腎內(nèi)科-申請書

1、第三軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院臨床科研項目申 請 書課題名稱： 連續(xù)性血漿吸附聯(lián)合血漿濾過治療膿毒癥急性腎損傷的隨機(jī)對照研究申報類別： 重點項目 一般項目 申 請 者： 王代紅 所在科室： 腎內(nèi)科 聯(lián)系電話：774223電子郵件：daihong_wang1202申請日期： 2014年10月22日 第三軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)教部二一四年制填 表 說 明一、申請書的各項內(nèi)容必須實事求是，逐條認(rèn)真填寫，表達(dá)準(zhǔn)確、嚴(yán)謹(jǐn)，字跡清晰易辨。對不符合項目資助范圍、內(nèi)容填寫不清楚、手續(xù)不完備的申請書將不予受理。二、主題詞以軍用醫(yī)學(xué)主題詞表為準(zhǔn)，最多不超過3個。外來語要同時用原文和中文表達(dá)。第一次出現(xiàn)的縮寫詞，須注出中

2、、外文全稱。三、申請書用A4紙打印或復(fù)印，并于左側(cè)裝訂成冊。各欄空格不夠時可自行加頁。一、基本信息申 請 者 信 息姓 名王代紅性別女出生年月19748學(xué) 位博士職稱主治醫(yī)師研究領(lǐng)域血液凈化科 室腎內(nèi)科電話774223電子郵件Daihong_wang1202手機(jī)1388305185課 題 組 信 息姓 名出生年月性別職稱科室學(xué)位項目中的分工王代紅1974.8女主治醫(yī)師腎內(nèi)科博士課題設(shè)計和實施王沂芹1973.11女副教授腎內(nèi)科博士血液凈化技術(shù)指導(dǎo)聶凌1979.7男主治醫(yī)師腎內(nèi)科博士臨床病例觀察唐建英1982.11女主治醫(yī)師腎內(nèi)科學(xué)士數(shù)據(jù)收集程思煒1984.12女住院醫(yī)師腎內(nèi)科學(xué)士數(shù)據(jù)收集李墨奇1

3、982.11女主管護(hù)師腎內(nèi)科學(xué)士血液凈化操作趙景宏1973.9女副教授腎內(nèi)科博士項目指導(dǎo)總?cè)藬?shù)高 級中 級初 級博士后博士生碩士生7241課 題 信 息課題名稱連續(xù)性血漿吸附聯(lián)合血漿濾過治療膿毒癥急性腎損傷的隨機(jī)對照研究申報類別 重點項目 一般項目研究類別 隨機(jī)對照試驗 隊列研究 病例對照研究 描述性研究起止年月2015年 1 月 2017 年12 月申請經(jīng)費 萬元摘 要（限300字以內(nèi)）膿毒癥急性腎損傷（AKI）占ICU患者AKI的50以上，其死亡率高，治療難度大。研究發(fā)現(xiàn)，大量促炎、抗炎介質(zhì)釋放以及免疫失衡是發(fā)生膿毒癥AKI的中心環(huán)節(jié)，因此以非特異性方式清除循環(huán)中的炎癥介質(zhì)和抗炎介質(zhì)、改善

4、免疫失衡的體外血液凈化治療是目前防治膿毒癥AKI的關(guān)鍵措施之一。過去常用的血液凈化方法難以有效清除炎癥介質(zhì)和改善免疫失衡，因而導(dǎo)致患者預(yù)后較差。課題組前期采用連續(xù)性血漿吸附聯(lián)合血漿濾過治療膿毒癥AKI患者8例，與同期連續(xù)性血液濾過治療相比炎癥介質(zhì)下降明顯，提示連續(xù)性血漿吸附聯(lián)合血漿濾過可能是治療膿毒癥AKI的有效手段。本課題在前期研究基礎(chǔ)上，擬治療124例膿毒癥AKI患者，隨機(jī)分為二組，分別采用連續(xù)性血漿吸附聯(lián)合血漿濾過和連續(xù)性血液濾過治療膿毒癥AKI患者，研究連續(xù)性血漿吸附聯(lián)合血漿濾過治療膿毒癥AKI的有效性、安全性，以改善膿毒癥AKI患者預(yù)后。預(yù)期成果形式或達(dá)到的目標(biāo)發(fā)表SCI論文1-2篇

5、。關(guān)鍵詞血漿濾過，血漿吸附，膿毒癥，AKI 二、申請書正文（一）立項依據(jù)（項目的研究意義、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀分析，附主要的參考文獻(xiàn)）1研究意義膿毒癥是ICU患者的主要死因。體外血液凈化治療通過非選擇性清除炎癥介質(zhì)或細(xì)菌產(chǎn)物改善膿毒患者預(yù)后。通過本研究證實連續(xù)性血漿吸附聯(lián)合血漿濾過較連續(xù)性血液濾過更能改善膿毒癥AKI預(yù)后，為該方法的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。 2國內(nèi)外研究現(xiàn)狀膿毒癥AKI是指除外藥物、毒物、腎血管、腎實質(zhì)病變和外傷等因素合并有膿毒癥的AKI患者。膿毒癥AKI患者占ICU AKI患者的50%，其死亡率高達(dá)30-60%。已有的研究提示膿毒癥AKI是ICU患者獨立的死亡危險因素。膿毒癥AKI較非膿

6、毒癥AKI血壓更低、心率更快、肺功能更差、酸中毒更重、白細(xì)胞增多明顯，因而其機(jī)械通氣及住院時間顯著延長，病死率更高。膿毒癥發(fā)生的病理生理機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為致炎介質(zhì)和抗炎介質(zhì)參與了復(fù)雜的反應(yīng)過程。致炎介質(zhì)持續(xù)激活在清除致病微生物的同時，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞和非感染器官損傷，最終發(fā)生多器官衰竭、死亡；而抗炎介質(zhì)的持續(xù)釋放導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)免疫麻痹，繼而出現(xiàn)機(jī)體對感染的無反應(yīng)狀態(tài)、發(fā)生醫(yī)院獲得性感染，最終增加患者的死亡風(fēng)險。既往通過利用某種炎癥因子的單克隆抗體來拮抗炎癥反應(yīng)并沒有得到良好的臨床效果，而在近年關(guān)于膿毒癥的“峰濃度學(xué)說”、“閾值學(xué)說”、“遞質(zhì)傳遞學(xué)說”三個學(xué)說均強調(diào)了清除多種致炎和抗炎介質(zhì)，中斷膿

7、毒癥級聯(lián)反應(yīng)、恢復(fù)機(jī)體免疫功能有助于改善膿毒癥患者預(yù)后。體外血液凈化治療通過非選擇性清除炎癥介質(zhì)和抗炎介質(zhì)，減輕系統(tǒng)炎癥反應(yīng)和免疫麻痹，恢復(fù)血漿與感染部位的炎癥介質(zhì)濃度梯度，有助于機(jī)體對致病微生物的清除。由于致炎和抗炎介質(zhì)難以自由通過傳統(tǒng)的高通量膜，目前常用的高通量血液濾過僅僅通過增大治療劑量并沒有在臨床取得良好的效果。而高截留膜（HCO）增大了膜孔徑，顯著增加了炎癥介質(zhì)和抗炎介質(zhì)等中大分子物質(zhì)的清除率，臨床研究提示治療后升壓藥用量、機(jī)械通氣時間減少、氧合指數(shù)、生化指標(biāo)等明顯改善，但是不可避免導(dǎo)致了白蛋白的顯著丟失，對患者預(yù)后的改善不明確。而血液灌流利用其強大的比表面積，對中、大分子的炎癥介質(zhì)

8、均有較好的清除效果，但由于與血細(xì)胞直接接觸，增加了過敏、血小板下降等不良反應(yīng)的發(fā)生。連續(xù)性血漿吸附聯(lián)合血漿濾過治療是利用吸附劑的超大比表面積，與血漿直接接觸，血漿流速緩慢，增大了接觸時間，顯著提高吸附能力，隨后再進(jìn)行血漿濾過，同樣避免了血細(xì)胞與濾器接觸，降低了濾器凝血和過敏反應(yīng)的發(fā)生，同時還避免了血細(xì)胞對濾過的干擾，提高對炎癥介質(zhì)的清除效果。課題組前期治療16例膿毒癥AKI患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療結(jié)束時炎癥介質(zhì)IL-6、TNF-的降低，氧合指數(shù)明顯增加（見工作基礎(chǔ)）。根據(jù)以上分析，本課題擬采用隨機(jī)對照方法，前瞻性研究連續(xù)性血漿吸附聯(lián)合血漿濾過治療膿毒癥AKI效果，并評價其安全性，為臨床上常規(guī)開展該技

9、術(shù)提高依據(jù)。參考文獻(xiàn)1) Bagshaw SM, Uchino S, Bellomo R, Morimatsu H, Morgera S, Schetz M, Tan I, Bouman C, Macedo E, Gibney N Beginning and ending supportive therapy for the kidney (BEST Kidney) investigators: Septic acute kidney injury in critically ill patients: clinical characteristics and outcomes. Clin J

10、 Am Soc Nephrol 2007, 2(3):431-439.2) Cohen J. The immunopathogenesis of sepsis. Nature 2002, 420(6917):885-891. 3) Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, Peterson E, Tomlanovich M. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med

11、2001,345(19):1368-1377.4) Bagshaw SM, Uchino S, Bellomo R et al. Septic acute kidney injury in critically ill patients: clinical characteristics and outcomes. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:431-439. 5) Kim WY, Huh JW, Lim CM, Koh Y, Hong SB. Analysis of progression in risk, injury, failure, loss, and

12、end-stage renal disease classification on outcome in patients with severe sepsis and septic shock. J Crit Care 2012; 27: 104 e101-107. 6) Lever A, Mackenzie I: Sepsis: definition, epidemiology, and diagnosis. BMJ 2007; 335: 879-832. 7) Bagshaw SM, Uchino S, Bellomo R, Morimatsu H, Morgera S, Schetz

13、M, Tan I, Bouman C, Macedo E, Gibney N. Septic acute kidney injury in critically ill patients: clinical characteristics and outcomes. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2(3):431-439.8) Atan R, Crosbie D, Bellomo R: Techniques of extracorporeal cytokine removal: a systematic review of the literature. Blood

14、Purif 2012, 33:88-100. 9) Rimmele T, Kellum JA: Clinical review: blood purification for sepsis. Crit Care 2011, 15:205.10) Clark E, Molnar AO, Joannes-Boyau O, Honor PM, Sikora L, Bagshaw SM. High-volume hemofiltration for septic acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. Crit Care.

15、 2014 Jan 8;18(1):R7. doi: 10.1186/cc13184.11) Morgera S, Klonower D, Rocktaschel J, et al: TNF- elimination with high cut-off haemofilters: a feasible clinical modality for septic patients? Nephrol Dial Transplant 2003;18: 1361-1369.12) T Atan R, Crosbie D, Bellomo R. Techniques of extracorporeal c

16、ytokine removal: a systematic review of the literature. Blood Purif. 2012;33(1-3):88-100.13) Zhou F, Peng Z, Murugan R, Kellum JA. Blood purification and mortality in sepsis: a meta-analysis of randomized trials.Crit Care Med. 2013;41(9):2209-2220.14) Maynar J, Martnez-Sagasti F, Herrera-Gutirrez M,

17、 Mart F, Candel FJ, Belda J, Castao S, Sanchez-Izquierdo J. Direct hemoperfusion with polymyxin B-immobilized cartridge in severe sepsis due to intestinal perforation: hemodynamic findings and clinical considerations in anticoagulation therapy. Rev Esp Quimioter. 2013;26(2):151-158.15) Winchester JF

18、, Kellum JA, Ronco C, Brady JA, Quartararo PJ, Salsberg JA, Levin NW: Sorbents in acute renal failure and the systemic infl amatory response syndrome. Blood Purif 2003, 21:79-84.16) Rhodes A, Annane D, Gerlach H,et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe seps

19、is and septic shock: 2012.Crit Care Med. 2013 Feb;41(2):580-63717) Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Supplement 2012; 2: 1-138.18) Haase M, Silvester W, Uchino S, et al. A pilot study

20、 of high-adsorption hemofiltration in human septic shock. Int J Artif Organs. 2007; 30:108-117. 19) Jun M, Heerspink HJ, Ninomiya T, et al. Intensities of renal replacement therapy in acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:956-963. 20) Van Wert R,

21、Friedrich JO, Scales DC, et al. High-dose renal replacement therapy for acute kidney injury: Systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2010; 38:1360-1369. 21) Peng ZY, Wang HZ, Carter MJ, et al. Acute removal of common sepsis mediators does not explain the effects of extracorporeal blood p

22、urification in experimental sepsis. Kidney Int. 2012; 81:363-369. 22) Peng Z, Singbartl K, Simon P, Rimmele T, Bishop J, Clermont G, Kellum JA: Blood purifi cation in sepsis: a new paradigm. Contrib Nephrol 2010;165:322-328.23) Suh SH, Kim CS, Choi JS, Bae EH, Ma SK, Kim SW. Acute kidney injury in p

23、atients with sepsis and septic shock: risk factors and clinical outcomes. Yonsei Med J. 2013; 54(4): 965972.（二）研究內(nèi)容（項目的研究目標(biāo)、研究內(nèi)容、擬解決的關(guān)鍵問題、預(yù)期研究成果、考核指標(biāo)、年度研究計劃）1項目研究目標(biāo) 評估連續(xù)性血漿吸附聯(lián)合血漿濾過對膿毒癥AKI臨床預(yù)后的影響，為臨床推廣應(yīng)用該治療技術(shù)提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。2研究內(nèi)容1) 研究思路及技術(shù)路線符合納入標(biāo)準(zhǔn)的膿毒癥AKI患者血漿吸附聯(lián)合血漿濾過連續(xù)性血液濾過療效比較結(jié)果分析2) 研究內(nèi)容A 連續(xù)性血漿吸附聯(lián)合血漿濾過在膿毒癥A

24、KI中的作用機(jī)制；B 連續(xù)性血漿吸附聯(lián)合血漿濾過治療膿毒癥AKI療效評估。3擬解決的關(guān)鍵問題 連續(xù)性血漿吸附聯(lián)合血漿濾過在膿毒癥AKI患者中的治療作用和可能的機(jī)制。4預(yù)期研究成果和考核目標(biāo)課題以論文形式結(jié)題，力爭發(fā)表SCI論文1-2篇。5年度研究計劃2015.01.01-2015.03.31 課題設(shè)計、論證、獲得倫理學(xué)批件2015.04.01-2017.03.31 臨床病例收集，隨機(jī)分組治療及隨訪病例2017.03.31-2017.12.31 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，論文撰寫（三）技術(shù)方案（設(shè)計類型、研究對象、樣本量、干預(yù)措施、評價指標(biāo)、統(tǒng)計分析等）1設(shè)計類型 隨機(jī)對照研究2研究對象診斷標(biāo)準(zhǔn)1) 膿毒癥

25、證實有感染或懷疑有感染，合并以下標(biāo)準(zhǔn)的2個或2個以上：體溫38或36；心率90次/分；呼吸頻率20次/分，PaCO232mmHg或機(jī)械通氣；白細(xì)胞12000/mm3，4000/mm3，或不成熟白細(xì)胞10%。2) AKI符合2012年KIDIGO AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)：血肌酐增加到基線1.5-1.9倍，或血肌酐絕對值增加0.3mg/dl（26.5umol/l），或尿量0.5ml/kg/h超過6h。納入標(biāo)準(zhǔn)1) 男、女不限，年齡18-65歲2) 診斷符合膿毒癥和KDIGO AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)3) 自愿參加臨床研究，簽署知情同意書排除標(biāo)準(zhǔn)1) 年齡不足18歲，或超過65歲；2) 慢性維持性透析患者；3) 非膿

26、毒癥導(dǎo)致的AKI；4) 妊娠期或哺乳期；5) 病情危重，預(yù)計24h內(nèi)死亡患者；6) 嚴(yán)重出血傾向患者；7) 不能隨訪的患者。3樣本量根據(jù)前期預(yù)實驗結(jié)果，實驗組28天生存率62.5%，對照組生存率37.5%，設(shè)I類錯誤概率為0.05，II類錯誤的概率為=0.20，按雙側(cè)檢驗估計樣本量為每組62例。n=0.375, =0.625, =(+)/2=0.5n=n=61.6N=624干預(yù)措施A組為實驗組，給予連續(xù)性血漿吸附聯(lián)合血漿濾過抗生素及其它常規(guī)治療，B組為對照組，給予連續(xù)性血液濾過抗生素及其它常規(guī)治療。連續(xù)性血漿吸附聯(lián)合血漿濾過、連續(xù)性血液濾過由血透室?？谱o(hù)士操作，血液凈化醫(yī)生制定具體血液凈化治療

27、方案，治療過程中監(jiān)測生命體征。5評價指標(biāo)主要評價指標(biāo)：28天生存率次要評價指標(biāo)：生命體征，PH值，HCO3-，血肌酐，尿素氮，血鉀，血鈉，白細(xì)胞，血小板，氧合指數(shù)，IL-6，IL-1，TNF-，IL-10，血管活性物質(zhì)需要量，APACHE II評分，依賴呼吸機(jī)時間， ICU入住時間，依賴腎臟替代治療時間。6統(tǒng)計分析全部數(shù)據(jù)整理、核對后由雙人錄入計算機(jī)；用SPSS20.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計處理，計數(shù)資料采用卡方檢驗，計量資料采用t檢驗，根據(jù)AKI分期，采用多元回歸分析治療時機(jī)的選擇，檢驗水準(zhǔn)0.05。（四）研究基礎(chǔ)與工作條件1研究基礎(chǔ)課題組在前期研究工作中，采用病例對照研究，對16名膿毒癥AKI患者實施了連續(xù)性血液濾過和連續(xù)性血漿吸附聯(lián)合血漿濾過治療，結(jié)果顯示連續(xù)性血漿吸附聯(lián)合血漿濾過治療明顯改善患者的氧合指數(shù)，降低IL-6和TNF-。兩組患者治療前IL-6、TNF-、氧合指數(shù)無統(tǒng)計學(xué)差異（P