如何確定非劣效試驗(yàn)的判斷界值

1、欄目化藥藥物評(píng)價(jià) 臨床安全性和有效性評(píng)價(jià)標(biāo)題作者如何確定非劣效試驗(yàn)的判斷界值黃欽部門(mén)正文內(nèi)容審評(píng)四部審評(píng)八室 黃欽摘要：非劣效試驗(yàn)中判斷試驗(yàn)藥和陽(yáng)性對(duì)照藥療效相當(dāng)?shù)寞熜Р町愔陵P(guān)重要，也比較 復(fù)雜，下文探討了非劣效性試驗(yàn)界值確定的考慮要點(diǎn)及審評(píng)中的主要關(guān)注點(diǎn)。關(guān)鍵詞：非劣效性試驗(yàn)判斷界值（margin）非劣效、等效和優(yōu)效性試驗(yàn)的區(qū)間檢驗(yàn)與傳統(tǒng)假設(shè)檢驗(yàn)最大的不同是考慮了臨床意 義，以臨床意義的差異來(lái)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，那么，如何確定這個(gè)療效差異的判斷界值至關(guān)重要，若太大，將把療效遠(yuǎn)不如對(duì)照藥的藥物判斷為有效或等效；若太小,并且所需的樣則可能將本來(lái)可以推廣應(yīng)用的有效藥物誤判為無(wú)效而得不到及時(shí)上市, 本含量

2、可能會(huì)大的不切實(shí)際，因此的確定應(yīng)當(dāng)合適，理論上應(yīng)該是藥效間具有臨床 意義的最大允許差異值。但實(shí)際確定起來(lái)往往較為困難和復(fù)雜，需要根據(jù)已有的文獻(xiàn) 數(shù)據(jù)，設(shè)計(jì)類型及數(shù)據(jù)的分布類型，臨床認(rèn)識(shí)水平及成本效益來(lái)綜合考慮，是統(tǒng)計(jì)學(xué) 推理和臨床判斷相結(jié)合的結(jié)果。沒(méi)有哪本書(shū)或指導(dǎo)原則能夠給岀一個(gè)精確無(wú)疑的算 法。非劣效試驗(yàn)的值的確定最為復(fù)雜，通常參考陽(yáng)性對(duì)照藥與安慰劑間的療效差異即 陽(yáng)性對(duì)照藥的絕對(duì)療效來(lái)判定，需要達(dá)到兩個(gè)目標(biāo)（滿足兩個(gè)條件）才是適合的判斷 界值：使試驗(yàn)藥物（A）的療效既要優(yōu)于安慰劑（P）以保證藥物的有效性（A-P0）, 又要好到不差于陽(yáng)性對(duì)照藥（B） （A-B- ）。因此，ICH及EMEA等

3、均推薦同時(shí)包括安慰劑對(duì)照和陽(yáng)性對(duì)照藥的三個(gè)試驗(yàn)組設(shè)計(jì)的研究，試驗(yàn)藥必須證明在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上 優(yōu)于安慰劑（試驗(yàn)產(chǎn)品與安慰劑差異的雙側(cè) 95%可信區(qū)間的下限必須大于 0,如果試驗(yàn)藥和參照藥均未能顯示在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上優(yōu)于安慰劑，可能提示試驗(yàn)不靈敏或者是測(cè) 定方法不靈敏），然后要用臨床判斷來(lái)評(píng)價(jià)所觀察到的與安慰劑的差異是否具有臨床 意義。因?yàn)橛嘘?yáng)性藥參照組，可有助于做岀這一判斷，如果參照藥是經(jīng)注冊(cè)管理部門(mén) 批準(zhǔn)的藥物，并且已知在同類型的試驗(yàn)中通常能得到具有臨床意義的效果，那么這一 試驗(yàn)中所見(jiàn)的參照藥與安慰劑之間的差異有助于評(píng)價(jià)安慰劑與試驗(yàn)藥品之間差異的 臨床意義。例如，如果試驗(yàn)中試驗(yàn)組的表現(xiàn)優(yōu)于參照組，則

4、斷定試驗(yàn)產(chǎn)品具有臨床意 義是合理的。但是國(guó)內(nèi)研究設(shè)計(jì)中更多見(jiàn)的是僅為試驗(yàn)藥組和陽(yáng)性對(duì)照組，而沒(méi)有安慰劑對(duì)照組 的二試驗(yàn)組研究，而且陽(yáng)性對(duì)照藥的絕對(duì)療效常常不易確定，這時(shí)就要檢索充分的文 獻(xiàn)，參考?xì)v史數(shù)據(jù)，并進(jìn)行薈萃分析等以找岀所采用的陽(yáng)性對(duì)照藥和安慰劑進(jìn)行比較 的同類研究，估計(jì)在目標(biāo)患者人群中陽(yáng)性對(duì)照藥物和安慰劑之間的差異，確定藥效靈 敏度（Sensitivity to Drug Effects ）。關(guān)于對(duì)照藥的選擇原則及其優(yōu)缺點(diǎn)的考慮請(qǐng)參 見(jiàn)ICH-E10的詳細(xì)闡述。需要注意的是，藥效靈敏度和試驗(yàn)的檢測(cè)靈敏度（ AssaySensitivity ）是不同的，很多情況下藥效靈敏度難以維持恒定不

5、變，由于臨床實(shí)踐可 能發(fā)生了變化，或者測(cè)量效果的標(biāo)準(zhǔn)或方法的不同，某些既往的研究結(jié)論可能會(huì)毫無(wú) 意義。當(dāng)前試驗(yàn)的設(shè)計(jì)中應(yīng)當(dāng)考慮和既往的試驗(yàn)進(jìn)行比較，看看是否有可能會(huì)影響治 療結(jié)果的變化。例如入選標(biāo)準(zhǔn)、診斷方法、允許的合并治療、參照產(chǎn)品的給藥方案、 測(cè)定的終點(diǎn)、評(píng)價(jià)的時(shí)間等。當(dāng)前試驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)盡可能與既往設(shè)計(jì)良好的陽(yáng)性對(duì)照 藥與安慰劑相比較的試驗(yàn)有著一致性。如果試驗(yàn)設(shè)計(jì)間有不可避免的差異，那么其差 異的意義應(yīng)當(dāng)認(rèn)真考慮，這有可能導(dǎo)致無(wú)法確定合適的非劣效性界值。另外，還應(yīng)當(dāng) 考慮陽(yáng)性對(duì)照藥的療效隨時(shí)間發(fā)生了變化。例如在某些情況下，可能由于醫(yī)療水平總 體改善，疾病或事件的發(fā)生率降低了，計(jì)算時(shí)只能采用

6、比較近期的研究，如果不能確保近期的試驗(yàn)與當(dāng)前試驗(yàn)中治療效果的恒定性，那么選擇非劣效性邊界時(shí)應(yīng)當(dāng)保守一 些。此外，為保持已確定的 值的可靠性，應(yīng)當(dāng)重視試驗(yàn)的檢測(cè)靈敏度和嚴(yán)格控制試 驗(yàn)的質(zhì)量，保證陽(yáng)性對(duì)照藥在試驗(yàn)中顯示岀其應(yīng)有的療效。注意試驗(yàn)中的以下因素常 常能夠降低試驗(yàn)的檢測(cè)靈敏度，如研究人群對(duì)藥物作用的反應(yīng)較差；對(duì)治療的依從性 差；同時(shí)合并其他用藥干擾了或降低了對(duì)受試藥物的反應(yīng)范圍、程度；部分受試者有 自發(fā)改善而不會(huì)對(duì)藥物有反應(yīng)；診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確而入選了無(wú)所研究疾病的陰性患者;療效指標(biāo)不敏感；療效指標(biāo)測(cè)量變異太大；盲法不嚴(yán)格導(dǎo)致評(píng)價(jià)偏倚等等。在充分分析和考慮了以上因素的基礎(chǔ)上，當(dāng)試驗(yàn)的目的是通過(guò)

7、與陽(yáng)性對(duì)照藥的比較95 %可信來(lái)間接說(shuō)明試驗(yàn)藥優(yōu)于安慰劑時(shí)，在確保試驗(yàn)藥和安慰劑間接療效差異的 區(qū)間的下限大于0時(shí)，可選為試驗(yàn)藥與對(duì)照藥療效差異 95 %可信區(qū)間的下限，但 通常選擇比這一間接計(jì)算提示的數(shù)值小的一些值。（非劣效性對(duì)于試驗(yàn)?zāi)康氖菫檎f(shuō)明試驗(yàn)藥可以代替陽(yáng)性對(duì)照藥而療效無(wú)顯著降低時(shí) 試驗(yàn)最常見(jiàn)的目的），通常的做法是以陽(yáng)性對(duì)照藥與安慰劑之間預(yù)期療效差異的百分比來(lái)確定值，如FDA有文章認(rèn)為應(yīng)該不大于有效藥物與安慰劑間療效差異值的1/2 ;有些學(xué)者提岀選定療效指標(biāo)測(cè)定的 1/5 - 1/2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差或陽(yáng)性對(duì)照藥療效均數(shù)的1/10-1/5，對(duì)于相對(duì)數(shù)（如率、比值）最大不超過(guò)陽(yáng)性對(duì)照組樣本率的1/5，但如此確定的理由尚不充分，還須通過(guò)臨床證據(jù)來(lái)確認(rèn)和認(rèn)可 值無(wú)重要差異的意義。一種實(shí)際 的做法（尤其對(duì)市場(chǎng)上目前只有一個(gè)有效藥物時(shí)）是對(duì)臨床醫(yī)生進(jìn)行調(diào)查，了解他們?nèi)巳绻A(yù)期試認(rèn)為無(wú)關(guān)緊要的差異有多大范圍，根據(jù)對(duì)他們回答結(jié)果的分析來(lái)選擇 驗(yàn)藥的安全性優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥（這樣考慮的其他情況包括給藥途徑更方便、劑量更方 便、次要療效終點(diǎn)更優(yōu)等），由于有安全性方面的受益作為補(bǔ)償，可稍微降低療效, 選擇較大的值，但應(yīng)能證明療效優(yōu)于安慰劑。 這種情況下，選擇復(fù)合的主要終點(diǎn)十 分有用，可以一個(gè)終點(diǎn)證明安全性的優(yōu)效