消毒液過濾效果確認(rèn)方案

1、題目：消毒劑、注射用水除菌過濾效果驗(yàn)證方案方案編號：VPL-IW-OTH-15-009-01消毒劑、注射用水除菌過濾效果驗(yàn)證方案姓名部門/職務(wù)簽名日期（年年年年-月月-日日）起草人高通凍干粉針劑車間/配液操作員審核人張振民凍Ttn針劑車間/主任審核人劉萬勇工程部/經(jīng)理審核人錢小琴Q(mào)C部門/經(jīng)理審核人虞靜QA部門/經(jīng)理批準(zhǔn)人胡超質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人1.1 概述11.2 目的11.3 職責(zé)31.4 驗(yàn)證前培訓(xùn)I 31.5 文件記錄要求31.6 驗(yàn)證對象描述41.7 可接受標(biāo)準(zhǔn)41.8 驗(yàn)證步驟及結(jié)果 41.9 偏差91.10 變更91.11 參考文件91.12 修訂歷史101.13 附錄列表10江蘇復(fù)旦

2、復(fù)華藥業(yè)有限公司10 / 101.1 概述1.1.12010 版GMP附錄無菌第九章第四十四條：A/B級潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)使用無菌 的或經(jīng)無菌處理的消毒劑和清潔劑。本公司在 A/B級潔凈區(qū)使用的消 毒劑有75%乙醇溶液、1%PAA溶液，清潔劑為注射用水。1.1.12011 劑車間根據(jù)生產(chǎn)實(shí)際情況，B級區(qū)使用消毒劑在C級區(qū)消毒 液配制問配制，C級區(qū)消毒液配制間取用。過濾器、接收用不銹鋼桶 經(jīng)濕熱滅菌后在B級區(qū)層流罩下安裝，過濾管道經(jīng)滅菌后從 B級灌裝 問經(jīng)傳遞窗旁孔通到消毒液配制問。按 2010版GMP第七章第一百四 十條規(guī)定對該除菌方式進(jìn)行驗(yàn)證。1.2 目的為驗(yàn)證上述除菌及傳遞方式的可靠性和穩(wěn)定性，特

3、制訂本驗(yàn)證方案，進(jìn)行驗(yàn) 證。1.3 職責(zé)1.3.12010 設(shè)備使用部門負(fù)責(zé)確認(rèn)文件的起草，確認(rèn)工作的組織與實(shí)施。1.3.12011 QC負(fù)責(zé)樣品的檢測。1.3.12012 QA負(fù)責(zé)現(xiàn)場取樣及確認(rèn)工作實(shí)施的監(jiān)督。1.3.12013 QA經(jīng)理負(fù)責(zé)相關(guān)確認(rèn)文件的審核。1.3.12014 質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)相關(guān)確認(rèn)文件的批準(zhǔn)。1.3.12015 QA文檔管理員負(fù)責(zé)給出確認(rèn)文件的文件編號，以及相關(guān)文件的發(fā)放、 回收及歸檔。1.4 驗(yàn)證前培訓(xùn)驗(yàn)證小組應(yīng)在本確認(rèn)方案批準(zhǔn)后進(jìn)行本確認(rèn)方案的專項(xiàng)培訓(xùn)，并確保所有參 加本確認(rèn)工作的人都已熟知本方案要求，并記錄在培訓(xùn)記錄表(QA-MAN-005-H )。1.5 文

4、件記錄要求1.5.12010 嚴(yán)格按照良好的文件記錄規(guī)范(QA-MAN-003 )中對質(zhì)量記錄填寫 的要求進(jìn)行確認(rèn)報(bào)告的填寫及記錄。1.5.12011 確認(rèn)操作及記錄應(yīng)至少兩人進(jìn)行，確保所有的確認(rèn)測試均完成，并有足夠的確認(rèn)數(shù)據(jù)被提供。1.6 驗(yàn)證對象描述1.6.12010 75%乙醇溶液的主要消毒成分為乙醇，屬中效消毒劑，其作用機(jī)理是 (1)使蛋白質(zhì)變性：乙醇作用于細(xì)菌細(xì)胞首先起到脫水作用，乙醇分子進(jìn)入到蛋白質(zhì)分子的肽鏈環(huán)節(jié)，使蛋白質(zhì)發(fā)生變性沉淀；(2)破壞細(xì)菌細(xì)胞壁：乙醇具有很強(qiáng)的滲透作用，60%85%的乙醇比較容易滲透到菌體內(nèi)，使得細(xì)菌細(xì)胞破壞溶解。(3)對微生物酶系統(tǒng)破壞： 乙醇通過抑制

5、細(xì)菌酶系統(tǒng)，特別是脫氫酶和氧化酶等，阻礙了正常代 謝，抑制細(xì)菌生長繁殖。1.6.21 %PAA是一種系廣譜、速效、高效滅菌劑，本品是強(qiáng)氧化劑，可以殺 滅一切微生物，對病毒、細(xì)菌、真菌及芽胞均能迅速殺滅，可廣泛應(yīng) 用于各種器具及環(huán)境消毒。0.2%溶液接觸10分鐘基本可達(dá)到滅菌目 的。用于空氣、環(huán)境消毒、預(yù)防消毒。1.7驗(yàn)證所需設(shè)備、儀器及物品驗(yàn)證所需設(shè)備、儀器驗(yàn)證所需物品培養(yǎng)箱、凈化工作臺(tái)、除菌過濾器(密 理博0.22 m；材質(zhì)：聚醴碉)、完整 性測試儀、蠕動(dòng)泵、不銹鋼桶、脈動(dòng)真 空滅菌柜、硅膠導(dǎo)管、集菌儀、濾膜、 一次性全封閉集菌培養(yǎng)器75%乙醇、1%PAA、注射用水、營養(yǎng) 瓊脂培養(yǎng)埴、玫現(xiàn)紅

6、鈉瓊胎培養(yǎng)埴、改 良馬丁培養(yǎng)基、硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基。 pH 7.0氯化鈉-蛋白凍緩沖液、20g/L硫 代硫酸鈉溶液。1.8 驗(yàn)證步驟及結(jié)果1.8.1 人員確認(rèn)在本確認(rèn)方案批準(zhǔn)后，按照 SOP培訓(xùn)管理(QA-MAN-005 )的要求，組 織對相關(guān)人員進(jìn)行本驗(yàn)證方案及本驗(yàn)證相關(guān) SOP、技術(shù)資料的專項(xiàng)培訓(xùn)，并 確保所有參加本次確認(rèn)工作的人都已悉知本方案及相關(guān) SOP、技術(shù)資料的要 求，并填寫培訓(xùn)記錄(QA-MAN-005-H )。1.8.2 文件確認(rèn)執(zhí)行此確認(rèn)方案前，應(yīng)確認(rèn)以下文件已制定并被批準(zhǔn)。廳P文件名文件編碼生效日期1微生物、無菌分析方法驗(yàn)證/管理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程QC-VAL-003-012無

7、菌檢查法標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程QC-OPE-414-013消毒劑配制、發(fā)放、使用管理MF-MAN-022-01確認(rèn)人/日期：復(fù)核人/日期:1.8.3 過濾前準(zhǔn)備1.8.3.1 不銹鋼桶清洗后在C級消毒劑配制間準(zhǔn)備好注射用水，待過濾；1.8.3.2 不銹鋼桶清洗后在C級消毒劑配制間按要求（清潔劑和消毒劑的 配制、使用規(guī)定）配制消毒劑，待過濾（消毒劑為75%乙醇、1%PAA, 清潔劑為注射用水）；1.8.3.3 消毒劑配制：75%乙醇（ 12670ml）:取95%乙醇10000ml加注射用水至12670ml;1%PAA （4000ml）:取 PAA 溶液 40ml 加注射用水至 4000ml。清潔劑：注射用

8、水40000ml。1.8.3.4 過濾用的硅膠管道、除菌過濾器、器具及接收用不銹鋼桶已清洗， 經(jīng)脈動(dòng)真空滅菌柜（工器具滅菌柜）121cx 20分鐘滅菌；1.8.3.5 滅菌后物品從B+A級灌裝區(qū)側(cè)滅菌柜門取出，放于 B級區(qū)的層 流（FFU）下待用。1.8.4 過濾裝置安裝1.8.4.1 打開不銹鋼套管兩頭的密封蓋；1.8.4.2 硅膠管道一頭連接除菌過濾器 一接收容器，放于 B級區(qū)的層流 （FFU）下，另一頭經(jīng)過墻體不銹鋼套管連接蠕動(dòng)泵一配料桶；1.8.4.3 連接過濾器時(shí)，必須按過濾器底下的箭頭方向連接，如沒有箭頭 方向，則按短進(jìn)長出”連接；過濾器與接收桶相連時(shí)用硅橡膠管接 至接收桶進(jìn)液口，

9、接收桶下嘴口閥門關(guān)閉。1.8.4.4 過濾示意圖配料桶蠕動(dòng)泵放于C級消毒液配制問除菌過濾器、接收容器放于B級1.8.5 過濾及存放1.8.5.1 確認(rèn)管道連接無誤，打開蠕動(dòng)泵電源，除菌過濾器先放去少量空 氣擰緊放氣閥，調(diào)整蠕動(dòng)泵運(yùn)轉(zhuǎn)速度至正常過濾。1.8.5.2 過濾順序：75%乙醇、注射用水、1%PAA。1.8.5.3 灌裝人員將除菌過濾后的注射用水、消毒劑接收桶加蓋密閉，放 于指定位置，按需取用。1.8.5.4 過濾結(jié)束配料桶、過濾用的硅膠管道、除菌過濾器、器具及接收 容器經(jīng)傳遞窗（B級傳出）傳至C級工器具清洗間清洗，用潔凈 壓縮空氣吹干后存放。1.8.6 濾芯完整性測試確認(rèn)1.8.6.1

10、 目的：確認(rèn)濾芯水侵入可以測試合格。1.8.6.2 方法：將濾芯安裝在濾殼內(nèi)，連接好儀器后按照水侵入法測試0.2pm濾芯完整性。濾芯為密理博5英寸0.2 pm折疊式濾芯，用密理博XIT4N0001型完整性測試儀檢測。1.8.6.3可接受標(biāo)準(zhǔn)：0.22叩濾芯水侵入檢測合格。濾芯型號濾芯序列號潤濕溶液最小流量值檢測溫度是否合格口是口否備注確認(rèn)人/日期：復(fù)核人/日期:1.8.7 取樣1.8.7.1 使用滅菌取樣瓶接取B級區(qū)不銹鋼桶內(nèi)消毒劑或注射用水 （消毒 劑取50ml,注射用水取500ml。每種樣品各取3個(gè)樣，過濾前中 后）。1.8.7.2 使用滅菌取樣瓶接取C級區(qū)配液桶內(nèi)消毒劑或注射用水 （消毒

11、劑 取50ml,注射用水取500ml o每種樣品各取1個(gè)樣）。1.8.8 消毒劑過濾效果確認(rèn)1.8.8.1 消毒劑中和劑選擇1%PAA20g/L硫代硫酸鈉溶液75%乙醇pH 7.0氯化鈉-蛋白凍緩沖液1.8.8.2 薄膜過濾法（濾過前樣品測試微生物限度）1.8.8.2.1 吸取中和產(chǎn)物溶液（以1份消毒劑50ml力口 9份中和劑450ml配制而成）混勻，采用薄膜過濾法處理，沖洗后，取出濾膜，菌面朝上置于營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基或玫瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)基平皿上。將營養(yǎng)瓊脂平板放于3035c培養(yǎng)箱培養(yǎng)3天,玫瑰紅鈉 瓊脂平板放置于2328c培養(yǎng)5天,計(jì)數(shù)。結(jié)果見附錄A:微 生物檢查記錄（VPL-IW-OTH-15-

12、009-A-01 ）。1.8.8.2.2 注射用水：取注射用水100ml,采用薄膜過濾法處理，沖 洗后，取出濾膜，菌面朝上置于營養(yǎng)瓊脂或玫瑰紅鈉培養(yǎng)基平 皿上。將營養(yǎng)瓊脂平板放于3035c培養(yǎng)箱培養(yǎng)3大，玫瑰紅 鈉瓊脂平板放置于2328c培養(yǎng)5天，計(jì)數(shù)。結(jié)果見附錄 A:微生物檢查記錄（VPL-QC-MV-15-005-A-01 ）。1.8.8.3 無菌檢查（過濾后樣品測試）1.8.8.3.1 75% 酒精A.陽性對照組取供試品50ml ,用450mlpH 7.0氯化鈉-蛋白凍緩沖液沖洗， 沖洗后，加入100ml硫乙醇流體培養(yǎng)基或改良馬丁培養(yǎng)基。分別接種1ml的金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌于相應(yīng)的

13、硫乙 醇酸鹽流體培養(yǎng)基濾筒內(nèi)；接種1ml的白色念珠菌于改良馬丁培養(yǎng)基濾筒內(nèi)。將上述硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基按3035C、改良馬丁培養(yǎng)基按2328C,培養(yǎng)5天,逐天觀察。B.中和劑陰性對照組用450ml pH 7.0氯化鈉-蛋白凍緩沖液沖洗，沖洗后，加入 100ml硫乙醇流體培養(yǎng)基或改良馬丁培養(yǎng)基。將上述硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基按3035C、改良馬丁培養(yǎng)基按2328C, 培養(yǎng)14天，逐天觀察。C.供試品對照組取供試品50ml，用450ml pH 7.0氯化鈉-蛋白凍緩沖液沖洗， 沖洗后，加入100ml硫乙醇流體培養(yǎng)基或改良馬丁培養(yǎng)基。 將上述硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基按3035 C、改良馬丁培養(yǎng)基按2328C

14、,培養(yǎng)14天，逐天觀察。 結(jié)果見附錄B:無菌檢查記錄(VPL-IW-OTH-15-009-B-01 )。1.8.8.3.2 1%PAAA.陽性對照組取供試品50ml,用450ml滅菌后的20g/L硫代硫酸鈉溶液 沖洗，沖洗后，加入100ml硫乙醇流體培養(yǎng)基。接種 1ml 枯草芽抱桿菌于硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基濾筒內(nèi)。將上述硫乙 醇酸鹽流體培養(yǎng)基按3035 C,培養(yǎng)5天，逐天觀察。B.中和劑陰性對照組用450ml20g/L硫代硫酸鈉溶液沖洗，沖洗后，加入 100ml 硫乙醇流體培養(yǎng)基或改良馬丁培養(yǎng)基。 將上述硫乙醇酸鹽流 體培養(yǎng)基按3035C、改良馬丁培養(yǎng)基按 2328C,培養(yǎng) 14天，逐天觀察。C

15、.供試品對照組取供試品50ml,用450ml滅菌后的20g/L硫代硫酸鈉溶液 沖洗，沖洗后，加入100ml硫乙醇流體培養(yǎng)基或改良馬丁培 養(yǎng)基。將上述硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基按3035C、改良馬丁培養(yǎng)基按2328C,培養(yǎng)14天，逐天觀察。結(jié)果見附錄B:無菌檢查記錄(VPL-IW-OTH-15-009-B-01 )。1.8.8.3.3 注射用水取供試品100ml沖洗濾膜，沖洗后，加入100ml硫乙醇流 體培養(yǎng)基或改良馬丁培養(yǎng)基。將上述硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基 按3035C、改良馬丁培養(yǎng)基按2328C,培養(yǎng)14天，逐 大觀察。結(jié)果見附錄 B :無菌檢查記錄(VPL-IW-OTH-15-009-B-01 )。

16、1.8.8.4 可接受標(biāo)準(zhǔn)：1.8.8.4.1過濾前微生物限度檢查品種可接受標(biāo)準(zhǔn)75%酒精細(xì)菌、霉菌及醉母菌總數(shù)不得超過 10 個(gè)/100ml過氧乙酸消毒液PAA注射用水1.8.8.4.2 過濾后無菌檢查品種可接受標(biāo)準(zhǔn)75%酒精中下口劑陰性對照應(yīng)澄清，無菌生 長、陽性對照組應(yīng)渾濁，試驗(yàn)菌 生長良好、供試品對照組應(yīng)澄 清、無菌生長過氧乙酸消毒液PAA注射用水供試品應(yīng)尢菌生長1.9 偏差1.9.1 若在整個(gè)方案執(zhí)行過程中所發(fā)生的偏差， 按照SOP: QA-MAN-011偏 差處理進(jìn)行處理，并填寫偏差調(diào)查處理報(bào)告單。1.9.2 對于過程中出現(xiàn)的偏差進(jìn)行總體評估，確認(rèn)偏差原因及其影響，并提 出改進(jìn)方案及預(yù)防、糾正偏差的方法。1.10 變更1.10.1 當(dāng)執(zhí)行方案的過程中，發(fā)現(xiàn)方案內(nèi)容或要求與實(shí)際執(zhí)行情況