得性免疫缺陷綜合征 (acquired immunodeficiency syndrom) CD 4 +細(xì)胞被選擇性破壞，引起免疫功能缺陷細(xì)胞被選擇性破壞，引起免疫功能缺陷 CD4 +淋巴細(xì)胞凋亡機(jī)制淋巴細(xì)胞凋亡機(jī)制 合胞體合胞體 AICD 效靶效應(yīng)效靶效應(yīng) HIV Apoptosis body Signal substance 細(xì)胞水平細(xì)胞水平 CD4+ CD4+ 2 HIV引起引起CD4+細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 R

25、gp120- Fas-R TNF M OFR Tat 受體、分子水平受體、分子水平 Host cellCD4+cell Fas 2. 2. 細(xì)胞凋亡過度與細(xì)胞凋亡過度與心血管疾病心血管疾病 心肌缺血、缺血心肌缺血、缺血- -再灌傷所致心肌細(xì)胞死亡：再灌傷所致心肌細(xì)胞死亡： 心肌細(xì)胞凋亡可能機(jī)制：心肌細(xì)胞凋亡可能機(jī)制： 氧化應(yīng)激、鈣超載、氧化應(yīng)激、鈣超載、 p53p53基因激活基因激活 FasFas受體上調(diào)受體上調(diào) 凋亡指數(shù)凋亡指數(shù)( (凋亡細(xì)胞核數(shù)凋亡細(xì)胞核數(shù) / / 每每100100個(gè)細(xì)胞核個(gè)細(xì)胞核) ) 心衰時(shí)心衰時(shí): : 達(dá)達(dá)35.535.5 ( N: 0.20.4% )( N: 0.2

26、0.4% ) 3. 3. 神經(jīng)退行性疾病神經(jīng)退行性疾病 Alzheimer disease，Parkinson disease, 多發(fā)性硬化癥等多發(fā)性硬化癥等 (AD,阿爾茨海默病阿爾茨海默病,早老性癡呆）早老性癡呆） 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 神經(jīng)元喪失神經(jīng)元喪失 引起神經(jīng)元凋亡的因素：引起神經(jīng)元凋亡的因素： -淀粉樣蛋白、鈣超載、氧化應(yīng)激及淀粉樣蛋白、鈣超載、氧化應(yīng)激及 神經(jīng)生長(zhǎng)因子神經(jīng)生長(zhǎng)因子 分泌不足等分泌不足等 神經(jīng)元凋亡的發(fā)生機(jī)制：神經(jīng)元凋亡的發(fā)生機(jī)制： Fas P53 c-jun、c-fos 細(xì)胞凋亡不足與過度并存細(xì)胞凋亡不足與過度并存 氧化型氧化型LDLLDL 血小板激活血小板激活 A

27、ngAng 高血壓高血壓 內(nèi)皮細(xì)胞凋亡過度內(nèi)皮細(xì)胞凋亡過度 平滑肌凋亡不足平滑肌凋亡不足 動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化 細(xì)胞凋亡在疾病防治中的作用細(xì)胞凋亡在疾病防治中的作用 合理利用凋亡相關(guān)因素合理利用凋亡相關(guān)因素 干預(yù)凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)干預(yù)凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因 調(diào)控凋亡相關(guān)的酶調(diào)控凋亡相關(guān)的酶 本章目的要求 1. 1. 掌握細(xì)胞凋亡的相關(guān)概念。掌握細(xì)胞凋亡的相關(guān)概念。 2. 2. 掌握細(xì)胞凋亡的過程、生化改變、調(diào)控。掌握細(xì)胞凋亡的過程、生化改變、調(diào)控。 3. 3. 熟悉細(xì)胞凋亡調(diào)控異常與疾病。熟悉細(xì)胞凋亡調(diào)控異常與疾病。 概概 述述 Morphological features of Morphologica