質量標準的變更研究思路

1、質量標準的變更研究思路 主講人：李志萬講習組成員：陳海峰、張寧藥品審評中心2006年11月 一、前言二、標準變更原因及基本要求三、單純性質量標準變更及研究思路四、其它變更引起的標準變更及研究思路五、小結 質量標準的變更研究思路 一、前言1、藥品質量控制體系2、質量標準在藥品質量控制體系中 的作用 1 藥品質量控制體系藥品質量藥品質量控制體系控制體系 源頭質量控制源頭質量控制（起始原料、試劑質量控制）（起始原料、試劑質量控制）過程質量控制過程質量控制（GMPGMP、SOPSOP）終點控制終點控制（質量標準等）（質量標準等） 本文所涉及的質量標準藥品注冊標準，包括質量標準附件不包括臨床研究用質量標

2、準等其它標準 2 質量標準作用 是保證產(chǎn)品質量的重要組成部分 是檢驗藥品質量合格與否的依據(jù) 質量研究的高度總結 提供質量研究的基本信息 二、標準變更原因及基本要求（1） 質量標準變更原因（2）質量標準變更的基本要求 質量標準變更原因 1 新的認識2 產(chǎn)品數(shù)據(jù)的積累3 原料、工藝或輔料變更4 標準提高5 不同國家地區(qū)標準的統(tǒng)一要求6 相關法定要求發(fā)生變化1 新的認識 隨著藥品使用范圍的擴大以及人們對藥物研究、認識的加深等，為更好的表征藥品的安全、有效，標準中部分項目、限度需要調(diào)整。例：鹽酸二甲雙胍之已知雜質雙氰胺 隨著產(chǎn)品質量數(shù)據(jù)的積累、以及生產(chǎn)工藝的放大、穩(wěn)定和成熟，標準中部分項目、限度也可能

3、需要調(diào)整。 例：某注射液原批準注冊標準中性狀為無色的澄明液體，現(xiàn)根據(jù)規(guī)?；a(chǎn)后產(chǎn)品實際情況擬改為無色至幾乎無色的澄明液體。 2 數(shù)據(jù)的積累 因生產(chǎn)的需要，原料、工藝或輔料有時有所變更，這些變更將會導致樣品中雜質種類、含量變動，輔料變更還可能影響到檢查方法的適用性，此時也需要對檢查方法和質量標準進行變更。 例：某產(chǎn)品原處方使用右旋糖酐40，現(xiàn)申請變更為L-精氨酸和甘露醇。 3 原料、工藝或輔料變更 4、標準提高 原標準檢測項目不完善，檢測方法落后，應進行標準的提高（變更）工作，以保持標準的先進性以及對產(chǎn)品質量控制的全面性；部分標準存在錯誤。 例 某注射粉針原料穩(wěn)定性差，但無有關物質檢查項。 例

4、 部分生化制劑標準中含量檢測方法的專屬性，無相應的活性檢測等。 5 不同國家/地區(qū)標準的統(tǒng)一要求 某些國際大型制藥企業(yè)產(chǎn)品在多國上市，為保持產(chǎn)品質量一致性，方便管理，需要對注冊標準進行變更。 例，某公司口服制劑因歐洲管理部門對該類制劑要求有更新，該公司向SFDA提出對進口我國進標準進行相應變更的申請。 6相關法定要求發(fā)生變化 例 2005版藥典修訂了糖漿劑糖用量，同時對微生物進行控制。 例 細菌內(nèi)毒素判定標準由“不得過.”修訂為“應小于.” （二）質量標準變更基本要求總體要求： 標準化變更不應降低對藥品質量保證，除非有相關研究結果支持變更后所導致的質量變動（降低）在可接受范圍內(nèi)。 1、相應的物

5、質、技術支持2、針對性的研究、綜合分析、評估變更 對藥品質量、安全性、有效性的影響3、研究用樣品4、申請人是標準變更研究和評估工作的 主體三、單純性質量標準變更情況 及研究思路（一）質量標準變更分類（二）類質量標準變更研究思路（三）類質量標準變更研究思路 質量標準變更的內(nèi)容 項目變更、限度變更、方法變更、有效期變更、規(guī)格變更、包材變更、貯藏變更、處方變更等 （一）單純的質量標準變更分類類變更 加強樣品質量控制的標準變更 質量標準的其他變更類變更 放寬標準的變更 檢查方法的變更（二）質量標準化類變更 加強藥品質量控制的標準變更1、嚴格限度2、增加檢查項目和限度3、改變藥品性狀4、改變鑒別方法 1

6、、嚴格限度例 根據(jù)多批次生產(chǎn)驗證，提高標準中對水分、有關物質等指標的要求。注意 限度修訂一般基于一定批次產(chǎn)品的檢測數(shù)據(jù)，及相關的官方標準及/或相關技術指導原則。2、增加檢查項目和限度 研究工作需重點是對新方法進行驗證 限度的制定基于一定批次產(chǎn)品的檢測數(shù)據(jù)，及相關的官方標準及/或相關技術指導原則 3、性狀變更 原料藥或藥品自身沒有發(fā)生任何變化，性狀變更是為了對原料藥或藥品描述更加科學和準確。 此類變更通常不需要進行研究驗證工作。 對于因處方、制備工藝等變更引起的藥品顏色、形狀等性狀變化不屬于此類變更的范疇 4、鑒別方法變更 由專屬性較差的方法變更為專屬性較好的方法。 在原有鑒別方法基礎上增加一種

7、鑒別方法。 研究工作重點：對變更后鑒別方法的專屬性進行驗證。 質量標準II類變更 其他變更1、隨國外藥典或企業(yè)標準版本的更新或增補而引起的標準變更。2、變更現(xiàn)有鑒別方法，其專屬性維持不變。 1 隨國外藥典或企業(yè)標準版本的更新或增補而引起的標準變更 研究工作點：考察更新后藥典版本對原料藥或藥品的適用性 2 變更現(xiàn)有鑒別方法，其專屬性維持 不變。 例 TLC HPLC 研究工作需要重點對變更后鑒別方法的專屬性進行驗證。 （三）質量標準III類變更1、放寬原料藥或藥品控制限度。2、變更原料藥或藥品標準中有關物質、溶出度、釋放度、含有測定等檢驗方法。 此類變更一般認為可能對藥品質量、安全性、有效性產(chǎn)生

8、較顯著的影響，需要進行全面的研究和驗證。 1、放寬限度 前提：非工藝、處方等改變所致 新限度應與相關的官方標準及/或相關技術指導原則一致 提供詳實依據(jù)說明放寬質量標準中限度后不會導致藥品質量可控性降低。 例1 某藥品申請將原標準中干燥失重限度由1.0增大至2.0，此時需提供相關資料說明： 限度放寬原因 說明限度放寬對藥品的安全性、穩(wěn)定 性、有效性有無影響。 對其制劑有無影響。 例2 某藥品申請將原標準中有關物質限度由1.0增大至1.5，此時需說明： 限度放寬原因。 雜質定性、定量資料、安全性資料。 限度放寬對藥品的安全性、穩(wěn)定性 有無影響。 放寬原料或藥品控制限度 因檢測方法靈敏度提高所導致的

9、限度（放寬）變更，可通過不同方法對一定數(shù)量批次產(chǎn)品的對比研究，擬定合理的限度。 2、刪除質量標準中項目 前提：非工藝、處方等變更所致。 研究工作：提供詳實依據(jù)說明刪除質量標準中項目后不會導致藥品質量可控性降低。 例 某企業(yè)依據(jù)某原料藥試生產(chǎn)兩年來的數(shù)據(jù)積累，認為藥品性質穩(wěn)定，在標準確定的貯藏條件和包裝情況下，某已知雜質基本未檢出，現(xiàn)提出申請要求刪除標準中某已知雜質檢查項。 補充申請對雜質產(chǎn)生機理進行了分析，提供了雜質檢查方法學驗證資料、后續(xù)穩(wěn)定性考察結果、多批樣品檢測報告。 3、變更標準中有關物質、溶出度、釋放度、分量等檢驗方法 原料藥或藥品標準中的檢驗方法變更對藥品質量也可能產(chǎn)生重要影響。研

10、究工作 說明變更必要性 提供詳細的驗證資料 檢查方法的變更方法的選擇注意事項： 科學性、可行性和實用性的統(tǒng)一。 標準中不同項目、方法的互補性與對比性。方法選擇依據(jù)： 理論依據(jù) 文獻依據(jù) 試驗依據(jù) 提倡采用具有更高靈敏度、更高專屬性、更快捷的新分析方法。 例1 溶出/釋放度檢查裝置的變更 藥品的溶出度/釋放度測量方法的變更 溶出度/釋放度限度變更 例2 雜質檢查方法的變更 進行不同方法對同批樣品的雜質種類、相對應雜質含量、雜質總量對比研究。 對于有毒雜質，更應關注新方法的專屬性和靈敏度。 標準變更不能降低對藥品質量的控制性。進行詳細分析研究，提供支持性資料。提倡加強對藥品質量控制的標準變更。 四

11、、 其他變更所導致的質量標準 變更研究思路（一）關聯(lián)變更（二）原料藥制備工藝改變導致的標準變更及研 究思路（三）制劑工藝改變導致的標準變更及研究思路（四）制劑處方改變導致的標準變更及研究思路（五）規(guī)格改變導致的標準變更及研究思路 其他變更所導致的質量標準變更研究思路 基本要求變更不應對藥物質量、安全性、有效性產(chǎn)生負面影響。 （一）關聯(lián)變更1 定 義2研究思路本文僅對于與質量標準變更有關的關聯(lián)變更進行講述。關聯(lián)變更按照 最嚴格要求進行研究IIIIIIIIIIIIIII （二）原料藥制備工藝改變導致的 標準變更及研究思路 1、變更情況 2、基本研究思路 3、變更與質量標準 1 變更情況變更試劑、起

12、始原料的來源，而不變更其 質量提高試劑、起始原料、中間體的質量標準變更起始原料、溶劑、試劑及中間體質量 標準反應條件變更制備路線變更其他變更 變更分類及具體要求見原料制備工藝變更講稿 2、基本研究思路重點考察變更前后原料藥質量是否 一致。結合變更分類情況進行相應研究。 原料藥質量比較研究主要內(nèi)容： 雜質研究、物理性質研究。 部分情況下還需考察原料藥結構、異構體或類似物的比例、穩(wěn)定性等。 3、變更與標準起始原料/溶劑/試劑質量標準或來源變更中間體（非最后一步中間體）的標準變更最后一步中間體/藥品品質變化？藥品質量控制體系質量標準修訂？例1 某原料改變了起始原料供應商，原料質量標準相應有所變化，含

13、量限度由原98-102下降至90102。 研究工作？ 例2 某原料藥改變了制備工藝，由甲苯代替苯，并申請刪除質量標準中苯檢查項。 研究工作？ 工藝條件變更、制備路線變更最后一步中間體標準變更等藥品結構、雜質、溶劑殘留、物理性質是否變化？ 質量標準修訂？ 例3 某原料藥水解工藝條件原為20-30，現(xiàn)改為40-45，縮短了反應時間。 研究工作？ 例4 某原料藥改變了精制工藝，改善了樣品性狀（顏色）。 研究工作？ 例5 某原料藥原為六步反應，現(xiàn)從市場上購得最后一步中間體直接制備。 研究工作？ （三）制劑工藝改變導致的標準變更 及研究思路變更主要內(nèi)容1、變更生產(chǎn)設備2、變更生產(chǎn)工藝條件3、變更藥品生產(chǎn)

14、過程質量控制方法及限度4、關聯(lián)變更 制劑工藝改變導致的標準變更及研究思路 基本要求變更制劑工藝不應對藥物質量、安全性、有效性產(chǎn)生負面影響?；狙芯克悸?結合變更分類情況進行相應研究。 II類變更 證明變更對產(chǎn)品品質不產(chǎn)生影響。 III類變更 證明變更對產(chǎn)品品質不產(chǎn)生負面影響。 變更分類及具體要求見制劑處方制備工藝變更研究思路講稿 藥品質量、有效性、穩(wěn)定性？ 制劑工藝條件變更 質量標準修訂？ 例1 某制劑改變了其外形。 研究工作 溶出/釋放度 標準修訂 例2 某口服固體制劑由原干法制粒改為濕法制粒。 研究工作有關物質、溶出/釋放度、穩(wěn)定性等 標準修訂（修訂雜質檢查方法） 例3 某乳劑為降低工藝對

15、主藥穩(wěn)定性的影響改變了原料藥加料次序。 研究工作 乳粒粒徑、穩(wěn)定性、有關物質等 標準修訂（四） 制劑處方改變導致的標準變更 及研究思路 基本要求變更制劑處方不應對藥物質量、安全性、有效性產(chǎn)生負面影響?；狙芯克悸?同制劑工藝變更研究思路 變更分類及具體要求見制劑處方制備工藝變更研究思路講稿 例1 某藥物為改善外觀，增加著色劑。研究工作： 著色劑安全性、著色劑對本品質量控制、溶出、穩(wěn)定性影響等。 結果：標準中溶出度檢查方法由UV法HPLC法 例2 某注射劑原處方使用右旋糖酐40，現(xiàn)申請變更為L精氨酸和甘露醇。研究工作： 處方、工藝、新輔料對本品質量控制、穩(wěn)定性影響等。 結果：修訂質量標準雜質檢查

16、方法。 例3 某口服緩釋制劑變更釋藥控釋性 輔料。研究工作： 處方、工藝、質量研究、穩(wěn)定性等。 結果：修訂質量標準釋放度限度。 （五）規(guī)格改變導致的標準變更及 研究思路 基本要求變更制劑規(guī)格不應對藥物質量、安全性、有效性產(chǎn)生影響。 規(guī)格改變可能會導致原質量標準檢測方法的適用性。例1 某藥品增加規(guī)格制劑擬仍使用原注冊標準。例2 某原料藥制劑項下原為XXX片劑，現(xiàn)擬增加XXX注射液。 研究工作：有關物質、含量、溶液澄清度與顏色、重金屬等。 標準修訂：嚴格有關物質/溶液澄清度顏色/重金屬限度、提高含量要求。 例3 某注射級別原料藥擬增加無菌分裝制劑。 研究工作：熱原或細菌內(nèi)毒素、無菌檢查。 標準修訂：增訂細菌內(nèi)毒素、無菌檢查項。 小 結標準變更不能降低對藥品質量的控制進行樣