《合理應(yīng)用抗流行性感冒病毒藥物治療流行性感冒專(zhuān)家共識(shí)(2020年)》要點(diǎn)匯總

1、本word文檔 可編輯 可修改39.合理應(yīng)用抗流行性感冒病毒藥物治療流行性感冒專(zhuān)家共識(shí)(2020年)要點(diǎn)流行性感冒(以下簡(jiǎn)稱(chēng)流感)是由流行性感冒病毒(以下簡(jiǎn)稱(chēng)流感病毒)引起的急性呼吸道傳染病，由于流感病毒(主要是甲型流感病毒)的易變性和不可預(yù)知性，常常造成流感的暴發(fā)流行，甚至造成全球范圍的大流行。每年510的成年人、2030的兒童罹患流感，約有300萬(wàn)500萬(wàn)重癥患者，造成約25萬(wàn)50萬(wàn)人死亡。早期、有效的抗流感病毒治療能緩解流感癥狀、縮短流感病程、減少流感導(dǎo)致的并發(fā)癥、縮短病毒清除時(shí)間，可能降低病死率，已在各國(guó)流感診斷與治療的指南中有相關(guān)推薦。由于流感的易變性、流行病毒株的地域差異以及各國(guó)所

2、能獲得的抗病毒藥物的不同，具體的抗病毒治療方案仍應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)亓鞲胁《镜念?lèi)型和耐藥特點(diǎn)加以選擇。自2009年4月新型甲型HN，流感病毒甲型H1N1(2009)流感病毒引起的流感暴發(fā)流行以來(lái)，以往季節(jié)性甲型H1N1流感病毒造成的流感已經(jīng)少見(jiàn)，而甲型H1N1(2009)流感病毒的耐藥特性與以往的季節(jié)性甲型H1N1流感病毒有很大不同，抗病毒藥物的使用也需要加以調(diào)整。2013年在我國(guó)上市的抗流感病毒新藥帕拉米韋是目前唯個(gè)上市的經(jīng)靜脈給藥的神經(jīng)氨酸酶抑制劑(NAI)，與口服和吸人給藥相比，為流感患者提供了更為有效的用藥途徑。一、病原學(xué)(一)流感病毒的分類(lèi)流感病毒屬正黏病毒科，是一種單股負(fù)鏈RNA病毒，包括甲

3、型(A)、乙型(B)、丙型(C)型。甲型流感病毒根據(jù)其包膜中血凝素(hemagglutinin，H)和神經(jīng)氨酸酶(neuraminidase，N)的不同，又分為不同的亞型，其中H有18個(gè)亞型，N有11個(gè)亞型。甲型流感病毒的變異性最強(qiáng)，是導(dǎo)致世界范圍流感大流行的流感病毒，如甲型H1N1(2009)流感病毒。甲型流感病毒廣泛存在于動(dòng)物界，H1H16均可以在禽類(lèi)中發(fā)現(xiàn)。乙型流感分為B/Yamagata和B/Victoria兩系，變異較少發(fā)生，僅引起局部地區(qū)的流行，其宿主主要是人。丙型流感病毒的抗原最穩(wěn)定，主要導(dǎo)致散發(fā)感染，可以感染人和豬。（二）流感病毒的復(fù)制二、我國(guó)流感病毒流行現(xiàn)狀來(lái)自中國(guó)國(guó)家流感中

4、心的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)近5年來(lái)的流感病毒株主要為甲型H1N1(2009)、甲型H3N2和乙型流感病毒，2020年3月至10月，分離出的病毒株主要為乙型流感病毒，其次是甲型H3N2以及少量的甲型H1N1(2009)。三、抗流感病毒藥物分類(lèi)及作用機(jī)制目前臨床使用的抗流感病毒藥物主要包括NAI和M2離子通道阻滯劑，此外，前蘇聯(lián)研制的阿比朵爾(阿比多爾)也在當(dāng)?shù)貜V泛用于流感預(yù)防和治療。(一)NAINAI通過(guò)抑制病毒包膜上的神經(jīng)氨酸酶，阻斷病毒顆粒從感染的宿主細(xì)胞表面脫落，從而阻止病毒在宿主細(xì)胞間的擴(kuò)散(圖1)。目前國(guó)內(nèi)上市的NAI有3種：帕拉米韋、磷酸奧司他韋和扎那米韋。對(duì)于重癥流感，增加藥物劑量(帕拉米

5、韋600mg/d，磷酸奧司他韋300mg/d)可以獲得較好的療效。帕拉米韋的推薦療程為ld，癥狀嚴(yán)重者，可根據(jù)病情，每日1次，l5d連續(xù)給藥。磷酸奧司他韋和扎那米韋的推薦療程均為5d，對(duì)重癥流感，療程可延長(zhǎng)至10d以上。帕拉米韋和磷酸奧司他韋的臨床療效相當(dāng)，由于是靜脈給藥，因而更適合用于重癥流感患者及幼兒的抗病毒治療。（二）M2離子通道阻滯劑這類(lèi)藥物有2個(gè)品種金剛烷胺和金剛乙胺，通過(guò)阻斷流感病毒M2蛋白的離子通道抑制病毒復(fù)制(圖1)，這類(lèi)藥物僅用于治療甲型流感，對(duì)乙型流感無(wú)效。藥物的臨床不良反應(yīng)較多，神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)包括焦慮、注意力不集中、頭痛等；胃腸道反應(yīng)有惡心、嘔吐。近年來(lái)由于流感病毒的敏

6、感性降低，其在經(jīng)驗(yàn)性抗病毒治療中作用日益減弱。（三）阿比朵爾我國(guó)早期的研究顯示，在流感早期使用鹽酸阿比朵爾可縮短疾病的持續(xù)時(shí)間，減輕癥狀的嚴(yán)重程度，且其安全性和耐受性較好。主要不良反應(yīng)為消化系統(tǒng)癥狀和血清轉(zhuǎn)氨酶升高。然而該藥的臨床研究資料較少，目前主要在俄羅斯用于流感的預(yù)防和治療。(四)利巴韋林利巴韋林是一種廣譜抗病毒藥物，對(duì)RNA和DNA病毒均有一定的抑制作用，由于利巴韋林的嚴(yán)重不良反應(yīng)，臨床關(guān)于利巴韋林治療流感的研究資料較少，且現(xiàn)有的多數(shù)研究顯示利巴韋林治療流感療效不確切。四、抗流感病毒藥物耐藥的現(xiàn)狀(一)NAI目前流行的流感病毒株對(duì)NAI仍保持較高的敏感性。WHO對(duì)20132020年收集

7、到的10641株流感病毒進(jìn)行NAI耐藥檢測(cè)，這些病毒所占比例分別為甲型H1N1(2009)48，H3N224，乙型流感B/Yamagata系22，B/Victoria系6，所有病毒對(duì)磷酸奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋和拉尼米韋的總耐藥率僅約2。(二)M2離子通道阻滯劑我國(guó)國(guó)家流感中心的數(shù)據(jù)顯示，甲型H1N1(2009)、甲型H3N2對(duì)此類(lèi)藥物100耐藥。鑒于2020年我國(guó)主要流感病毒為甲型H3N2、乙型流感及少量的甲型H1N1(2009)，這類(lèi)藥物目前不能用于流感的經(jīng)驗(yàn)性抗病毒治療。五、抗流感病毒藥物的治療原則流感病毒感染高危人群(危險(xiǎn)因素見(jiàn)下)容易引發(fā)重癥流感，早期抗病毒治療可減輕流感癥狀，縮

8、短流感病程，降低重癥流感的病死率。流感流行季節(jié)，下述情況應(yīng)考慮罹患流感的可能：(1)發(fā)熱伴咳嗽和(或)咽痛等急性呼吸系統(tǒng)癥狀。(2)發(fā)熱伴原有慢性肺部疾病急性加重。(3)成年患者住院前無(wú)發(fā)熱和急性呼吸系統(tǒng)癥狀，住院期間出現(xiàn)發(fā)熱性呼吸系統(tǒng)疾病。(4)嬰幼兒和兒童發(fā)熱，未伴有其他癥狀和體征。(5)兒童患者住院前無(wú)發(fā)熱和急性呼吸系統(tǒng)癥狀，住院期間出現(xiàn)發(fā)熱伴或不伴有呼吸系統(tǒng)疾病。(6)老年人(65歲)新發(fā)生呼吸系統(tǒng)癥狀，或原有呼吸系統(tǒng)癥狀加重，伴或不伴發(fā)熱。(7)重癥患者出現(xiàn)發(fā)熱或低體溫。在一年中的任何時(shí)期，出現(xiàn)急起發(fā)熱伴咳嗽和(或)咽痛等急性呼吸道癥狀，且有相關(guān)流行病學(xué)史，也應(yīng)考慮流感的可能。重癥流

9、感的危險(xiǎn)因素：(1)嬰幼兒，尤其是2歲以下的兒童。(2)老年人(65歲)。(3)孕婦，以及分娩2周內(nèi)的產(chǎn)婦。(4)具旮慢性肺部疾病患者，如支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病。(5)具有慢性心臟疾病患者，如充血性心力衰竭。(6)具有慢性代謝陛疾病患者，如糖尿病。(7)具有慢性腎臟疾病、慢性肝臟疾病、某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病(包括神經(jīng)肌肉疾病、癲癇、認(rèn)知障礙等，但不包括自閉癥)。(8)有血紅蛋白病，如鐮狀細(xì)胞性貧血。(9)免疫功能受損者，如長(zhǎng)期使用免疫抑制劑、HIV感染、惡性腫瘤。(10)服用阿司匹林的兒童。高度懷疑或確診流感的重癥患者應(yīng)盡早積極抗流感病毒治療，不應(yīng)等待病毒檢測(cè)結(jié)果。發(fā)病48h內(nèi)進(jìn)行抗病毒治療可

10、有效降低住院患者的病死率、縮短住院時(shí)間，發(fā)病時(shí)間超過(guò)48h的重癥患者依然能從抗病毒治療中獲益。高度懷疑或確診流感的輕癥患者，合并重癥流感的高危因素，發(fā)病時(shí)間不足48h，應(yīng)在發(fā)病48h內(nèi)給予抗流感病毒治療，不必等待病毒檢測(cè)結(jié)果；如果發(fā)病時(shí)間超過(guò)48h，癥狀無(wú)改善或呈惡化傾向時(shí)也應(yīng)進(jìn)行抗流感病毒治療。未合并重癥流感危險(xiǎn)因素的患者，發(fā)病時(shí)間不足48h，為縮短病程、減少并發(fā)癥也可以抗病毒治療，發(fā)病時(shí)間超過(guò)48h，癥狀無(wú)改善或持續(xù)惡化，也應(yīng)考慮抗病毒治療。針對(duì)我國(guó)目前流行的流感病毒類(lèi)型，抗流感病毒治療推薦使用NAI。我國(guó)上市的3種NAI(帕拉米韋、磷酸奧司他韋和扎那米韋)的臨床療效相似，給藥途徑不同，對(duì)

11、于重癥流感，由于磷酸奧司他韋藥代動(dòng)力學(xué)的研究資料較少，扎那米韋的療效不確定，建議使用帕拉米韋。免疫功能受損者，病毒清除緩慢，且容易產(chǎn)生耐藥，可延長(zhǎng)抗病毒治療的療程，對(duì)磷酸奧司他韋和帕拉米韋耐藥的流感病毒可換用扎那米韋治療。六、特殊人群的抗流感病毒藥物應(yīng)用(一)兒童目前我國(guó)批準(zhǔn)上市的NAI包括帕拉米韋、磷酸奧司他韋和扎那米韋，其中磷酸奧司他韋在我國(guó)推薦可用于/span1歲兒童的流感治療，扎那米韋用于7歲兒童的治療。（二）妊娠期女性采用NAI抗流感病毒治療，目前尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)孕婦和胎兒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。在流感流行季節(jié)，妊娠期間出現(xiàn)流感樣癥狀，在排除其他病因后，應(yīng)盡早開(kāi)始抗流感病毒治療，不必等待病毒檢測(cè)

12、結(jié)果。七、展望多藥聯(lián)合治療，以及免疫調(diào)節(jié)治療也有可能成為耐藥流感和重癥流感患者的治療選擇。共識(shí)要點(diǎn)：1目前分離到的流感病毒主要為甲型H3N2和乙型流感病毒，以及少量的甲型H1N1(2009)，這些流感病毒對(duì)NAI仍保持較高的敏感率，對(duì)金剛烷胺和金剛乙胺100耐藥。針對(duì)當(dāng)前的流感病毒流行情況，建議選用NAI抗病毒治療。2疑似或確診的重癥流感患者應(yīng)盡早(起病48h內(nèi))進(jìn)行抗病毒治療，不必等待病毒檢測(cè)結(jié)果，超過(guò)48h的重癥流感患者依然能夠從抗病毒治療中獲益。3疑似或確診的輕癥流感患者如合并重癥流感危險(xiǎn)因素應(yīng)盡早(起病48h內(nèi))進(jìn)行抗病毒治療，不必等待病毒檢測(cè)結(jié)果，發(fā)病時(shí)間超過(guò)48h，癥狀無(wú)改善或呈惡化傾向時(shí)也應(yīng)進(jìn)行抗流感病毒治療。4疑似或確診的輕癥流感患者未合并重癥流感高危因素，發(fā)病時(shí)間不足48h，為縮短病