HIV蛋白酶抑制劑合成

1、1 3 3 2 4 艾滋病簡介艾滋病簡介 HIV蛋白酶抑制劑的作用蛋白酶抑制劑的作用 常見的六種種藥物常見的六種種藥物 六種藥物合成路線分析六種藥物合成路線分析 艾滋病即獲得性免疫缺陷綜合征，是由人免疫缺陷病毒艾滋病即獲得性免疫缺陷綜合征，是由人免疫缺陷病毒 （ HIV HIV）感染導(dǎo)致人體防御機能缺陷（尤其是細(xì)胞介導(dǎo)的免疫）感染導(dǎo)致人體防御機能缺陷（尤其是細(xì)胞介導(dǎo)的免疫 機能缺陷），而易于發(fā)生機會性感染和腫瘤的臨床綜合征。其機能缺陷），而易于發(fā)生機會性感染和腫瘤的臨床綜合征。其 感染途徑主要是通過性接觸，血液和母嬰（妊娠，分娩，哺育）感染途徑主要是通過性接觸，血液和母嬰（妊娠，分娩，哺育）

2、三種途徑。三種途徑。HIVHIV本身并不會引發(fā)任何疾病，而是當(dāng)免疫系統(tǒng)被本身并不會引發(fā)任何疾病，而是當(dāng)免疫系統(tǒng)被 HIVHIV破壞后，人體由于抵抗能力過低，喪失復(fù)制免疫細(xì)胞的機破壞后，人體由于抵抗能力過低，喪失復(fù)制免疫細(xì)胞的機 會，從而感染其它的疾病導(dǎo)致各種復(fù)合感染而死亡。艾滋病被會，從而感染其它的疾病導(dǎo)致各種復(fù)合感染而死亡。艾滋病被 稱為稱為“史后世紀(jì)的瘟疫史后世紀(jì)的瘟疫”，也被稱為，也被稱為“超級癌癥超級癌癥”和和“世紀(jì)殺世紀(jì)殺 手手”。 一、艾滋病簡介一、艾滋病簡介 二、二、HIV蛋白酶抑制劑的作用蛋白酶抑制劑的作用 HIVHIV蛋白酶是蛋白酶是HIVHIV基因產(chǎn)生的一種極其特異的酶，屬

3、天冬基因產(chǎn)生的一種極其特異的酶，屬天冬 氨酸蛋白酶類。其作用是將氨酸蛋白酶類。其作用是將gaggag基因和基因和gag-gag-polpol基因表達(dá)產(chǎn)生基因表達(dá)產(chǎn)生 的多聚蛋白裂解，變成各種有活性的病毒結(jié)構(gòu)和酶。此過程的多聚蛋白裂解，變成各種有活性的病毒結(jié)構(gòu)和酶。此過程 在在HIVHIV病毒的成熟和復(fù)制過程中起到非常關(guān)鍵的作用。研究病毒的成熟和復(fù)制過程中起到非常關(guān)鍵的作用。研究 結(jié)果表明抑制該酶的活性會產(chǎn)生無感染能力的未成熟的子代結(jié)果表明抑制該酶的活性會產(chǎn)生無感染能力的未成熟的子代 病毒，從而阻止病毒進一步感染的進行。病毒，從而阻止病毒進一步感染的進行。 HIVHIV蛋白酶為含有蛋白酶為含有9

4、999個氨基酸殘基的同質(zhì)二聚體，其中個氨基酸殘基的同質(zhì)二聚體，其中 Asp25Asp25和和Asp25Asp25的羧基參與底物蛋白肽鍵的裂解過程。在的羧基參與底物蛋白肽鍵的裂解過程。在 催化過程中，作為底物的多聚蛋白與蛋白酶的催化過程中，作為底物的多聚蛋白與蛋白酶的Gly27Gly27和和 Gly27Gly27的羰基形成一對氫鍵，的羰基形成一對氫鍵，Ile50Ile50和和Ile50Ile50與水分子與水分子 的氧原子形成氫鍵，水分子的兩個氫原子與底物的羰基形的氧原子形成氫鍵，水分子的兩個氫原子與底物的羰基形 成另一對氫鍵。當(dāng)酶的底物肽鍵被水解時，被剪切的酰胺成另一對氫鍵。當(dāng)酶的底物肽鍵被水解

5、時，被剪切的酰胺 的羰基由的羰基由sp2sp2雜化的平面轉(zhuǎn)變成偕二醇的雜化的平面轉(zhuǎn)變成偕二醇的sp3sp3四面體構(gòu)型的四面體構(gòu)型的 過渡態(tài)，而形成的偕二醇的羥基與過渡態(tài)，而形成的偕二醇的羥基與Asp25Asp25和和Asp25Asp25形成一形成一 對氫鍵。對氫鍵。 三、常見的六種種藥物三、常見的六種種藥物 安普那韋安普那韋 Amprenavir 沙奎那韋沙奎那韋(Saquinavir)(Saquinavir)是美國是美國FDAFDA批準(zhǔn)的第一個批準(zhǔn)的第一個HIVHIV蛋白酶蛋白酶 抑制劑抑制劑, ,它具有高效、高選擇性的特點它具有高效、高選擇性的特點, , 它是雞尾酒療法的它是雞尾酒療法的

6、重要組成部分重要組成部分, ,藥物合成工藝難度大藥物合成工藝難度大, ,也是導(dǎo)致目前抗也是導(dǎo)致目前抗HIVHIV治治 療費用居高不下的主要原因。療費用居高不下的主要原因。 （1）沙奎那韋合成路線）沙奎那韋合成路線 四、合成路線分析四、合成路線分析 二水合喹哪啶-2-羧酸 天門冬酰胺單水化合物 二水合喹哪啶-2-酰氯 安普那韋，化學(xué)名稱安普那韋，化學(xué)名稱(3S)-(3S)-四氫四氫-3-3-呋喃呋喃N-(1S,2R)-3-(4-N-(1S,2R)-3-(4- 氨基氨基N-N-異丁基苯磺酰胺基異丁基苯磺酰胺基)-1-)-1-苯基苯基-2-2-羥基丙基羥基丙基 氨基甲酸酯，氨基甲酸酯， 是由英國是由

7、英國Glaxo-SmithGlaxo-Smith公司開發(fā)的第公司開發(fā)的第5 5代抗逆轉(zhuǎn)病毒蛋白酶抑代抗逆轉(zhuǎn)病毒蛋白酶抑 制劑，于制劑，于19991999年年5 5月在美國和日本上市。安普那韋能阻遏月在美國和日本上市。安普那韋能阻遏HIVHIV 成熟所必須的蛋白質(zhì)前體分裂，從而干擾病毒的成熟過程，成熟所必須的蛋白質(zhì)前體分裂，從而干擾病毒的成熟過程， 繼而釋放出未成熟的不具傳染性的病毒分子。安普那韋吸收繼而釋放出未成熟的不具傳染性的病毒分子。安普那韋吸收 速度快，可與食物同服。另外它還具有較強的抗病毒活性和速度快，可與食物同服。另外它還具有較強的抗病毒活性和 良好的耐藥性因此具有很好的臨床應(yīng)用價值

8、。良好的耐藥性因此具有很好的臨床應(yīng)用價值。 （2）安普那韋合成路線）安普那韋合成路線 L-苯丙氨酸 （2S,3S)-N-芐氧羰基-3-氨 基-1-氯-4-苯基-2-丁醇 (2R,3S)-N-芐氧羰基-3-氨基 -1-氯-4-苯基-2-丁醇 (2S,3S)-N-(2S,3S)-N-芐氧羰基芐氧羰基-3-3-氨基氨基-1-1-氯氯- - 4-4-苯基苯基-2-2-丁醇丁醇 以以(2S,3S)-N-(2S,3S)-N-芐氧羰基芐氧羰基-3-3-氨基氨基-1-1-氯氯-4-4-苯基苯基-2-2-丁醇，丁醇， ( (以下簡稱以下簡稱Cbz-Cbz-氯醇氯醇) )作為起始原料合成安普那韋，經(jīng)過環(huán)作為起始原

9、料合成安普那韋，經(jīng)過環(huán) 氧化、開環(huán)取代、胺的?；?、催化氫解還原、胺解等五步氧化、開環(huán)取代、胺的?；⒋呋瘹浣膺€原、胺解等五步 反應(yīng)合成安普那韋。反應(yīng)合成安普那韋。 利托那韋是由美國利托那韋是由美國ABBOTTABBOTT公司開發(fā)的一種強效蛋白酶抑制劑，公司開發(fā)的一種強效蛋白酶抑制劑， 為白色到淡褐色粉末為白色到淡褐色粉末, ,有金屬苦味，是一種有金屬苦味，是一種HIVHIV蛋白酶抑制劑蛋白酶抑制劑, ,具有具有 抗人免疫缺陷病毒抗人免疫缺陷病毒(HIV)(HIV)的活性。在臨床治療艾滋病上有著重要的的活性。在臨床治療艾滋病上有著重要的 應(yīng)用應(yīng)用“特別是利托那韋在廣泛采用的特別是利托那韋在廣泛采

10、用的/ /雞尾酒雞尾酒0 0療法中和其他抗病毒療法中和其他抗病毒 藥聯(lián)用時藥聯(lián)用時, ,可以增加總有效率可以增加總有效率, ,減少不良反應(yīng)發(fā)生率減少不良反應(yīng)發(fā)生率, ,提高患者的生提高患者的生 活質(zhì)量和存活率活質(zhì)量和存活率, ,是使用最廣的是使用最廣的HIVHIV蛋白酶抑制劑蛋白酶抑制劑”因此研究利托那因此研究利托那 韋的合成有重要意義。韋的合成有重要意義。 （3）利托那韋合成路線）利托那韋合成路線 L-苯丙甲氨酸 以以L L一苯丙氨酸為原料一苯丙氨酸為原料, ,在碳酸鉀和氫氧化鉀的水溶液里與芐在碳酸鉀和氫氧化鉀的水溶液里與芐 基氯反應(yīng)得到基氯反應(yīng)得到N,N-N,N-二芐基氨基一二芐基氨基一L

11、 L一苯丙氨酸芐酯一苯丙氨酸芐酯, ,然后用甲基然后用甲基 叔丁基醚為溶劑在氨基鈉作用下與乙腈縮合叔丁基醚為溶劑在氨基鈉作用下與乙腈縮合, ,再與芐基氯化鎂加再與芐基氯化鎂加 成反應(yīng)得到成反應(yīng)得到2-2-氨基氨基-5-(-5-(二芐基氨基二芐基氨基)-4-)-4-酮酮-1,6-1,6-二苯基己烷二苯基己烷-2-2- 烯烯( (中間體中間體20),20),再次用硼氫化鈉再次用硼氫化鈉/ /甲磺酸、硼氫化鈉甲磺酸、硼氫化鈉/ /三氟醋酸試三氟醋酸試 劑還原烯胺與羰基劑還原烯胺與羰基, ,在底物手性中心的誘導(dǎo)作用下得到立體選擇在底物手性中心的誘導(dǎo)作用下得到立體選擇 性產(chǎn)物性產(chǎn)物1010。 硫代異丁酞

12、胺 氯甲酸對硝基苯酯 中間體中間體4 4的合成的合成 - -酮酸經(jīng)過磺酰氯和氨水作用生成異丁酰胺，然后再與五酮酸經(jīng)過磺酰氯和氨水作用生成異丁酰胺，然后再與五 硫化二磷作用得到硫代異丁酞胺硫化二磷作用得到硫代異丁酞胺, ,與與1,31,3一二氯丙酮反應(yīng)得到一二氯丙酮反應(yīng)得到2323 （4 4一氯甲基一一氯甲基一2 2一異丙基噻唑）一異丙基噻唑）, ,再與甲胺水溶液反應(yīng)得到中間再與甲胺水溶液反應(yīng)得到中間 體體1212（ 2 2一異丙基一一異丙基一4 4一一(N(N一甲基一甲基) )氨基氨基) )甲基噻唑）。甲基噻唑）。L-L-纈氨酸纈氨酸 與氯甲酸對硝基苯酯在催化劑作用下得到與氯甲酸對硝基苯酯在催

13、化劑作用下得到N-(4-N-(4-硝基苯氧羰基硝基苯氧羰基)-)- L-L-纈氨酸纈氨酸, ,然后與然后與2-2-異丙基異丙基-4-(N-4-(N-甲基甲基) )氨基氨基) )甲基噻唑甲基噻唑( (中間體中間體 12)12)在氫氧化鏗一水合物的四氫呋喃溶液中反應(yīng)及得到中間體在氫氧化鏗一水合物的四氫呋喃溶液中反應(yīng)及得到中間體4 4。 以以2-2-氯氯-5-5-羥甲基噻唑為原料羥甲基噻唑為原料, ,鈀鈀PdPd為催化劑加氫脫氯得到為催化劑加氫脫氯得到 5-5-羥甲基噻唑羥甲基噻唑, ,然后與氯甲酸對硝基苯酯反應(yīng)得到中間體然后與氯甲酸對硝基苯酯反應(yīng)得到中間體2,2,將將 中間體中間體2 2溶于乙酸乙

14、酯溶于乙酸乙酯, ,然后通入干燥氯化氫氣體然后通入干燥氯化氫氣體, ,反應(yīng)得到反應(yīng)得到(5-(5- 噻唑基噻唑基) )甲基甲基-(4-(4-硝基硝基) )苯基碳酸酯鹽酸鹽苯基碳酸酯鹽酸鹽( (中間體中間體9)9)。 中間體9的合成 (4)洛匹那韋合成路線洛匹那韋合成路線 洛匹那韋是一個新型的蛋白酶抑制劑，由洛匹那韋是一個新型的蛋白酶抑制劑，由AbbottAbbott制藥公司從制藥公司從 ritonavirritonavir發(fā)展而來發(fā)展而來, ,結(jié)構(gòu)與結(jié)構(gòu)與ritonavirritonavir相似相似, ,作用機理也與灼作用機理也與灼 tonavirtonavir相同。對相同。對HIVHIV蛋白

15、酶具有高效、特異性的抑制作用。它蛋白酶具有高效、特異性的抑制作用。它 通過阻止通過阻止HIV-1HIV-1的成熟從而阻斷其傳染性起作用。因此的成熟從而阻斷其傳染性起作用。因此, ,洛匹那洛匹那 韋的主要抗病毒作用是防止易感細(xì)胞被感染。它對己經(jīng)整合的韋的主要抗病毒作用是防止易感細(xì)胞被感染。它對己經(jīng)整合的 病毒病毒DNADNA沒有作用。沒有作用。 2,6-二甲苯酚 2,6一二甲基一苯氧基乙酸 2,6一二甲基一苯氧基乙酰氯 （5）夫沙那韋合成路線）夫沙那韋合成路線 化合物化合物8 8到到9 9反應(yīng)機理反應(yīng)機理 化合物化合物9 9到到1010反應(yīng)機理反應(yīng)機理 化合物化合物1111到到1212反應(yīng)機理反應(yīng)機理 化合物化合物1