瑞易寧歷經(jīng)磨礪傳承實(shí)用教案

1、磺脲類藥物已退出(tuch)歷史舞臺？ 第1頁/共31頁第一頁，共31頁?；请孱愃幬锸亲钤缤度肱R床使用(shyng)的口服降糖藥時(shí)間事件1955年首次報(bào)道可用于治療糖尿病的磺脲類衍生物1956年第一代磺脲類降糖藥甲磺丁脲(D-860)用于臨床1959年苯乙雙胍應(yīng)用于臨床，后因嚴(yán)重副作用退市1961年二甲雙胍應(yīng)用于臨床1990年AGI類藥物阿卡波糖上市1997年TZD類藥物曲格列酮應(yīng)用于臨床2005年首個GLP-1受體激動劑艾塞那肽獲得FDA的批準(zhǔn)上市2006年首個DPP-4抑制劑西格列汀應(yīng)用于臨床磺脲類藥物臨床(ln chun)使用已近60年第2頁/共31頁第二頁，共31頁。糖尿病領(lǐng)域多項(xiàng)大型

2、研究肯定(kndng)了磺脲類藥物在T2DM治療中的經(jīng)典地位時(shí)間研究樣本量及磺脲種類1977-1997年UKPDS研究樣本量：3867磺脲組人數(shù)：1573使用磺脲：氯磺丙脲、格列苯脲、格列吡嗪1999-2008年ACCORD研究樣本量：10251磺脲使用人數(shù)：7475使用磺脲：格列美脲2003-2008年ADVANCE研究樣本量：11140磺脲組人數(shù)：5571使用磺脲：格列齊特控釋片及其他2000-2009VADT研究樣本量：1971使用磺脲：格列美脲UK Prospective Diabetes Study Group.Lancet 1998; 352(9131):83753；Gerstei

3、n HC,et al. N Engl J Med 2008; 358(24):254559；Patel A, et al N Engl J Med 2008; 358(24):256072；Duckworth W,et al.N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39 第3頁/共31頁第三頁，共31頁。美國口服降糖藥使用情況(qngkung)：磺脲類藥物一直占據(jù)一席之地Christian Hampp.et al. Diabetes Care 2014;37:13671374Trends in noninsulin antidiabetic drug presc

4、riptions filled in U.S. retail pharmacies 20032012. Source: IMS Health Vector One National 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012140120100806040200處方量（百萬）其他GLP-1類似物DPP-4抑制劑TZD磺脲類雙胍類復(fù)方制劑第4頁/共31頁第四頁，共31頁。中國(zhn u)T2DM口服藥治療現(xiàn)狀：仍以促泌劑為主Linong JI.et al.J Diabetes. 2015;7(2):166-73.用藥(yn yo)比例（%）

5、最常用(chn yn)的口服降糖藥為促泌劑（70.2%），磺脲類為42.7%，格列奈類為27.5%A total of 9872 outpatients with type 2 diabetes, who had receivedOADs (monotherapy or combination therapy) for at least 3 months wererecruited in this study. Current antidiabetic treatment regimen and relatedclinical data were collected from medical

6、records and analyzed第5頁/共31頁第五頁，共31頁。與其他治療方案相比(xin b)，二甲雙胍加用磺脲類藥物降低醫(yī)療成本，延緩胰島素使用時(shí)間Yuanhui Zhang,et al. Diabetes Care 2014;37:13381345根據(jù)計(jì)算模型，無論血糖控制目標(biāo)如何，所有治療方案得到相似的生存質(zhì)量年，但磺脲治療方案顯著降低醫(yī)療(ylio)成本，并延緩胰島素使用時(shí)間第6頁/共31頁第六頁，共31頁。從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度(jiod)分析，二甲雙胍加用磺脲類藥物是一個較為理想的治療方案Yuanhui Zhang,et al. Diabetes Care 2014;37:1

7、3381345達(dá)到血糖控制目標(biāo)HbA1c7%，二甲雙胍加用磺脲類藥物治療方案的預(yù)期(yq)QALYs更高，預(yù)期(yq)醫(yī)療花費(fèi)更低。第7頁/共31頁第七頁，共31頁。磺脲類藥物依然是國內(nèi)外權(quán)威指南(zhnn)核心推薦之一指南對磺脲的推薦2014ADA指南聯(lián)合首選之一2013CDS指南一線用藥2013AACE指南單藥/聯(lián)合首選之一2013IDF老年指南一線用藥第8頁/共31頁第八頁，共31頁。然而，磺脲類藥物的使用(shyng)一直伴隨質(zhì)疑與挑戰(zhàn)體重增加加速細(xì)胞(xbo)衰竭心血管風(fēng)險(xiǎn)(fngxin)低血糖第9頁/共31頁第九頁，共31頁?；请孱愃幬镄难馨踩詥栴}(wnt)的爭議 1970s，

8、UGDP研究：甲苯磺丁脲增加心血管死亡(swng)風(fēng)險(xiǎn)； 19771999年，UKPDS研究：磺脲類藥物（氯磺丙脲、格列苯脲、格列吡嗪）不增加心血管死亡(swng)風(fēng)險(xiǎn)； 2006年，流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)和回顧性隊(duì)列研究：傳統(tǒng)磺脲類藥物增加全因死亡(swng)和心血管死亡(swng)風(fēng)險(xiǎn)； 20062011年，5項(xiàng)大型臨床研究ACCORD/ADVANCE/ADOPT/VADT/RECORD：磺脲類藥物不增加心血管死亡(swng)風(fēng)險(xiǎn)； 2013年發(fā)表的Meta分析：磺脲類藥物不增加主要心血管事件或心血管死亡(swng)風(fēng)險(xiǎn)Thul PM, Umpierrez G.Curr Diab Rep .20

9、14;14:473第10頁/共31頁第十頁，共31頁。新藥層出，磺脲類藥物依然屹立，如何傳承(chun chn)經(jīng)典？ 傳統(tǒng)升級，推陳出新 智能控釋，強(qiáng)效降糖 按“需”分泌，降低風(fēng)險(xiǎn) 長期治療，體重?zé)o憂 不畏浮云，明辨(mn bin)真義第11頁/共31頁第十一頁，共31頁?；请寮易?jiz)的變遷第一代磺脲第二代磺脲第三代磺脲1969年前氯磺丙脲甲苯(ji bn)磺丁脲妥拉磺脲醋磺己脲1969年格列苯脲1971年格列吡嗪1975年格列喹酮1979年格列齊特1995年格列美脲格列齊特緩釋片1994年格列吡嗪控釋片劉超,王昆.藥品(yopn)評價(jià).2011;8(23):6-8.第一代：降糖作用弱

10、不良反應(yīng)嚴(yán)重臨床已較少用第二代：降糖效果增強(qiáng)低血糖和體重風(fēng)險(xiǎn)降低多數(shù)產(chǎn)品每日2-3次服藥第三代：智能控釋技術(shù)降糖效果好低血糖和體重風(fēng)險(xiǎn)降低每日1次第12頁/共31頁第十二頁，共31頁。1.潘長玉 主譯. Jolin糖尿病學(xué)第14版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2007.2.磺脲類藥物應(yīng)用專家共識. 國外醫(yī)學(xué)(yxu)內(nèi)分泌學(xué)分冊.2004; 24(4): 255-259.3.Krentz A, Sinclair A. Prescriber. 2011; 19: 32-36.1.潘長玉 主譯. Jolin糖尿病學(xué)第14版. 北京(bi jn): 人民衛(wèi)生出版社, 2007.2.磺脲類藥物應(yīng)用專家

11、共識. 國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊.2004; 24(4): 255-259.3.Krentz A, Sinclair A. Prescriber. 2011; 19: 32-36.藥物種類藥物種類劑量范圍劑量范圍（mg/天）天）服藥次數(shù)服藥次數(shù)（次（次/天）天）達(dá)峰時(shí)間達(dá)峰時(shí)間（小時(shí)）（小時(shí)）半衰期半衰期（小時(shí)）（小時(shí)）代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物排泄途徑排泄途徑短效促泌劑短效促泌劑格列喹酮15-1801-31.4-4.51-2無活性肝臟格列吡嗪2.5-25a2-31-32-4無活性腎臟80%、膽道20%中長效促泌劑中長效促泌劑普通劑型普通劑型格列本脲1.25-201-3410有活性腎臟50%、膽道50%格列

12、美脲1-612-35-9有活性腎臟60%、膽道40%格列齊特40-3201-2510-12無活性肝臟/腎臟改良劑型改良劑型格列吡嗪控釋片5-201給藥數(shù)天后穩(wěn)定-無活性腎臟80%、膽道20%格列齊特緩釋片30-12016-無活性肝臟/腎臟a常規(guī)最大有效劑量；b劑量分成(fn chn)三份，每餐前服一份常用的各種磺脲類藥物的藥理特點(diǎn)第13頁/共31頁第十三頁，共31頁。瑞易寧運(yùn)用(ynyng)智能控釋技術(shù)，升級傳統(tǒng)磺脲半透膜活性藥物(yow)層激光(jgung)微孔無藥理活性的聚合物推動層(釋放前)吸水膨脹的推動層(釋放時(shí))先進(jìn)的“胃腸道治療系統(tǒng)(GITS)”控釋技術(shù)確保格列吡嗪恒速釋放瑞易寧英

13、文說明書，第14頁/共31頁第十四頁，共31頁。格列吡嗪理想血藥濃度為50-300ng/mL瑞易寧每日服用一次血藥濃度可全天穩(wěn)定(wndng)在此范圍Chung M et al.Journal of Clinical Pharmacology 2002: 42:651-657與傳統(tǒng)磺脲相比(xin b)，瑞易寧確保全天平穩(wěn)血藥濃度120010008006004002000024681012141618202224 （小時(shí)）格列吡嗪濃度（ng/ml）格列吡嗪速釋片10mgBID格列吡嗪控釋片20mgQD標(biāo)準(zhǔn)餐標(biāo)準(zhǔn)餐標(biāo)準(zhǔn)餐第15頁/共31頁第十五頁，共31頁。寧光、許曼音、陳家倫等 中華內(nèi)分泌代謝

14、(dixi)雜志.1998,14(3):193-195瑞易寧降低(jingd)HbA1c與格列吡嗪速釋片相當(dāng)*p0.001 VS 治療前格列吡嗪速釋片-1.3*瑞易寧一項(xiàng)隨機(jī)、對照臨床研究，共入選60例2型糖尿病患者，分為瑞易寧 組(5-15mg，每日一次口服)和格列吡嗪速釋片組(15-30mg，每日兩次口服)，觀察3個月-1.1*第16頁/共31頁第十六頁，共31頁。與傳統(tǒng)(chuntng)磺脲相比，瑞易寧節(jié)約胰島素分泌瑞易寧(n=30)空腹胰島素的改變(U/ml)1.5-3.7*瑞易寧達(dá)到相同的降糖作用下，保持了更低的空腹胰島素水平格列吡嗪速釋片(n=30)一項(xiàng)隨機(jī)、對照臨床研究，共入選6

15、0例2型糖尿病患者，分為瑞易寧組(5-15mg，每日一次口服)和格列吡嗪速釋片組(15-30mg，每日兩次口服)，觀察3個月*P0.01 vs速釋片寧光、許曼音、陳家倫等 中華(Zhnghu)內(nèi)分泌代謝雜志.1998,14(3):193-195第17頁/共31頁第十七頁，共31頁。瑞易寧智能控釋技術(shù)(jsh)按“需”降糖低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低Riddle MC, et al. Diabetes Care. 1997; 20(6)1:992-4.瑞易寧治療組血糖均值下降：運(yùn)動前 153 mg/dl (8.5 mmol/L)，運(yùn)動后 136 mg/dl(7.6mmol/L)，中午前 125 mg/dl(

16、6.9mmol/L)運(yùn)動較基線時(shí)血糖的下降主要是來自基線時(shí)高FPG水平患者，而基線水平較低患者的血糖下降幅度小，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低使用瑞易寧治療期間，可以繼續(xù)常規(guī)生活方式(fngsh)干預(yù)u一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照的研究，納入25名糖尿病患者，其中17名患者服用(f yn)瑞易寧5-20mg每日一次，8名服用(f yn)安慰劑，治療9周，評估患者在空腹情況下、服用(f yn)瑞易寧運(yùn)動后的血糖情況血糖水平(mg/dl)一天中不同的時(shí)間段基線運(yùn)動恢復(fù)期第18頁/共31頁第十八頁，共31頁。William T.Cefalu, et al. Drug Development Research,199

17、8;44:1-7. 一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、對照研究，40例2型糖尿病患者經(jīng)過1周清洗期、4周安慰劑治療期后，隨機(jī)分為兩組，用瑞易寧 (第1個月5mg，每日一次口服；第2個月10mg，每日一次口服)和安慰劑各進(jìn)行(jnxng)2個月治療后，開放標(biāo)簽，安慰劑組患者換用瑞易寧進(jìn)行(jnxng)治療，共治療8個月 瑞易寧長期治療(zhlio)患者體重?zé)o明顯變化第19頁/共31頁第十九頁，共31頁。新藥層出，磺脲類藥物依然屹立(yl)，如何傳承經(jīng)典？ 傳統(tǒng)升級，推陳出新 智能控釋，強(qiáng)效降糖 按“需”分泌，降低風(fēng)險(xiǎn) 長期治療，體重?zé)o憂 不畏浮云，明辨真義 心血管安全性？ 細(xì)胞(xbo)衰亡？第20頁/共31頁第二

18、十頁，共31頁。Meta分析：磺脲vs二甲雙胍單藥治療(zhlio)不增加全因死亡、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，減少非致死大血管事件Effect of sulfonylurea versus metformin monotherapy on all-cause mortality (A), cardiovascular mortality (B) and nonfatal macrovascular outcomes (C). A relative risk of less than 1.0 indicates an effect in favour of sulfonylurea. CI = confi

19、dence interval.Hemmingsen B.et al. CMAJ Open. 2014;2(3):E162-75.納入(nr)分析的磺脲格列本脲格列吡嗪格列本脲格列美脲格列本脲格列齊特格列本脲格列美脲格列本脲格列吡嗪格列本脲格列美脲格列本脲格列齊特格列本脲格列美脲格列本脲格列本脲格列美脲格列本脲第21頁/共31頁第二十一頁，共31頁。Meta分析：磺脲vs二甲雙胍單藥治療(zhlio)嚴(yán)重不良事件發(fā)生率、終止用藥率、干預(yù)失效率皆相當(dāng)Effect of sulfonylurea versus metformin monotherapy on serious adverse even

20、ts (A), drop-outs due to adverse events (B) and intervention failure (C). A relative risk of less than 1.0 indicates an effect in favour of sulfonylurea. CI = confidence interval. *Data after 3 years of follow-up.Hemmingsen B.et al. CMAJ Open. 2014;2(3):E162-75.納入(nr)分析的磺脲格列本脲格列美脲格列本脲格列齊特格列本脲格列本脲格列吡

21、嗪格列本脲格列美脲格列本脲格列齊特格列本脲格列美脲格列本脲格列吡嗪格列本脲格列美脲格列本脲格列齊特格列美脲格列美脲格列本脲第22頁/共31頁第二十二頁，共31頁。隊(duì)列研究：二甲雙胍基礎(chǔ)上加用磺脲，相比胰島素不增加心血管事件及全因死亡(swng)風(fēng)險(xiǎn)Cumulative incidence of cardiovascular disease or death among propensity score matched cohort of metformin+ sulfonylurea initiators versus metformin +insulin initiators. All fo

22、llow-up is through September 30, 2011* Events are the composite of cardiovascular disease (Acute myocardial infarction, stroke) or all cause death that occurred in the 12 months between each time point.Christianne L. Roumie.et al. JAMA. 2014;311(22):22882296.The exposures of interest were insulin (l

23、ong acting, premixed, or short/fast acting insulin)and sulfonylurea (glyburide, glipizide or glimeperide) as metformin co-therapies第23頁/共31頁第二十三頁，共31頁。二甲雙胍基礎(chǔ)(jch)上加用磺脲，相比胰島素降低心血管事件和全因死亡的復(fù)合終點(diǎn)Rates and adjusted hazard ratios (95% confidence interval CI) for risk of cardiovascular disease or death(prim

24、ary composite outcome) and cardiovascular events or deaths (secondary outcomes) among those who intensify with metformin + insulin versus metformin + sulfonylurea among propensity score matched cohort*Primary analysis requires persistence on metformin; patients are censored after 90 days without met

25、formin.Adjusted hazard is derived from Cox proportional hazards marginal structural model for time to outcome truncating weights at 5. Refer to eTable 2 for the inverse probability treatment weights and etables 3 and 4 for the models used to derive Inverse probability treatment weights.For the outco

26、me of all-cause death, patients were followed until death as an outcome and AMI/Stroke events were ignored. In the composite outcome we consider the time to the first event (AMI, stroke, or death), which reduces the number of deaths in the composite outcome.Death certificates with cause of death wer

27、e available through September 30, 2009 and only patients with a date of intensification beforeSeptember 30, 2009 were included in analyses.第24頁/共31頁第二十四頁，共31頁。格列吡嗪特異性結(jié)合胰腺磺脲受體，不結(jié)合心肌(xnj)磺脲受體，心臟安全性好SUR1(胰腺受體)SUR2B(平滑肌受體)SUR2A(心肌受體)穩(wěn)態(tài)血藥濃度格列吡嗪格列齊特米格列奈那格列奈甲苯磺丁脲瑞格列奈格列美脲格列本脲Abdelmoneim AS, et al. Diabetes Obes Metab. 2012 ;14(2):130-8. 第25頁/共31頁第二十五頁，共31頁。新藥層出，磺脲類藥物依然屹立，如何(rh)傳承經(jīng)典？ 傳統(tǒng)(chuntng)升級，推陳出新 智能控釋，強(qiáng)效降糖 按“需”分泌，降