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1、含量測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證內(nèi)容及可接受標(biāo)準(zhǔn):1準(zhǔn)確度 該指標(biāo)主要是通過(guò)回收率來(lái)反映。驗(yàn)證時(shí)一般要求分別配制濃度為80、100和120的供試品溶液各三份,分別測(cè)定其含量,將實(shí)測(cè)值與理論值比較, 計(jì)算回收率。 可接受的標(biāo)準(zhǔn)為:各濃度下的平均回收率均應(yīng)在98.0%-102.0%之間,9個(gè)回收率數(shù)據(jù)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差(RSD)應(yīng)不大于2.0%。 2線性 線性一般通過(guò)線性回歸方程的形式來(lái)表示。具體的驗(yàn)證方法為: 在80至120的濃
2、度范圍內(nèi)配制6份濃度不同的供試液,分別測(cè)定其主峰的面積,計(jì)算相應(yīng)的含量。以含量為橫坐標(biāo)(X),峰面積為縱坐標(biāo)(Y),進(jìn)行線性回歸分析。 可接受的標(biāo)準(zhǔn)為:回歸線的相關(guān)系數(shù)(R)不得小于0.998,Y軸截距應(yīng)在100響應(yīng)值的2以內(nèi),響應(yīng)因子的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于2.0%。 3精密度 1)重復(fù)性 配制6份相同濃度的供試品溶液,由一個(gè)分析人員在盡可能相同的條件下進(jìn)行測(cè)試,所得6份供試液含量的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于2.0%。 2)中間
3、精密度 配制6份相同濃度的供試品溶液,分別由兩個(gè)分析人員使用不同的儀器與試劑進(jìn)行測(cè)試,所得12個(gè)含量數(shù)據(jù)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于2.0%。 4專屬性 可接受的標(biāo)準(zhǔn)為:空白對(duì)照應(yīng)無(wú)干擾,主成分與各有關(guān)物質(zhì)應(yīng)能完全分離,分離度不得小于2.0。以二極管陣列檢測(cè)器進(jìn)行純度分析時(shí),主峰的純度因子應(yīng)大于980。 5檢測(cè)限 主峰與噪音峰信號(hào)的強(qiáng)度比應(yīng)不得小于3。 6定量限
4、; 主峰與噪音峰信號(hào)的強(qiáng)度比應(yīng)不得小于10。另外,配制6份最低定量限濃度的溶液,所測(cè)6份溶液主峰的保留時(shí)間的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于2.0%。 7耐用性 分別考察流動(dòng)相比例變化±5、流動(dòng)相pH值變化±0.2、柱溫變化±5、流速相對(duì)值變化±20時(shí),儀器色譜行為的變化,每個(gè)條件下各測(cè)試兩次??山邮艿臉?biāo)準(zhǔn)為:主峰的拖尾因子不得大于2.0,主峰與雜質(zhì)峰必須達(dá)到基線分離;各條件下的含量數(shù)據(jù)(n=6)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于2.0%。 8
5、、系統(tǒng)適應(yīng)性 配制6份相同濃度的供試品溶液進(jìn)行分析,主峰峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于2.0%,主峰保留時(shí)間的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于1.0%。另外,主峰的拖尾因子不得大于2.0,主峰與雜質(zhì)峰必須達(dá)到基線分離,主峰的理論塔板數(shù)應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證內(nèi)容及可接受標(biāo)準(zhǔn):1準(zhǔn)確度 該指標(biāo)主要是通過(guò)回收率來(lái)反映。驗(yàn)證時(shí)一般要求根據(jù)有關(guān)物質(zhì)的定量限與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中該雜質(zhì)的限度分別配制三個(gè)濃度的供試品溶液各三份(例如某雜質(zhì)的限度為0.2%,則可分別配制該雜質(zhì)濃度為0.1、0.2和0.3的雜質(zhì)溶液),分別測(cè)定其含量,將實(shí)測(cè)值與理論值比較,計(jì)算回收率,并計(jì)算9個(gè)回收
6、率數(shù)據(jù)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差(RSD)。該項(xiàng)目的可接受的標(biāo)準(zhǔn)為:各濃度下的平均回收率均應(yīng)在80%-120%之間,如雜質(zhì)的濃度為定量限,則該濃度下的平均回收率可放寬至70%-130%,相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于10%。2線性 線性一般通過(guò)線性回歸方程的形式來(lái)表示。具體的驗(yàn)證方法為:在定量限至一定的濃度范圍內(nèi)配制6份濃度不同的供試液,分別測(cè)定該雜質(zhì)峰的面積,計(jì)算相應(yīng)的含量。以含量為橫坐標(biāo)(X),峰面積為縱坐標(biāo)(Y),進(jìn)行線性回歸分析。可接受的標(biāo)準(zhǔn)為:回歸線的相關(guān)系數(shù)(R)不得小于0.990,Y軸截距應(yīng)在100響應(yīng)值的25以內(nèi),響應(yīng)因子的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于10%。3精密度1)重復(fù)性配制6份雜質(zhì)濃度(一般為0.1%)相
7、同的供試品溶液,由一個(gè)分析人員在盡可能相同的條件下進(jìn)行測(cè)試,所得6份供試液含量的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于15%。2)中間精密度配制6份雜質(zhì)濃度(一般為0.1%)相同的供試品溶液,分別由兩個(gè)分析人員使用不同的儀器與試劑進(jìn)行測(cè)試,所得12個(gè)含量數(shù)據(jù)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于20%。4專屬性 可接受的標(biāo)準(zhǔn)為:空白對(duì)照應(yīng)無(wú)干擾,該雜質(zhì)峰與其它峰應(yīng)能完全分離,分離度不得小于2.0。5檢測(cè)限 雜質(zhì)峰與噪音峰信號(hào)的強(qiáng)度比應(yīng)不得小于3。6定量限 雜質(zhì)峰與噪音峰信號(hào)的強(qiáng)度比應(yīng)不得小于10。另外,配制6份最低定量限濃度的溶液,所測(cè)6份溶液雜質(zhì)峰保留時(shí)間的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于2.0%,峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于5.0%。7耐用性
8、 分別考察流動(dòng)相比例變化±5、流動(dòng)相pH值變化±0.2、柱溫變化±5、檢測(cè)波長(zhǎng)變化±5nm、流速相對(duì)值變化±20以及采用三根不同批號(hào)的色譜柱進(jìn)行測(cè)定時(shí),儀器色譜行為的變化,每個(gè)條件下各測(cè)試兩次??山邮艿臉?biāo)準(zhǔn)為:各雜質(zhì)峰的拖尾因子不得大于2.0,雜質(zhì)峰與其他成分峰必須達(dá)到基線分離;各條件下的雜質(zhì)含量數(shù)據(jù)(n=6)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于2.0%,雜質(zhì)含量的絕對(duì)值在±0.1以內(nèi)。8、系統(tǒng)適應(yīng)性 配制6份相同濃度的雜質(zhì)溶液進(jìn)行分析,該雜質(zhì)峰峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于2.0%,保留時(shí)間的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于1.0%。另外,雜質(zhì)峰的拖尾因子不得大于2
9、.0,理論塔板數(shù)應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。9溶液穩(wěn)定性 按照分析方法分別配置對(duì)照品溶液與供試品溶液,平行測(cè)定兩次主成分與雜質(zhì)的含量,然后將上述溶液分別貯存在室溫與冰箱冷藏室(4)中,在1、2、3、5和7天時(shí)分別平行測(cè)定兩次主成分與雜質(zhì)的含量。可接受的標(biāo)準(zhǔn)為:主成分的含量變化的絕對(duì)值應(yīng)不大于2.0%,雜質(zhì)含量的絕對(duì)值在±0.1以內(nèi),并不得出現(xiàn)新的大于報(bào)告限度的雜質(zhì)。藥審中心:有關(guān)物質(zhì)分析方法驗(yàn)證的可接受標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)介有關(guān)物質(zhì)分析方法驗(yàn)證的可接受標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)介20060208藥審中心黃曉龍摘要:本文介紹了在對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查所用的分析方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證時(shí),各項(xiàng)指標(biāo)的可接受標(biāo)準(zhǔn),以利于判斷該分析方法的可行性。
10、關(guān)鍵詞:有關(guān)物質(zhì)檢查 分析方法驗(yàn)證 可接收標(biāo)準(zhǔn)藥品中的有關(guān)物質(zhì)泛指在藥品的生產(chǎn)與儲(chǔ)存過(guò)程中產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)或降解產(chǎn)物。由于這些有關(guān)物質(zhì)的存在會(huì)影響到藥品的純度,進(jìn)而可能會(huì)產(chǎn)生毒副作用,所以有關(guān)物質(zhì)的控制是藥品研發(fā)的一個(gè)重要方面,也是我們?cè)谒幤穼徳u(píng)中一直重點(diǎn)關(guān)注的要點(diǎn)之一。而要對(duì)有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行嚴(yán)格的控制,就離不開(kāi)專屬性強(qiáng)、靈敏度高的分析方法,這就涉及到分析方法的篩選與驗(yàn)證。從現(xiàn)有的申報(bào)資料看,藥品研發(fā)單位已基本上意識(shí)到分析方法驗(yàn)證的重要性,但是對(duì)驗(yàn)證時(shí)各具體指標(biāo)是否可行尚沒(méi)有一個(gè)明確的可接受標(biāo)準(zhǔn),從而難以對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行評(píng)判。為解決這一問(wèn)題,本文結(jié)合國(guó)外一些大型藥品研發(fā)企業(yè)在此方面的要求,提出了在對(duì)有
11、關(guān)物質(zhì)檢查方法進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)的可接受標(biāo)準(zhǔn),供國(guó)內(nèi)的藥品研發(fā)單位在進(jìn)行研究時(shí)參考。1準(zhǔn)確度該指標(biāo)主要是通過(guò)回收率來(lái)反映。驗(yàn)證時(shí)一般要求根據(jù)有關(guān)物質(zhì)的定量限與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中該雜質(zhì)的限度分別配制三個(gè)濃度的供試品溶液各三份(例如某雜質(zhì)的限度為0.2%,則可分別配制該雜質(zhì)濃度為0.1、0.2和0.3的雜質(zhì)溶液),分別測(cè)定其含量,將實(shí)測(cè)值與理論值比較,計(jì)算回收率,并計(jì)算9個(gè)回收率數(shù)據(jù)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差(RSD)。該項(xiàng)目的可接受的標(biāo)準(zhǔn)為:各濃度下的平均回收率均應(yīng)在80%-120%之間,如雜質(zhì)的濃度為定量限,則該濃度下的平均回收率可放寬至70%-130%,相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于10%。2線性線性一般通過(guò)線性回歸方程的形式來(lái)表示
12、。具體的驗(yàn)證方法為:在定量限至一定的濃度范圍內(nèi)配制6份濃度不同的供試液,分別測(cè)定該雜質(zhì)峰的面積,計(jì)算相應(yīng)的含量。以含量為橫坐標(biāo)(X),峰面積為縱坐標(biāo)(Y),進(jìn)行線性回歸分析??山邮艿臉?biāo)準(zhǔn)為:回歸線的相關(guān)系數(shù)(R)不得小于0.990,Y軸截距應(yīng)在100響應(yīng)值的25以內(nèi),響應(yīng)因子的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于10%。3精密度1)重復(fù)性配制6份雜質(zhì)濃度(一般為0.1%)相同的供試品溶液,由一個(gè)分析人員在盡可能相同的條件下進(jìn)行測(cè)試,所得6份供試液含量的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于15%。2)中間精密度配制6份雜質(zhì)濃度(一般為0.1%)相同的供試品溶液,分別由兩個(gè)分析人員使用不同的儀器與試劑進(jìn)行測(cè)試,所得12個(gè)含量數(shù)據(jù)的相
13、對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于20%。4專屬性可接受的標(biāo)準(zhǔn)為:空白對(duì)照應(yīng)無(wú)干擾,該雜質(zhì)峰與其它峰應(yīng)能完全分離,分離度不得小于2.0。5檢測(cè)限雜質(zhì)峰與噪音峰信號(hào)的強(qiáng)度比應(yīng)不得小于3。6定量限雜質(zhì)峰與噪音峰信號(hào)的強(qiáng)度比應(yīng)不得小于10。另外,配制6份最低定量限濃度的溶液,所測(cè)6份溶液雜質(zhì)峰保留時(shí)間的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于2.0%,峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于5.0%。7耐用性分別考察流動(dòng)相比例變化±5、流動(dòng)相pH值變化±0.2、柱溫變化±5、檢測(cè)波長(zhǎng)變化±5nm、流速相對(duì)值變化±20以及采用三根不同批號(hào)的色譜柱進(jìn)行測(cè)定時(shí),儀器色譜行為的變化,每個(gè)條件下各測(cè)試兩次??山邮艿臉?biāo)準(zhǔn)為:各雜質(zhì)峰的拖尾因子不得大于2.0,雜質(zhì)峰與其他成分峰必須達(dá)到基線分離;各條件下的雜質(zhì)含量數(shù)據(jù)(n=6)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于2.0%,雜質(zhì)含量的絕對(duì)值在±0.1以內(nèi)。8、系統(tǒng)適應(yīng)性配制6份相同濃度的雜質(zhì)溶液進(jìn)行分析,該雜質(zhì)峰峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于2.0%,保留時(shí)間的相對(duì)標(biāo)
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