第一章海洋藥物學(xué)概論2

1、第二節(jié)第二節(jié) 海洋藥物的開發(fā)與研究海洋藥物的開發(fā)與研究1.1.海洋藥物概念海洋藥物概念以海洋有機(jī)物和無機(jī)物為素以海洋有機(jī)物和無機(jī)物為素材獲得的以疾病的預(yù)防、診材獲得的以疾病的預(yù)防、診斷、治療為目的的藥物。斷、治療為目的的藥物。海洋礦泥海洋礦泥 海洋中草藥166種 公元前世紀(jì)的皇帝內(nèi)經(jīng)中就記載有以烏賊骨為丸、飲以鮑魚汁治療貧血。 從我國最早的藥物專著神農(nóng)本草經(jīng)、李時(shí)珍的本草綱目到清朝的本草綱目拾遺，歷經(jīng)多年，共收錄海洋藥物余種，成為我國中醫(yī)中藥寶庫中的一個(gè)重要組成部分。 近代的全國中草藥匯編收錄了海洋藥物種，中草藥大辭典亦收錄海洋藥物種。 烏賊骨含大量碳酸鈣、磷酸鈣，能中和胃酸，減少過多的胃酸破

2、壞胃粘膜屏障2. 海洋藥物應(yīng)用的歷海洋藥物應(yīng)用的歷史史3. 海洋藥物發(fā)展的重大事件海洋藥物發(fā)展的重大事件NMR MS HPLC SDS-PAGE1945年從海洋污泥中分離到頂頭孢霉菌，從中發(fā)現(xiàn)了頭孢菌素，以后發(fā)展成系列的頭孢類抗菌素，這一研究成果可認(rèn)為是海洋藥物開發(fā)最早的成功實(shí)例。 Cephalosporins頭孢菌素頭孢菌素lactamsPenicillin青霉素青霉素cepham頭孢烷頭孢烷從海綿中發(fā)現(xiàn)了抗病毒藥物從海綿中發(fā)現(xiàn)了抗病毒藥物ara-A阿糖胞苷阿糖胞苷(Ara- A) 抑制病毒的抑制病毒的DNA 多聚酶多聚酶1-D-阿拉伯呋喃糖基阿拉伯呋喃糖基-4-氨基氨基-2(1H)-嘧啶酮

3、嘧啶酮上世紀(jì)上世紀(jì)6060年代發(fā)現(xiàn)了河豚毒素年代發(fā)現(xiàn)了河豚毒素并確定了其化學(xué)結(jié)構(gòu)并確定了其化學(xué)結(jié)構(gòu) 1969年Spraggins從加勒比海的柳珊瑚Plexaura homomalla中分離獲得前列腺15R-PGA2 4，海洋藥物的主要研究領(lǐng)域及成績，海洋藥物的主要研究領(lǐng)域及成績抗腫瘤、抗病毒、抗真菌、防治心腦血管病、抗抗腫瘤、抗病毒、抗真菌、防治心腦血管病、抗艾滋病等活性成分的研究艾滋病等活性成分的研究 尤其重要的是，從海洋生物中發(fā)現(xiàn)了一系列高效尤其重要的是，從海洋生物中發(fā)現(xiàn)了一系列高效低毒的抗腫瘤化合物，其中有些已進(jìn)入臨床前或低毒的抗腫瘤化合物，其中有些已進(jìn)入臨床前或臨床實(shí)驗(yàn)階段臨床實(shí)驗(yàn)階段

4、大約近大約近2000020000種海洋天然產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)，其中有重種海洋天然產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)，其中有重要生物活性并已申請專利的新化合物約要生物活性并已申請專利的新化合物約300300多種多種4.海洋藥物研究的難點(diǎn)海洋藥物研究的難點(diǎn)海洋天然活性成分往往具有復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)而且含海洋天然活性成分往往具有復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)而且含量極低，建立快速、微量的提取分離和結(jié)構(gòu)測定方法量極低，建立快速、微量的提取分離和結(jié)構(gòu)測定方法以及應(yīng)用多靶點(diǎn)的生物篩選技術(shù)發(fā)現(xiàn)新的生物活性成以及應(yīng)用多靶點(diǎn)的生物篩選技術(shù)發(fā)現(xiàn)新的生物活性成分是當(dāng)前科學(xué)家面臨的挑戰(zhàn)分是當(dāng)前科學(xué)家面臨的挑戰(zhàn) 有的活性成分存在著活性較低或毒性較大等問題有的活性成分存在

5、著活性較低或毒性較大等問題 海葵毒素（?？舅兀╬alytoxin, PTX）巖沙?？舅厥怯蓭r沙?？舅厥怯?29個(gè)個(gè)碳原子組成的聚合物碳原子組成的聚合物 不少海洋天然活性成分含量低，原料采集困難，限不少海洋天然活性成分含量低，原料采集困難，限制了該化合物進(jìn)行臨床研究和產(chǎn)業(yè)化。制了該化合物進(jìn)行臨床研究和產(chǎn)業(yè)化。 5，海洋藥物的主要生物資源，海洋藥物的主要生物資源 海洋生物資源是一個(gè)十分巨大的有待深入開發(fā)的生物資源，環(huán)境海洋生物資源是一個(gè)十分巨大的有待深入開發(fā)的生物資源，環(huán)境的多樣性決定了生物的多樣性，同時(shí)也決定了化合物的多樣性。的多樣性決定了生物的多樣性，同時(shí)也決定了化合物的多樣性。發(fā)掘新的

6、海洋生物資源已成為海洋藥物研究的一個(gè)重要發(fā)展趨勢。發(fā)掘新的海洋生物資源已成為海洋藥物研究的一個(gè)重要發(fā)展趨勢。 海洋微生物資源海洋微生物資源 海洋微生物種類高達(dá)100萬種以上，其次生代謝產(chǎn)物的多樣性也是陸生微生物無法比擬的。但能人工培養(yǎng)的海洋微生物只有幾千種，不到總數(shù)的；目前為止，以分離代謝產(chǎn)物為目的而被分離培養(yǎng)的海洋微生物就更少。由于微生物可以經(jīng)發(fā)酵工程大量獲得發(fā)酵產(chǎn)物，藥源得到保障。此外，海洋共生微生物有可能是其宿主中天然活性物質(zhì)的真正產(chǎn)生者，具有重要的研究價(jià)值。 前溝藻前溝藻Amphidinium sp.分分離離Amphidinolide前溝藻大環(huán)前溝藻大環(huán)內(nèi)酯內(nèi)酯 海洋真菌癭青霉由來的天

7、然海洋真菌癭青霉由來的天然物物penicillium fellutanum 海洋細(xì)菌由來的天海洋細(xì)菌由來的天然物然物北海道大學(xué)大學(xué)院薬學(xué)研究科北海道大學(xué)大學(xué)院薬學(xué)研究科北海道大學(xué)大學(xué)院薬學(xué)研究科北海道大學(xué)大學(xué)院薬學(xué)研究科北海道大學(xué)大學(xué)院薬學(xué)研究科北海道大學(xué)大學(xué)院薬學(xué)研究科北海道大學(xué)大學(xué)院薬學(xué)研究科北海道大學(xué)大學(xué)院薬學(xué)研究科北海道大學(xué)大學(xué)院薬學(xué)研究科北海道大學(xué)大學(xué)院薬學(xué)研究科菲琉特酰胺菲琉特酰胺四環(huán)生物堿四環(huán)生物堿tetracyclic alkaloid奧特酰胺奧特酰胺 alteramide海洋真菌產(chǎn)物菲琉特酰胺誘導(dǎo)神經(jīng)因子合成海洋真菌產(chǎn)物菲琉特酰胺誘導(dǎo)神經(jīng)因子合成 2008-05-27 15:

8、15:58 研究人員在5月19日的Chemistry & Biology雜志上發(fā)表論文，揭示了Fellutamide B誘導(dǎo)NGF合成的機(jī)制。 Fellutamides是海洋真菌癭青霉的天然產(chǎn)物，能夠誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞合成和分泌神經(jīng)生長因子（NGF），在神經(jīng)損傷、中風(fēng)引起的神經(jīng)退化和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病（CNS）的治療中有著良好前景。Fellutamide B 能夠有效抑制蛋白酶體的活性。1 研究人員獲得了酵母的20S蛋白酶體和fellutamide B的共結(jié)晶體，并對其晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，fellutamide B能夠緊密結(jié)合于20S蛋白酶體的亞基，抑制其水解活性。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)也確證

9、了fellutamide B是通過抑制蛋白酶體誘導(dǎo)NGF的合成和分泌的。2 應(yīng)用RT-PCR技術(shù)及熒光素酶報(bào)告系統(tǒng)，研究人員發(fā)現(xiàn)，fellutamide B通過NGF基因的兩個(gè)已知啟動子增強(qiáng)NGF基因的轉(zhuǎn)錄水平，而其它蛋白酶體抑制劑也能夠起類似的作用。 3 ELISA檢測表明，fellutamide B能夠增強(qiáng)多種細(xì)胞內(nèi)NGF的合成和分泌，但同時(shí)也對所有受試細(xì)胞都具有細(xì)胞毒性，能夠使細(xì)胞周期停滯。4 采取適當(dāng)?shù)拈g斷施藥，能夠在很大程度上降低細(xì)胞毒性的同時(shí)保持其誘導(dǎo)NGF合成和分泌的能力。5 Fellutamide B作為小分子物質(zhì)容易穿透血腦屏障進(jìn)入病變位置，此外它對成纖維細(xì)胞和膠質(zhì)原細(xì)胞均具

10、有誘導(dǎo)NGF合成和分泌的作用，在相關(guān)的神經(jīng)損傷及神經(jīng)退行性疾病中展示出良好的應(yīng)用前景。6 但它對其它基因表達(dá)的影響及其細(xì)胞毒性還有待進(jìn)一步研究。 Chemistry & Biology，Vol 15, 501-512, 19 May 2008，John Hines, Craig M. CrewsAlteramide A. A new tetracyclic alkaloid from a Alteromonas （ 交替單交替單胞菌屬）胞菌屬）sp.associated with the marine sponge Halichondria okadai （黑磯海（黑磯海綿）綿）海洋罕

11、見的生物資源海洋罕見的生物資源 生長在深海、極地以及人跡罕至的海島上的海生長在深海、極地以及人跡罕至的海島上的海洋動植物，含有某些特殊的化學(xué)成分和功能基因。洋動植物，含有某些特殊的化學(xué)成分和功能基因。 在水深在水深6000米以下的海底，曾發(fā)現(xiàn)具有特殊的米以下的海底，曾發(fā)現(xiàn)具有特殊的生理功能的大型海洋蠕蟲。生理功能的大型海洋蠕蟲。 在水溫在水溫90攝氏度的海水中仍有細(xì)菌存活。對這攝氏度的海水中仍有細(xì)菌存活。對這些生物的研究將成為一個(gè)新的方向些生物的研究將成為一個(gè)新的方向 澳大堡礁發(fā)現(xiàn)上百種新生物扇形蠕蟲軟體珊瑚白色珊瑚蟹海藻淺黃舌尾海牛亞馬遜海牛、西印度海牛和西非海牛大堡礁，位于昆士蘭附近, 澳

12、大利亞 一個(gè)正在對全球海洋生物進(jìn)行普查的科研小組一個(gè)正在對全球海洋生物進(jìn)行普查的科研小組2008年年9月月18日宣布，科學(xué)家們在澳大利亞的大堡日宣布，科學(xué)家們在澳大利亞的大堡礁海域發(fā)現(xiàn)了上百種新海洋物種。礁海域發(fā)現(xiàn)了上百種新海洋物種。 來自全球來自全球80多個(gè)國家的科學(xué)家參加了這項(xiàng)為期多個(gè)國家的科學(xué)家參加了這項(xiàng)為期10年的全球海洋生物普查項(xiàng)目。年的全球海洋生物普查項(xiàng)目。 此次在澳大利亞大堡礁海域發(fā)現(xiàn)的新物種包括此次在澳大利亞大堡礁海域發(fā)現(xiàn)的新物種包括130種軟體珊瑚和數(shù)十種甲殼類生物，還有一些奇種軟體珊瑚和數(shù)十種甲殼類生物，還有一些奇特的蠕蟲、水母和海藻。特的蠕蟲、水母和海藻。 全球變暖導(dǎo)致南

13、極的兩大冰架先后坍塌（被全球變暖導(dǎo)致南極的兩大冰架先后坍塌（被100米厚的米厚的Larsen A冰架和冰架和Larsen B冰架覆蓋著），一冰架覆蓋著），一個(gè)面積達(dá)個(gè)面積達(dá)1萬平方公里的海床顯露出來，科學(xué)家因此萬平方公里的海床顯露出來，科學(xué)家因此得以發(fā)現(xiàn)了一些不為人知的生物物種。得以發(fā)現(xiàn)了一些不為人知的生物物種。 研究人員把南極海床區(qū)域的生物共分類研究人員把南極海床區(qū)域的生物共分類1000個(gè)個(gè)物種，在海底還發(fā)現(xiàn)了百合花、海底黃瓜和海膽，物種，在海底還發(fā)現(xiàn)了百合花、海底黃瓜和海膽，它們都在海底繁茂地生長著。它們都在海底繁茂地生長著。 在南極發(fā)現(xiàn)的生物至少有在南極發(fā)現(xiàn)的生物至少有30種似乎是首次發(fā)

14、現(xiàn)。種似乎是首次發(fā)現(xiàn)。 科學(xué)家科學(xué)家Julian Gutt稱，在本次發(fā)現(xiàn)中有稱，在本次發(fā)現(xiàn)中有95%的的生物是南極本土的，另外生物是南極本土的，另外5%的生物是在冰架崩解后的生物是在冰架崩解后新生的。新生的?？焖偕L的海鞘，發(fā)現(xiàn)于Larsen A冰架新物種深海海參，發(fā)現(xiàn)于Larsen B冰架。這些海參的頭驚人的朝著一個(gè)方向片腳甲殼類海洋生物的新品種南極章魚臺灣學(xué)者發(fā)現(xiàn)三十種海洋新生物 臺灣海洋大學(xué)稱，該?！昂Ｑ笊锒鄻有浴毖芯繄F(tuán)隊(duì)近年陸續(xù)在西太平洋水域發(fā)現(xiàn)海洋新生物。有包括珊瑚礁生態(tài)系統(tǒng)的魚類、甲殼類以及深海系統(tǒng)的虎魚類和蝦蟹類等三十個(gè)世界新種。最近又有海洋新生物發(fā)現(xiàn)巨型水螅蟲巨型海蜘蛛南極章

15、魚食星者南極海鰻南極海參巨型海星海洋生物基因資源海洋生物基因資源 海洋生物活性代謝產(chǎn)物是由單個(gè)基因或基因組編碼、海洋生物活性代謝產(chǎn)物是由單個(gè)基因或基因組編碼、調(diào)控和表達(dá)獲得的。獲得這些基因預(yù)示可獲得這些化合物。調(diào)控和表達(dá)獲得的。獲得這些基因預(yù)示可獲得這些化合物。開展海洋藥用基因資源的研究對研究開發(fā)新的海洋藥物將開展海洋藥用基因資源的研究對研究開發(fā)新的海洋藥物將有著十分重大的意義。有著十分重大的意義。 海洋天然產(chǎn)物資源海洋天然產(chǎn)物資源 海洋天然產(chǎn)物歷經(jīng)數(shù)十年的研究，已經(jīng)積累了相海洋天然產(chǎn)物歷經(jīng)數(shù)十年的研究，已經(jīng)積累了相當(dāng)豐富的研究資料，為海洋藥物的開發(fā)提供了科學(xué)依當(dāng)豐富的研究資料，為海洋藥物的開

16、發(fā)提供了科學(xué)依據(jù)。據(jù)。 對已獲得的上萬種海洋天然產(chǎn)物進(jìn)行多靶點(diǎn)和新模對已獲得的上萬種海洋天然產(chǎn)物進(jìn)行多靶點(diǎn)和新模型的篩選，發(fā)現(xiàn)新的活性。型的篩選，發(fā)現(xiàn)新的活性。 對已獲得的海洋天然產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或結(jié)構(gòu)改造。對已獲得的海洋天然產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或結(jié)構(gòu)改造。 采用組合化學(xué)或生物合成技術(shù)，衍生更多的新的化采用組合化學(xué)或生物合成技術(shù)，衍生更多的新的化合物，從中篩選出新的活性成分。合物，從中篩選出新的活性成分。 海洋中藥資源海洋中藥資源 海洋中藥是我國中藥寶庫的重要組成部分，海洋中藥是我國中藥寶庫的重要組成部分，是一種民間長期用藥經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)。歷代本草中經(jīng)是一種民間長期用藥經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)。歷代本草中經(jīng)現(xiàn)代臨床

17、實(shí)踐證明療效確切的海洋藥物有現(xiàn)代臨床實(shí)踐證明療效確切的海洋藥物有多種，是尋找先導(dǎo)化合物和開發(fā)海洋藥物的重要多種，是尋找先導(dǎo)化合物和開發(fā)海洋藥物的重要資源。資源。六、海洋藥物研究的重點(diǎn)領(lǐng)域六、海洋藥物研究的重點(diǎn)領(lǐng)域 、海洋抗癌藥物研究、海洋抗癌藥物研究 海洋抗癌藥物研究在海洋藥物研究中一直起著主導(dǎo)海洋抗癌藥物研究在海洋藥物研究中一直起著主導(dǎo)作用，科學(xué)家預(yù)言，作用，科學(xué)家預(yù)言，最有前途的抗癌藥物將來自海洋最有前途的抗癌藥物將來自海洋?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)海洋生物提取物中至少有具有抗腫瘤現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)海洋生物提取物中至少有具有抗腫瘤活性活性; 美國每年有個(gè)海洋產(chǎn)物被分離出來，美國每年有個(gè)海洋產(chǎn)物被分離出來，具有抗癌活

18、性具有抗癌活性; 目前至少已有個(gè)以上海洋抗癌藥目前至少已有個(gè)以上海洋抗癌藥物進(jìn)入臨床或臨床前研究階段。物進(jìn)入臨床或臨床前研究階段。 擴(kuò)大海洋生物的活性篩選，繼續(xù)尋找高效的抗癌化擴(kuò)大海洋生物的活性篩選，繼續(xù)尋找高效的抗癌化合物，直接用于臨床或作為先導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，開發(fā)合物，直接用于臨床或作為先導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，開發(fā)新的高效低毒的抗癌成分，將成為海洋抗癌藥物研究的新的高效低毒的抗癌成分，將成為海洋抗癌藥物研究的發(fā)展趨勢。發(fā)展趨勢。發(fā)發(fā) 展展 趨趨 勢勢1 海兔毒素類海兔毒素類 海兔毒素(dolastatins) 是從印度洋的耳狀截尾海兔中先后分離到18種微量的抗腫瘤活性成分,均為多肽類,命名為d

19、olastatin 118。海兔毒素類化合物能抑海兔毒素類化合物能抑制微管聚合，并促進(jìn)其解聚，干擾腫瘤細(xì)胞的有絲制微管聚合，并促進(jìn)其解聚，干擾腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，并對多種癌細(xì)胞有誘導(dǎo)凋亡作用，是一類新分裂，并對多種癌細(xì)胞有誘導(dǎo)凋亡作用，是一類新型的海洋生物來源的細(xì)胞生長抑制劑。型的海洋生物來源的細(xì)胞生長抑制劑。海兔毒素10（dolastatin 10,1）是1987年從海洋生物Dolabella auriculara中提取分離得到的。海兔毒素10確切的作用機(jī)制及溫和的毒性反應(yīng)很有可能使其成為聯(lián)合用藥的首選。目前dolastatin 15和 dolastatin 10已完成全合成，dolasta

20、tin 15的合成的合成衍生物衍生物L(fēng)U-103793正在美國進(jìn)行正在美國進(jìn)行期和期和期臨床試期臨床試驗(yàn)。驗(yàn)。藥理藥理作用作用構(gòu)成氨基酸構(gòu)成氨基酸:2 苔蘚蟲毒類苔蘚蟲毒類 苔蘚蟲素1是從總和草苔蟲Bugula netitina中分離得到的第一個(gè)具有抗癌活性的大環(huán)內(nèi)酯類化合物。研究表明，苔蘚蟲素苔蘚蟲素1能競爭性抑制佛波醇酯能競爭性抑制佛波醇酯(一一種腫瘤助長劑種腫瘤助長劑)與與PKC的結(jié)合；的結(jié)合； 苔蘚蟲素苔蘚蟲素1能使能使Bax/Bcl-2的比例明顯增加而促進(jìn)細(xì)胞凋亡；的比例明顯增加而促進(jìn)細(xì)胞凋亡； 另另外，它還具有免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)血小板聚集、促進(jìn)外，它還具有免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)血小板聚集、促進(jìn)

21、血細(xì)胞生成等功能。血細(xì)胞生成等功能。草苔蟲內(nèi)酯Bryostatin 1-19藥理藥理作用作用Protein kinase C3 膜海鞘素類膜海鞘素類 膜海鞘素類是從Trididemnum solidum 中分離出來的一種環(huán)狀縮肽。膜海鞘素膜海鞘素B(DB,10)能夠抑制能夠抑制DNA、RNA和和蛋白質(zhì)的合成，蛋白質(zhì)的合成， 而且能誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡，并極有可能成而且能誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡，并極有可能成為治療白血病的化療藥物。為治療白血病的化療藥物。脫氫膜海鞘素脫氫膜海鞘素B是是DB的二級的二級代謝產(chǎn)物，它能抑制代謝產(chǎn)物，它能抑制DNA和蛋白質(zhì)的合成、和蛋白質(zhì)的合成、 阻滯細(xì)胞阻滯細(xì)胞G1/G2 期的循環(huán)，期

22、的循環(huán)， 特別是它能抑制鳥氨酸脫羧酶（腫特別是它能抑制鳥氨酸脫羧酶（腫瘤形成和生長過程中的一種關(guān)鍵酶瘤形成和生長過程中的一種關(guān)鍵酶)， 抑制白血病細(xì)胞抑制白血病細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) 的表達(dá)，的表達(dá)， 阻斷其受體阻斷其受體（flt21)的自分泌環(huán)，的自分泌環(huán)，目前本品用于治療實(shí)體瘤和NHL的I期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。藥理藥理作用作用4 ecteinascidin-743(ET-743) ecteinascidin類是從被囊動物類是從被囊動物Ecteinascidia turbinata中中得到一系列四氫異喹啉生物堿。得到一系列四氫異喹啉生物堿。ET743能減慢細(xì)胞從能減慢

23、細(xì)胞從G1/G2期的轉(zhuǎn)化，使細(xì)胞周期停滯在期的轉(zhuǎn)化，使細(xì)胞周期停滯在G2期，期， 抑制抑制DNA的的復(fù)制，最終導(dǎo)致非復(fù)制，最終導(dǎo)致非p53蛋白依賴性細(xì)胞凋亡，蛋白依賴性細(xì)胞凋亡， 它還能抑它還能抑制多藥耐藥制多藥耐藥(MDR1)基因的激活并能與微管結(jié)合?；虻募せ畈⒛芘c微管結(jié)合。目前目前ET-743作為二線藥物與傳統(tǒng)治療方法結(jié)合的作為二線藥物與傳統(tǒng)治療方法結(jié)合的III期臨床試驗(yàn)正在期臨床試驗(yàn)正在設(shè)計(jì)中，很有可能成為正式臨床應(yīng)用的第一個(gè)海洋抗癌藥。設(shè)計(jì)中，很有可能成為正式臨床應(yīng)用的第一個(gè)海洋抗癌藥。IsoquinolineBenzocpyridineecteinascidin-743(ET-74

24、3)5 kahalalide F kahalalide F(13)是從軟體動物是從軟體動物Elysia rufescens提提取分離的一類含有環(huán)狀縮氨酸的肽類物質(zhì)。取分離的一類含有環(huán)狀縮氨酸的肽類物質(zhì)。kahalalide F是通過非凋亡性細(xì)胞死亡程序誘導(dǎo)細(xì)胞是通過非凋亡性細(xì)胞死亡程序誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的，并不阻滯細(xì)胞循環(huán)和降解死亡的，并不阻滯細(xì)胞循環(huán)和降解DNA。目前，本目前，本品用于治療實(shí)體瘤的品用于治療實(shí)體瘤的II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，尚未期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，尚未見有血液學(xué)毒性的報(bào)道。見有血液學(xué)毒性的報(bào)道。細(xì)胞凋亡的途徑主要有兩條，一條是通過胞外一條是通過胞外信號激活細(xì)胞內(nèi)信號激活細(xì)胞內(nèi)的凋

25、亡酶caspase、一條是通一條是通過線粒體過線粒體釋放凋亡酶激活因子激活caspase。kahalalide F、海洋心腦血管藥物研究、海洋心腦血管藥物研究 目前已研究出多種藥物可有效預(yù)防和治療心腦血管目前已研究出多種藥物可有效預(yù)防和治療心腦血管疾病，如高度不飽和脂肪酸，具有抑制血栓形成和擴(kuò)張疾病，如高度不飽和脂肪酸，具有抑制血栓形成和擴(kuò)張血管的作用，現(xiàn)已有多種制劑用于臨床。血管的作用，現(xiàn)已有多種制劑用于臨床。 多種海洋生物毒素，不僅有強(qiáng)心作用，而且有很多種海洋生物毒素，不僅有強(qiáng)心作用，而且有很強(qiáng)的降壓作用，河豚毒素的抗心率失常作用目前研究較強(qiáng)的降壓作用，河豚毒素的抗心率失常作用目前研究較多

26、。多。 此外，還有藻酸酯鈉類、螺旋藻類，后者對于高血此外，還有藻酸酯鈉類、螺旋藻類，后者對于高血脂和動脈粥樣硬化有良好的預(yù)防和輔助治療作用。脂和動脈粥樣硬化有良好的預(yù)防和輔助治療作用。 、海洋抗菌、抗病毒藥物研究、海洋抗菌、抗病毒藥物研究 與海洋動植物共生的微生物是一種豐富的抗菌資源，與海洋動植物共生的微生物是一種豐富的抗菌資源，日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)約的海洋微生物具有抗菌活性。日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)約的海洋微生物具有抗菌活性。 、海洋消化系統(tǒng)藥物研究、海洋消化系統(tǒng)藥物研究 如多棘海盤車中分離的海星皂甙及羅氏海盤車中提如多棘海盤車中分離的海星皂甙及羅氏海盤車中提取的總皂甙均能治療胃潰瘍，后者對胃潰瘍的愈合作用取的

27、總皂甙均能治療胃潰瘍，后者對胃潰瘍的愈合作用強(qiáng)于甲氰咪胍，殼聚糖的羧甲基衍生物，商品名為強(qiáng)于甲氰咪胍，殼聚糖的羧甲基衍生物，商品名為“胃胃可安可安”膠囊，治療胃潰瘍療效確切，治愈率高，已進(jìn)入膠囊，治療胃潰瘍療效確切，治愈率高，已進(jìn)入臨床研究。大連中藥廠配合中藥制成臨床研究。大連中藥廠配合中藥制成“海洋胃藥海洋胃藥”應(yīng)用應(yīng)用于臨床已取得較好效果。于臨床已取得較好效果。 、海洋消炎鎮(zhèn)痛藥物研究、海洋消炎鎮(zhèn)痛藥物研究 從海洋天然產(chǎn)物中分離的最引人注目的活性成分是從海洋天然產(chǎn)物中分離的最引人注目的活性成分是manoalidemanoalide，它是磷酸酯酶抑制劑，在上世紀(jì)年，它是磷酸酯酶抑制劑，在上世

28、紀(jì)年代中期它已被作為一個(gè)典型的抗炎劑在臨床試用。代中期它已被作為一個(gè)典型的抗炎劑在臨床試用。 、海洋泌尿系統(tǒng)藥物研究、海洋泌尿系統(tǒng)藥物研究 褐藻多糖硫酸酯是一種水溶性多糖聚，具有抗凝血、褐藻多糖硫酸酯是一種水溶性多糖聚，具有抗凝血、降血脂、防血栓、改善微循環(huán)、解毒、抑制白細(xì)胞及抗腫降血脂、防血栓、改善微循環(huán)、解毒、抑制白細(xì)胞及抗腫瘤等作用，臨床用于治療心臟、腎血管病，特別對改善腎瘤等作用，臨床用于治療心臟、腎血管病，特別對改善腎功能，提高腎贓對肌酐的清除率尤為明顯，在國內(nèi)外首先功能，提高腎贓對肌酐的清除率尤為明顯，在國內(nèi)外首先用于治療慢性腎衰，挽救尿毒癥患者有明顯療效，且無毒用于治療慢性腎衰，

29、挽救尿毒癥患者有明顯療效，且無毒副作用?，F(xiàn)已按國家二類新藥獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究，商品名副作用。現(xiàn)已按國家二類新藥獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究，商品名為為“腎?？的I?？怠薄?、海洋免疫調(diào)節(jié)作用藥物研究、海洋免疫調(diào)節(jié)作用藥物研究 海洋天然產(chǎn)物是免疫調(diào)節(jié)劑的重要來源。具有免疫海洋天然產(chǎn)物是免疫調(diào)節(jié)劑的重要來源。具有免疫調(diào)節(jié)活性的角叉藻聚糖，是來自大型海藻的硫酸化多糖調(diào)節(jié)活性的角叉藻聚糖，是來自大型海藻的硫酸化多糖的一大類成分，被廣泛用于腎移植的免疫抑制劑和細(xì)胞的一大類成分，被廣泛用于腎移植的免疫抑制劑和細(xì)胞應(yīng)答的修飾劑。應(yīng)答的修飾劑。 、其他海洋藥物研究、其他海洋藥物研究 其他如神經(jīng)系統(tǒng)藥物、抗過敏藥物等研究亦取得

30、較大其他如神經(jīng)系統(tǒng)藥物、抗過敏藥物等研究亦取得較大成果。海洋是新種屬微生物的生存繁衍地，從眾多的新種成果。海洋是新種屬微生物的生存繁衍地，從眾多的新種屬微生物中，可以培養(yǎng)出一系列高效的抗菌藥物，如來源屬微生物中，可以培養(yǎng)出一系列高效的抗菌藥物，如來源于多種鏈霉菌的于多種鏈霉菌的teleocidinteleocidin為一種強(qiáng)抗菌藥物。為一種強(qiáng)抗菌藥物。 海洋毒素是海洋生物研究進(jìn)展最為迅速的領(lǐng)域，多數(shù)海洋毒素是海洋生物研究進(jìn)展最為迅速的領(lǐng)域，多數(shù)海洋毒素具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)。由于許多高毒性的毒素是海洋毒素具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)。由于許多高毒性的毒素是以針對生物神經(jīng)系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)的高特異性作用為基礎(chǔ)，

31、以針對生物神經(jīng)系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)的高特異性作用為基礎(chǔ)，因此，這些毒素及其作用機(jī)制是發(fā)現(xiàn)新神經(jīng)系統(tǒng)或心血管因此，這些毒素及其作用機(jī)制是發(fā)現(xiàn)新神經(jīng)系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)藥物的重要導(dǎo)向化合物和線索，也可作為尋找新農(nóng)藥系統(tǒng)藥物的重要導(dǎo)向化合物和線索，也可作為尋找新農(nóng)藥的基礎(chǔ)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的海洋毒素其化學(xué)結(jié)構(gòu)大致可分為：聚的基礎(chǔ)。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的海洋毒素其化學(xué)結(jié)構(gòu)大致可分為：聚醚類化合物、含氮化合物、溶血糖脂類、記憶喪失性氨基醚類化合物、含氮化合物、溶血糖脂類、記憶喪失性氨基酸貝毒、酯溶性酚類和含磷化合設(shè)物。酸貝毒、酯溶性酚類和含磷化合設(shè)物。 、海洋功能食品的研究開發(fā)、海洋功能食品的研究開發(fā) 功能食品被譽(yù)為功能食品被譽(yù)為

32、“世紀(jì)食品世紀(jì)食品”，代表了當(dāng)代食，代表了當(dāng)代食品發(fā)展的新潮流。功能食品的生理調(diào)節(jié)功能是因?yàn)樗钒l(fā)展的新潮流。功能食品的生理調(diào)節(jié)功能是因?yàn)樗懈鞣N各樣的生理活性物質(zhì)，這種生物活性物質(zhì)是陸生有各種各樣的生理活性物質(zhì)，這種生物活性物質(zhì)是陸生生物不可比較的。如何利用海洋生物中的活性成分進(jìn)行生物不可比較的。如何利用海洋生物中的活性成分進(jìn)行深加工，制成風(fēng)味獨(dú)特和保健功效顯著的海洋功能食品，深加工，制成風(fēng)味獨(dú)特和保健功效顯著的海洋功能食品，是當(dāng)前的一個(gè)重要開發(fā)研究領(lǐng)域。其中包括?；撬?、魚是當(dāng)前的一個(gè)重要開發(fā)研究領(lǐng)域。其中包括?；撬?、魚油不飽和脂肪酸和磷脂、甲殼素和殼聚糖、活性多糖、油不飽和脂肪酸和磷脂

33、、甲殼素和殼聚糖、活性多糖、維生素、膳食纖維、礦物元素等維生素、膳食纖維、礦物元素等 目前，在海洋藥物的開發(fā)研究領(lǐng)域走在前列的是目前，在海洋藥物的開發(fā)研究領(lǐng)域走在前列的是美國、日本等科技發(fā)達(dá)國家，在我國，對海洋藥物的美國、日本等科技發(fā)達(dá)國家，在我國，對海洋藥物的研究尚是一個(gè)方興未艾的領(lǐng)域。研究尚是一個(gè)方興未艾的領(lǐng)域。 上世紀(jì)年代以后，海洋天然產(chǎn)物的研究獲得上世紀(jì)年代以后，海洋天然產(chǎn)物的研究獲得了迅猛發(fā)展，對我國海洋中的海綿、珊瑚、棘皮類動了迅猛發(fā)展，對我國海洋中的海綿、珊瑚、棘皮類動物、草苔蟲、海藻及海洋微生物進(jìn)行了廣泛的研究。物、草苔蟲、海藻及海洋微生物進(jìn)行了廣泛的研究。迄今已研究的海洋生物

34、估計(jì)約有多種，申請獲迄今已研究的海洋生物估計(jì)約有多種，申請獲得的發(fā)明專利約余件，并有多種海洋藥物獲得新得的發(fā)明專利約余件，并有多種海洋藥物獲得新藥證書或進(jìn)入臨床研究。藥證書或進(jìn)入臨床研究。 海洋天然產(chǎn)物、海洋多糖、海洋微生物和海洋生物海洋天然產(chǎn)物、海洋多糖、海洋微生物和海洋生物技術(shù)的研究成為我國海洋藥物研究的四大特點(diǎn)。技術(shù)的研究成為我國海洋藥物研究的四大特點(diǎn)。 國家自然科學(xué)基金、國家國家自然科學(xué)基金、國家“”高技術(shù)研究發(fā)高技術(shù)研究發(fā)展基金以及各省市的重點(diǎn)基金都逐年加大了對海洋藥物展基金以及各省市的重點(diǎn)基金都逐年加大了對海洋藥物的資助。的資助。 現(xiàn)已在全國逐步形成了一個(gè)集教學(xué)、科研、生產(chǎn)為現(xiàn)已在

35、全國逐步形成了一個(gè)集教學(xué)、科研、生產(chǎn)為一體的較系統(tǒng)的海洋藥物發(fā)展體系。一體的較系統(tǒng)的海洋藥物發(fā)展體系。 我國目前已有種海洋藥物獲國家批準(zhǔn)上市：藻酸我國目前已有種海洋藥物獲國家批準(zhǔn)上市：藻酸雙酯鈉、甘糖酯、河豚毒素、角鯊烯、多烯康、煙酸甘雙酯鈉、甘糖酯、河豚毒素、角鯊烯、多烯康、煙酸甘露醇等；另有種獲健字號的海洋保健品。露醇等；另有種獲健字號的海洋保健品。降脂抗拴新藥降脂抗拴新藥預(yù)預(yù)防防許許多慢性多慢性疾病，防癌防老疾病，防癌防老調(diào)整血脂作用，另有擴(kuò)血管及抗血栓形成作用。降血脂及周圍降血脂及周圍血管擴(kuò)張藥血管擴(kuò)張藥抗凝血抗凝血戒毒和鎮(zhèn)靜戒毒和鎮(zhèn)靜我國正在開發(fā)的抗腫瘤海洋藥物有硫酸軟骨我國正在開發(fā)

36、的抗腫瘤海洋藥物有硫酸軟骨素、海洋寶膠囊、脫溴海兔毒素、海鞘素（、素、海洋寶膠囊、脫溴海兔毒素、海鞘素（、）、扭曲肉芝酯、刺參多糖鉀注射液和膜海鞘）、扭曲肉芝酯、刺參多糖鉀注射液和膜海鞘素等藥物素等藥物多個(gè)擬申報(bào)一類新藥的產(chǎn)品進(jìn)入臨床研究，如新多個(gè)擬申報(bào)一類新藥的產(chǎn)品進(jìn)入臨床研究，如新型抗艾滋病海洋藥物型抗艾滋病海洋藥物“”、抗心腦血管疾、抗心腦血管疾病藥物病藥物“聚甘酯聚甘酯”和和“”等，國家二等，國家二類新藥治療腎衰藥物類新藥治療腎衰藥物“腎?？的I海康”等。等。第三節(jié)第三節(jié) 我國對海洋藥物研究與開發(fā)的認(rèn)識我國對海洋藥物研究與開發(fā)的認(rèn)識一、緊迫性21世紀(jì)人類社會面臨著“人口劇增、資源匱乏、人

37、口劇增、資源匱乏、環(huán)境惡化環(huán)境惡化”三大問題的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。隨著陸地資源的日益減少，開發(fā)海洋、從海洋獲得永續(xù)利用資源變得日益迫切，開發(fā)海洋藥物已迫在眉睫。國家國家863計(jì)劃計(jì)劃每兩年召開一次全國性海洋藥物學(xué)術(shù)會議每兩年召開一次全國性海洋藥物學(xué)術(shù)會議（中國生物化學(xué)學(xué)會）（中國生物化學(xué)學(xué)會）上海每兩年召開一次海洋論壇上海每兩年召開一次海洋論壇二、探索性二、探索性 利用海洋生物資源進(jìn)行藥物開發(fā)的系統(tǒng)研究始于利用海洋生物資源進(jìn)行藥物開發(fā)的系統(tǒng)研究始于20世紀(jì)世紀(jì)60年代。隨著人們對化學(xué)藥品毒副作用的逐年代。隨著人們對化學(xué)藥品毒副作用的逐漸認(rèn)識，加之嚴(yán)重危害人民生命的常見病、疑難病漸認(rèn)識，加之嚴(yán)重危害人民生

38、命的常見病、疑難病癥長期未能找到理想的治療藥物，傳統(tǒng)的藥物研究癥長期未能找到理想的治療藥物，傳統(tǒng)的藥物研究手段和方式又很難滿足社會需求，海洋生物資源成手段和方式又很難滿足社會需求，海洋生物資源成為醫(yī)藥界關(guān)注的新熱點(diǎn)。為醫(yī)藥界關(guān)注的新熱點(diǎn)。美國美國美國國家研究委員會和國立癌癥研究所美國國家研究委員會和國立癌癥研究所每年用于海洋藥物開發(fā)研究的經(jīng)費(fèi)分別各為每年用于海洋藥物開發(fā)研究的經(jīng)費(fèi)分別各為5000多萬美元，多萬美元，而美國國立衛(wèi)生研究院而美國國立衛(wèi)生研究院(National Institute of Health, NIH)的海洋藥物研究基金已增至的海洋藥物研究基金已增至11（與合成藥持平）。（

39、與合成藥持平）。日本日本海洋生物技術(shù)研究院及日本海洋科學(xué)和技術(shù)中心每年則投入經(jīng)費(fèi)達(dá)1億多美元。歐洲歐洲作為世界上較早從事海洋藥物研究的區(qū)域，則制定了海洋科學(xué)與技術(shù)計(jì)劃，并每年投入1億美金用于海洋藥物的研究開發(fā)上。三、活性作用獨(dú)特 已發(fā)現(xiàn)的海洋生物活性物質(zhì)種類繁多種類繁多，包括萜類、皂甙類、有機(jī)酸類、蛋白質(zhì)等等，而每一類活性物質(zhì)中又包含著許多結(jié)構(gòu)不同的化合物。另外，與陸生生物成分相比，海洋生物中還含有大量的有機(jī)鹵化物（特別是溴化物）、胍衍生物、多氧和多醚類物質(zhì)等等。 由于海洋生物物種之間的生態(tài)作用遠(yuǎn)比陸生生物復(fù)雜和廣泛，其作用多通過物種間化學(xué)作用物質(zhì)如信息素（pheromones）、種間激素（k

40、airomones）、拒食劑（feeding deterrents）等來實(shí)現(xiàn)，因此賦予海洋生物的活性遠(yuǎn)比陸生生物要強(qiáng)，尤為重要的是有海洋生物活性結(jié)構(gòu)與陸生生物化合物不同，表現(xiàn)出獨(dú)特的活性獨(dú)特的活性。胍carbamidine；主要在甜菜汁、野豌豆苗或胚雞中發(fā)現(xiàn)的一種極容易潮解的晶體堿 guanidine，它由鳥嘌呤氧化生成,但工業(yè)上常常是用二氰二胺與硝酸銨反應(yīng)制得,其鹽用于有機(jī)合成及醫(yī)藥中,其有機(jī)衍生物用作橡膠硫化促進(jìn)劑。HNCNH2NH2四、艱難性利用海洋生物活性物質(zhì)開發(fā)海洋藥物途徑很多。然而，天然活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，只是藥物研究的開始。盡管來自海洋生物的活性化合物很多，但真正開發(fā)成藥的并不多。如

41、頭孢菌素C、阿糖胞苷、海人草酸、PSS系列、鱟試劑等。中文名稱: 頭孢菌素C；7-(D-5-氨基-5-羧基戊酰胺基)頭孢霉烷酸 英文名稱: cephalosporin c 7-(5-amino-5-carboxyvaleramido)cephalosporanic acid 7-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-(hydrox-ymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo4,2,0oct-2-ene-2-Carboxylic acid acetate cephalosporin c海人草酸（digenic acid）對腸道寄生蟲的作用是

42、能溶解和分離其腸道上皮，同時(shí)使運(yùn)動肌麻痹而癱瘓，能抑制肌肉中脫氫酶的作用而抑制呼吸，使蟲排出.藻類紅藻門海人草Digenia simplex C. Ag.目前，由于提取分離、分析測試技術(shù)的進(jìn)步，從海洋生物中發(fā)現(xiàn)新化合物已變得比較容易，但開發(fā)海洋藥物則有許多困難。其關(guān)鍵在于藥源難以解決。由于海洋特殊的生態(tài)環(huán)境，使得海洋生物活性物質(zhì)具有許多獨(dú)特的性質(zhì)。除具有高活性特點(diǎn)外，海洋生物活性物質(zhì)種類繁多，但多數(shù)結(jié)構(gòu)特異而復(fù)雜，而且往往含量又很少。事實(shí)上，絕大多數(shù)海洋生物活性物質(zhì)含量極微。這一特證表明，對大部分活性物質(zhì)來說，直接利用海洋生物作原料進(jìn)行分離提取，是很難滿足需求的。此外，由于海洋生物的特殊生活環(huán)境，微量存在的生活活性物質(zhì)，又因海洋生物種類、產(chǎn)地、季節(jié)不同，其量與質(zhì)都有明顯的變化，因而由原生海洋生物直接形成藥物也是相當(dāng)困難的，事實(shí)上，富有高活性的海洋生物往往結(jié)構(gòu)也比較復(fù)雜，因此很難通過合成的手段獲得目標(biāo)化合物。五、修飾性五、修飾性 利用少數(shù)可大量獲得的海洋天然產(chǎn)物如海洋多利用少數(shù)可大量獲得的海洋天然產(chǎn)物如海洋多糖、蛋白質(zhì)、脂類等化合物件為基礎(chǔ)原料，采用糖、蛋白質(zhì)、脂類等化合物件為基礎(chǔ)原料，采用定向修飾（半合成）手段，進(jìn)行藥物的研發(fā)