廣中醫(yī)-藥劑學(xué)復(fù)習(xí)資料..

1、第三章滅菌制劑與無(wú)菌制劑（12學(xué)時(shí)）第一節(jié)概述1、滅菌與無(wú)菌制劑：主要是指直接注入人體或直接接觸創(chuàng)傷面、粘膜等的制劑。特點(diǎn)：直接作用于人體無(wú)正常防護(hù)系統(tǒng)的部位使用前必須保證處于無(wú)菌狀態(tài)生產(chǎn) 和貯存時(shí)，對(duì)設(shè)備、人員及環(huán)境均有特殊要求.2、滅菌：指用物理或化學(xué)等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽胞的手段。3、防腐與消毒：防腐是抑制微生物的生長(zhǎng)與繁殖，而消毒是殺滅或除去病原微生物。殺滅或除去所有微生物繁殖體和芽胞，最大限度地提高藥物制劑的安全性, 保護(hù)制劑的穩(wěn)定性，保證制劑的臨床療效。4、無(wú)菌制劑種類：主要是注射用、眼用、植入型、創(chuàng)面用、手術(shù)用等劑型。5、滅菌目的：6、滅菌法分類/物理滅

2、菌法-干熱滅菌法（熱滅菌法彳L濕熱滅菌法火焰滅菌法 干熱空氣滅菌法 熱壓滅菌法流通蒸汽滅菌法 煮沸滅菌法低溫間歇滅菌法射線滅菌法彳輻射滅菌法紫外線滅菌法滅菌方法-微波滅菌法濾過(guò)除菌法f氣體滅菌法化學(xué)滅菌法L藥液滅菌法7、滅菌法的比較火菌法特點(diǎn)適用性干熱滅菌法熱穿透力弱 溫度咼、時(shí)間長(zhǎng)火焰：物品與用具干熱空氣：耐高溫玻璃與金屬制品及藥品濕熱滅菌法 （臥式熱壓火菌柜）穿透力強(qiáng)，滅菌效率 高，應(yīng)用最廣、可靠耐高溫高壓蒸氣的藥物制劑、玻璃、金屬、瓷 容器、橡膠塞、膜過(guò)濾器等輻射火菌法溫度低、穿透力強(qiáng)特殊藥品、植入劑、醫(yī)療器械滅菌紫外線滅菌法不能透入溶液或固體 物質(zhì)，普通玻璃亦可 吸收紫外線一般用于空間

3、滅菌 安瓿中藥物不能用此法濾過(guò)滅菌法屬于機(jī)械除菌方法對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、水等物品滅菌化學(xué)火菌法不能殺死芽胞，僅對(duì) 繁殖體有效主要用于環(huán)境滅菌和器具、設(shè)施、設(shè)備滅菌氣體火菌法環(huán)氧乙烷、甲醛、臭 氧等適用于對(duì)熱敏感的固體藥物、塑料容器、橡膠。 室內(nèi)空氣火菌藥液法0.1-0.2%苯扎溴銨皮膚、器具、操作臺(tái)滅菌8影響濕熱滅菌效果的因素 微生物種類和數(shù)量：芽孢繁殖體衰老體，且初始菌數(shù)愈少，滅菌時(shí)間愈短。 藥物的性質(zhì)-是否穩(wěn)定 蒸汽的性質(zhì)：濕飽和蒸汽一一含水，穿透力差；飽和蒸汽一一含熱量高、穿透力強(qiáng)、滅菌效力高；過(guò)熱蒸汽一一溫度高，穿透力差。 介質(zhì)的性質(zhì)一一 介質(zhì)中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)：營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)越豐富，微生物

4、抗熱性越強(qiáng)介質(zhì)PH值的影響：微生物耐熱性強(qiáng)度為中性環(huán)境堿性環(huán)境酸性環(huán)9、滅菌參數(shù)D值：在一定溫度下殺滅微生物 90%或殘存率為10%所需的滅菌時(shí)間，符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程。D值適用于熱壓滅菌、化學(xué)滅菌與輻射滅菌Z值:滅菌時(shí)間減少到原來(lái)的1/10所需升高的溫度.或在相同時(shí)間內(nèi)，殺滅 99%的微生物所需要的提高的溫度。對(duì)于熱滅菌，提高溫度效果更明顯。F值:Fo值常用于干熱滅菌。:把所有溫度下滅菌效果都轉(zhuǎn)化成121 C下滅菌的等效值。因此稱Fo為標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間。目前Fo應(yīng)用僅限于熱壓滅菌。意義：反映標(biāo)準(zhǔn)滅菌效力。一般要求過(guò)度滅菌，例如規(guī)定Fo值為8min，實(shí)際操作應(yīng)控制在 12min10、空氣凈化技術(shù)高效

5、空氣凈化系統(tǒng)采用三級(jí)過(guò)濾裝置：初效過(guò)濾一中效過(guò)濾一高效過(guò)濾潔凈室的設(shè)計(jì)：一般分生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)（10萬(wàn)級(jí)）、潔凈區(qū)（1萬(wàn)級(jí)）、無(wú)菌區(qū)（100級(jí)） 潔凈室必須保持正壓 潔凈室氣流形式：層流用于100級(jí)區(qū)，亂流1000級(jí)以上。 潔凈室空氣凈化一般采用空氣過(guò)濾法，分為表面過(guò)濾和深層過(guò)濾，過(guò)濾機(jī)理有攔截和吸附?？諝膺^(guò)濾器種類：板式、契式、袋式和折疊式空氣過(guò)濾器。第二節(jié)注射劑1、注射劑：指專供注入機(jī)體內(nèi)的一種制劑。包括溶液、乳濁液、混懸液及無(wú)菌粉末等類型。注射劑由藥物、溶劑、附加劑及特制的容器所組成。2、 特點(diǎn)：藥效迅速作用可靠適用于不宜口服的藥適用于不能口服給藥的病人可以產(chǎn)生局部定位作用使用不便且注射疼

6、痛 制造過(guò)程復(fù)雜安全性差3、 質(zhì)量要求：無(wú)菌、無(wú)熱原、澄明度、安全性（無(wú)溶血性無(wú)刺激性）、滲透壓（等滲或高滲）、PH （般為4-9 ）、穩(wěn)定性、降壓物質(zhì)4、注射劑組成：注射用原輔料：必須符合中國(guó)藥典或國(guó)家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)r純化水：將原水經(jīng)蒸餾、離子交換、等技術(shù)處理后的藥用水f注射用水1注射用水：將純化水經(jīng)蒸餾所得的無(wú)熱原水L滅菌注射用水：經(jīng)滅菌后的注射用水注射用溶劑 注射用油：植物油、油酸乙酯等，油性注射劑只供肌肉注射注射用油質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)：碘值、皂化值、酸值I其它非水溶劑：與水混合使用，增加藥物的穩(wěn)定性和溶解度主要附加劑 （增加溶解性和穩(wěn)定性，減 少疼痛和抑菌）常用：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、

7、二甲基乙酰胺廠防氧化劑：Vc、亞硫酸鈉、EDTA-2Na、通惰性氣體等滲調(diào)節(jié)劑：NaCI、葡萄糖S抑菌劑：三氯叔丁醇（0.5%）、尼泊金類、苯甲醇局部止痛劑（麻醉劑）：三氯叔丁醇（0.30.5% ）、鹽酸普魯卡因 Iph調(diào)節(jié)劑：酸、堿、緩沖液5、等滲與等張調(diào)節(jié)等滲溶液：指滲透壓與血漿相等的溶液，屬物理化學(xué)概念。如: 等張溶液：指與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液，屬生物學(xué)概念。一般要求注射劑等滲或高滲，否則易產(chǎn)生刺激性或溶血，等滲溶液不一定等張，等張溶液亦不一定等滲。等滲調(diào)節(jié)：冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法、氯化鈉等滲當(dāng)量法（課本等張調(diào)節(jié)：加入葡萄糖、氯化鈉等調(diào)節(jié)成等張。0.9%氯化鈉、5%葡萄糖但脊髓腔內(nèi)注射必須調(diào)至

8、等滲!P71-72，計(jì)算要求掌握）第三節(jié)注射劑的制備成品的制備四部分組成。蒸餾（如塔式和多效蒸餾水器）1、生產(chǎn)總流程：注射用水制備、安瓿的前處理、注射液的配制、2、 注射用水制備：原水處理（離子交換法、反滲透法）和3、熱原：注射后能引起人體特殊致熱反應(yīng)的物質(zhì)。是微生物的一種內(nèi)毒素。四大性質(zhì)：耐熱性、過(guò)濾性、水溶性、不揮發(fā)性r器具：高溫法、酸堿法去除熱原方法1配制溶液過(guò)程：活性炭吸附、超濾法、離子交換法、反滲透法等L注射用水：蒸餾法4、注射劑制備1）原輔料的準(zhǔn)備：原 投藥量計(jì)算：原料料必須符合藥典所規(guī)定的各項(xiàng)附加劑檢查論含量限度成品標(biāo)示量百分?jǐn)?shù)原料（附加劑）實(shí)際含量5）5、注射劑的質(zhì)量檢查澄明度

9、檢查、熱原檢查（家兔法）、無(wú)菌檢查、其它檢查6、注射劑處方與制備工藝課本P85的例題1和例題2要熟悉7、冷凍干燥技術(shù)定義：把含有大量水分的物料預(yù)先進(jìn)行降溫，凍結(jié)成冰點(diǎn)以下的固體， 在真空條件下使冰直接升華，以水蒸氣形式除去，從而得到干燥產(chǎn)品的一種技術(shù)。冷凍真空干燥機(jī)簡(jiǎn)稱凍干機(jī)，制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)和控制系統(tǒng)四個(gè)主要部分組成。 冷凍干燥工藝：測(cè)定產(chǎn)品低共熔點(diǎn)一一預(yù)凍一一升華干燥一一再干燥 注射用冷凍干燥制品的優(yōu)點(diǎn)：產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水迅速溶解避免藥物因高溫分解，適注射劑的容器和處理方法：安瓿檢查項(xiàng)目：外觀、尺寸、應(yīng)力、清潔度、熱穩(wěn)定性，耐酸堿性和中性檢查。 安瓿洗滌：甩水洗滌法、超聲波洗滌

10、法等，最后的洗滌用水應(yīng)是新鮮注射用水！ 安瓿干燥與滅菌：電熱紅外線隧道式自動(dòng)干燥滅菌機(jī)（可防止污染） 注射液的配制與過(guò)濾配制用具的選擇與處理：大量生產(chǎn)用夾層配液鍋；配濃鹽溶液不宜選不銹鋼容器，配 需加熱藥液不宜選塑料容器；臨用前用新鮮注射用水蕩洗或滅菌后備用。 配制方法：濃配法和稀配法注射液的過(guò)濾：主要靠介質(zhì)的攔截作用。過(guò)濾裝置：垂熔玻璃器、砂濾棒、微孔濾膜濾器、板框壓濾機(jī)、鈦濾器等 注射液的灌封：封口有拉封和頂封兩種，拉封對(duì)藥液影響小 灌封過(guò)程可能出現(xiàn)的問(wèn)題及原因：課本P 83-84注射液的滅菌與檢漏：滅菌操作按滅菌效果F0大于8進(jìn)行驗(yàn)證。檢漏：真空、色水。用于對(duì)熱敏感的藥物 含水量低， 適

11、用于在水中不穩(wěn)定的藥物 產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確， 外觀優(yōu)良。第四節(jié) 輸液1 、 定義 ：指由靜脈滴注輸入人體內(nèi)的大劑量（一次給藥 100ml 以上）注射液。2、分類 ：電解質(zhì)輸液，用于補(bǔ)充體內(nèi)水分、電解質(zhì)，糾正酸堿平衡等。營(yíng)養(yǎng)輸液，用于不能口服吸收營(yíng)養(yǎng)的患者。膠體輸液：用于調(diào)節(jié)體內(nèi)滲透壓。 含藥輸液：含有治療藥物的輸液。3、 質(zhì)量要求高：無(wú)菌無(wú)熱原 pH值49范圍 滲透壓應(yīng)為等滲或偏高滲 不得添加 任何抑菌劑 澄明度應(yīng)符合要求 使用安全， 不引起血象變化， 無(wú)過(guò)敏反應(yīng)， 不損害肝腎。1）2）3）4）5）5、 輸液在生產(chǎn)過(guò)程中主要存在的問(wèn)題及解決辦法 ：1 ）澄明度與不溶性微粒的問(wèn)題 原因：原輔料質(zhì)量問(wèn)題

12、、橡膠塞與輸液容器質(zhì)量問(wèn)題、 醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置的問(wèn)題 解決辦法：安裝終端過(guò)濾器2）熱原反應(yīng) 解決：盡量使用全套或一次性輸液器，能為使用過(guò)程中解決熱原污染創(chuàng)造有利條件3）染菌 解決：盡量減少制備過(guò)程中的污染，嚴(yán)格滅菌條件，嚴(yán)密包裝多用濃配法，采用新鮮無(wú)熱原的注射用水。 加壓三級(jí)濾過(guò)裝置 潔凈度 100 級(jí)或局部 100 級(jí) 從配制到滅菌不超過(guò)4h。塑料袋裝輸液滅菌條件為109 C、45min 。工藝操作中的問(wèn)題、4、輸液的制備 ： 輸液容器及其它包裝材料質(zhì)量要求和處理：玻璃輸液瓶、塑料瓶、塑料袋、橡膠塞等 輸液的配制： 輸液的濾過(guò)： 輸液的灌封： 輸液的滅菌：第五節(jié) 注射用無(wú)菌粉末定

13、義：指藥物制成的供臨用前用適宜的無(wú)菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無(wú)菌粉末或 無(wú)菌塊狀物，也稱粉針劑。適合于抗生素類藥物及酶或血漿等生物制品。eg：注射用青霉素“注射用 XXX ”一定是指無(wú)菌粉末，第六節(jié) 眼用制劑1 、質(zhì)量要求：無(wú)菌、澄明度、 pH 值2、眼用液體制劑附加劑： PH 調(diào)節(jié)劑、滲透壓、粘度， 對(duì)熱原無(wú)要求（與注射劑的區(qū)別） 。 等滲調(diào)節(jié)劑、 粘度調(diào)節(jié)劑、 抑菌劑、 穩(wěn)定劑增溶劑等。第七章 氣霧劑、噴霧劑與粉針劑 （2 學(xué)時(shí)）重點(diǎn)掌握氣霧劑，注意噴霧劑與氣霧劑的區(qū)別）第一節(jié) 概述藥物進(jìn)入呼吸道深部， 腔道粘膜粉霧劑霧化裝置氣霧劑、 噴霧劑與粉霧劑 ：是藥物經(jīng)特殊給藥裝置給藥后，

14、 或皮膚發(fā)揮全身或局部作用的一種給藥系統(tǒng)。 氣霧劑拋射劑； 噴霧劑手動(dòng)機(jī)械泵或壓縮氣體；第二節(jié)氣霧劑1氣霧劑：藥物與適宜的拋射劑封裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中，使用時(shí)借拋射劑的壓力定量或非定量將內(nèi)容物呈霧狀（氣溶膠）噴出的劑型。2、氣霧劑的特點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：具有速效和定位作用 增加藥物穩(wěn)定性 使用方便，藥物可避免胃腸道的破壞和 肝臟首過(guò)作用可定量閥門準(zhǔn)確控制劑量缺點(diǎn)：需要特殊生產(chǎn)設(shè)備，成本高有致冷效應(yīng)，多次使用受傷皮膚可引起不適與刺激 氟氯烷烴類拋射劑可致敏心臟，不適用于心臟病患者破壞臭氧層3、氣霧劑分類：按分散系統(tǒng)：溶液型、混懸型（又稱粉末氣霧劑）、乳劑型（0/W型又稱泡沫氣霧劑）按氣霧劑組成

15、：二相氣霧劑（一般指溶液型氣霧劑），三相氣霧劑（混懸性、乳劑型）按醫(yī)療用途：呼吸道吸入用氣霧劑、皮膚和粘膜用氣霧劑、空間消毒用氣霧劑4、氣霧劑的組成：拋射劑、藥物與附加劑、耐壓容器、閥門系統(tǒng)一）拋射劑1）作用：噴射藥物的動(dòng)力、藥物的溶劑2）要求：沸點(diǎn)低、蒸汽壓高、無(wú)毒無(wú)致敏無(wú)刺激、不易燃易爆、無(wú)色無(wú)臭無(wú)味3） 分類：氟氯烷烴類（CFC）、碳?xì)浠衔铮ū椋?、壓縮氣體（C02、N2）二）藥物與附加劑：附加劑有附加溶媒、潤(rùn)濕劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑等三）耐壓容器玻璃容器：化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，但耐壓和耐撞擊性差。措施：一般外裹塑料防護(hù)層金屬容器：耐壓性強(qiáng)，化學(xué)穩(wěn)定性差。措施：內(nèi)涂聚乙烯或環(huán)氧樹(shù)脂四）閥門

16、系統(tǒng)七個(gè)部件：封帽、閥桿、橡膠封圈、彈簧、定量杯、浸入管、推動(dòng)鈕5、氣霧劑的制備一）氣霧劑的處方類型溶液型氣霧劑：藥物溶于拋射劑，常加入潛溶劑，噴出物霧化完全混懸型氣霧劑：非均相體系，拋射劑用量大，常加助懸劑和穩(wěn)定劑噴出物為較大的粉末粒子，又稱粉末氣霧劑r含水量要低，水分含量應(yīng)在 0.03%以下，否則微粒易聚結(jié)注意藥物粒度極小，應(yīng)在 5微米以下I調(diào)節(jié)拋射劑和混懸固體密度，盡量使兩者密度相等乳劑型氣霧劑：非均相，需加入乳化劑，噴出物為泡沫（又稱泡沫氣霧劑）二）氣霧劑的制備工藝，一般流程如下：容器、閥門系統(tǒng)處理與裝配一藥物的配制與分裝 f 拋射劑的填充（壓灌法、冷灌法）三）氣霧劑的質(zhì)量評(píng)定安全、漏

17、氣檢查，噴射速度和噴出總量檢查（非定量閥門）噴射總撳次與噴射主藥含量檢查（定量閥門），噴出物粒度大小測(cè)定（三相氣霧劑）第三節(jié)噴霧劑與粉霧劑1噴霧劑：不含拋射劑，借助手動(dòng)泵或壓縮氣體壓力，將內(nèi)容物以霧狀等形態(tài)釋出的制劑。2、噴霧劑多用于舌下、鼻腔黏膜給藥，不適用于肺部吸入。3、 吸入粉霧劑：采用特制的干粉吸入裝置使微粉化固體藥物以粉霧形式釋出，由患者主動(dòng)吸入肺部的制劑。第八章 浸出技術(shù)與中藥制劑 （6 學(xué)時(shí)）第一節(jié) 概述1、中藥制劑 ：凡以中藥材為原料制備的各類制劑稱為中藥制劑。2、全部浸出制劑都是中藥制劑，大部分中藥制劑是浸出制劑。3、常用浸出制劑的種類 ：酊劑、酒劑、流浸膏劑 糖漿劑、煎膏劑

18、 注射劑、噴霧劑、提純片 有效成分、輔助成分、無(wú)效成分 有效成分 +輔助成分。有效成分與無(wú)效成分是相對(duì)的！ 發(fā)揮多成分綜合作用的特點(diǎn)作用緩和持久，毒副作用小減小了服用量 部分浸出制劑可作其他制劑的原料水浸出制劑：湯劑、口服液劑 含醇浸出制劑： 含糖浸出制劑： 精制浸出制劑：4、藥材的成分： 廣義的“有效成分”5、浸出制劑的特點(diǎn)：6、中藥劑型改革必須堅(jiān)持的原則 ：一、堅(jiān)持中醫(yī)中藥理論體系，突出中醫(yī)藥的特點(diǎn)二、提高療效，改革后的中藥新劑型，必須比原有劑型在療效上保持或有所提高第二節(jié) 浸出操作與設(shè)備1、藥材品質(zhì)檢查 ：來(lái)源與品種鑒定、有效成分測(cè)定、含水量測(cè)定2、特殊藥材的粉碎 （ P218） 藥物的

19、晶型：極性晶型、非極性晶型、非晶型物質(zhì) 易吸潮、易風(fēng)化的藥物 貴重藥及刺激性藥物（單獨(dú)粉碎） 方中性質(zhì)及硬度相似的藥物（混合粉碎）粘性、糊狀藥物：含糖、樹(shù)脂、粘液質(zhì)多用串研法，脂肪油多用串油法 藥物要求細(xì)度高，或刺激性毒性較大者（濕法粉碎）3、浸出的過(guò)程 （實(shí)質(zhì)：溶質(zhì)由藥材固相轉(zhuǎn)移到液相中的傳質(zhì)過(guò)程）一）浸潤(rùn)、滲透過(guò)程浸潤(rùn)：溶劑附著于藥材粒子表面； 滲透：溶劑進(jìn)入組織細(xì)胞內(nèi)部 影響因素：溶劑與藥材粒子間的界面張力、溶劑極性、壓力二）解吸、溶解過(guò)程解吸：成分與藥材內(nèi)其它物質(zhì)間的吸附作用解除 條件：相似相容溶劑對(duì)有效成分有足夠親和力三）擴(kuò)散過(guò)程 細(xì)胞內(nèi)高濃度液體向外擴(kuò)散，細(xì)胞外純?nèi)芤合蚣?xì)胞內(nèi)擴(kuò)散，

20、至濃度平衡。 條件：細(xì)胞內(nèi)外濃度差（滲透壓差） 影響因素：滲透壓差、藥材粉碎度、提取溫度、溶劑粘度、浸出成分的分子大小四）溶劑的置換過(guò)程 方法：攪拌、更換浸出溶劑和流動(dòng)溶劑4、影響浸出的因素（重點(diǎn)掌握）i）浸出溶劑：包括溶劑的種類、用量、浸出輔助劑的應(yīng)用主要影響浸潤(rùn)滲透階段和溶解階段 根據(jù)有效成分性質(zhì)使用浸出溶劑水：較好的溶解性能，但選擇性差，提取液難濾過(guò)，易霉變，成分可能水解乙醇：能延緩藥物水解（含量 40%）,防腐（含量 20%）,比熱小ii）藥材的粉碎程度：主要影響滲透與擴(kuò)散階段，粉碎需要有適當(dāng)?shù)南薅?！iii）浸出溫度：影響滲透、解吸、溶解、擴(kuò)散等各個(gè)階段過(guò)高一熱敏、揮發(fā)性成分損失；無(wú)效

21、物質(zhì)浸出量增加 iiii ）濃度梯度：主要影響擴(kuò)散階段，可用攪拌、更換溶劑等方法來(lái)增加濃度差 iiiii ）浸出壓力：提高浸出壓力有利于加快浸潤(rùn)過(guò)程，但要控制好加壓持續(xù)時(shí)間單級(jí)浸出工藝與間歇式提取器單級(jí)浸出：藥材與溶劑一次性加入提取器，提取完成后放出浸出液并排除藥渣 間歇式提取器：可用水、醇作提取溶劑，可提取揮發(fā)油。多級(jí)浸出工藝：將溶劑分成多份分別浸出，或?qū)⑺幉姆侄喾葸B續(xù)動(dòng)態(tài)浸出。 優(yōu)點(diǎn)：有效的保持濃度梯度，提高浸出效率。連續(xù)逆流浸出工藝5、常用浸出方法方法優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)適用性備注煎煮法提取成分 較多雜質(zhì)多，易霉敗耐濕耐熱的水溶性成分水作溶劑，需 加熱煮沸浸漬法避免大量無(wú)效成分浸出需時(shí)長(zhǎng)，效率低粘性

22、大、無(wú)組織結(jié) 構(gòu)新鮮、易膨脹 熱不穩(wěn)定藥物常溫或溫?zé)幔?溶劑多為乙醇滲漉法動(dòng)態(tài)浸出效 率咼需時(shí)長(zhǎng)，不宜用 水作溶劑貴重藥毒性藥有 效成分含量低粘性 小，有組織結(jié)構(gòu)在 溶劑中不易膨脹大孔樹(shù)脂吸附法略選擇性吸附超臨界流體提取法提取和蒸餾 雙重作用常用CO 26、浸出工藝及設(shè)備1）3）7、浸出液的蒸發(fā)與干燥 蒸發(fā)的類型：沸騰蒸發(fā)一蒸發(fā)溫度為沸點(diǎn)，分為常壓蒸發(fā)和減壓蒸發(fā)自然蒸發(fā)一蒸發(fā)溫度低于沸點(diǎn)蒸發(fā)器的效率常以生產(chǎn)強(qiáng)度 U來(lái)表示，即單位時(shí)間單位傳熱面積上所蒸發(fā)的溶劑或水量。 干燥方法：常壓干燥、減壓干燥、噴霧干燥、冷凍干燥第三節(jié)常用的浸出制劑1湯劑:2、酒劑:3、酊劑:將中藥材用 水煎煮，去渣取汁制成

23、的液體劑型，可供 內(nèi)服或外用。藥材用 蒸餾酒浸取而得的 澄明制劑，內(nèi)服或外用。允許有少量輕搖即散的沉淀。 藥材用規(guī)定濃度的乙醇溶解、稀釋或浸出而得的澄明液體制劑。質(zhì)量要求：每100ml相當(dāng)原藥物20g （劇毒藥為10g）,澄明，含醇量4、 流浸膏：藥材用適宜的溶劑提取，蒸去部分溶劑，調(diào)整濃度至規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)而成的液體制劑。浸膏劑為固體制劑。5、 除另有規(guī)定外，流浸膏每 1ml相當(dāng)于原藥材1g，浸膏劑1g相當(dāng)于原藥材25g 。二章 制劑的穩(wěn)定性 （5 學(xué)時(shí)）第一、二節(jié) 概述1、反應(yīng)級(jí)數(shù) ：反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速率之間的關(guān)系。2、一級(jí)反應(yīng) ：反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度的一次方成正比的反應(yīng)。r = -dc/dt =

24、 kc 以 lgC 與 t 作圖呈直線，直線的斜率為 -k/2.3033、 溫度對(duì)反應(yīng)速率的影響：阿倫尼烏斯經(jīng)驗(yàn)公式k=Ae-E/RT或lgk=E/2.303RT+lgA4、制劑穩(wěn)定性預(yù)測(cè)經(jīng)典恒溫法，根據(jù)阿倫尼烏斯方程，在系列溫度下實(shí)驗(yàn)，計(jì)算不同第三節(jié) 制劑中藥物化學(xué)降解途徑水解：酯類藥物的水解、酰胺類藥物水解、其它類藥物水解； 影響因素：溶劑、 PH 值、溫度 氧化：過(guò)程復(fù)雜、氧化、光化分解、水解等過(guò)程同時(shí)存在； 酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類易氧化 其它降解反應(yīng)：異構(gòu)化（包括光學(xué)異構(gòu)和幾何異構(gòu)） ，聚合，脫羧第四節(jié) 藥物制劑穩(wěn)定性影響因素及穩(wěn)定化方法1、穩(wěn)定性影響處方因素： PH

25、值、廣義酸堿催化的影響、溶劑的影響、表面活性劑的影響、 離子強(qiáng)度、處方中基質(zhì)或賦形劑外界因素：溫度、光線、空氣、金屬離子、濕度和水分、包裝材料等2、藥物制劑穩(wěn)定化的方法（一）改進(jìn)藥物制劑或生產(chǎn)工藝1）制成固體制劑（首選） 2）制成微囊或包合物3）采用粉末直接鴉片或包衣工具。（二）制成難溶性鹽 （三）制成復(fù)合物 （四）制成前體藥物第五節(jié) 藥物穩(wěn)定性的實(shí)驗(yàn)方法1、基本要求：穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)用一批原料藥進(jìn)行。加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)用三批供試品進(jìn)行。2、原料藥的穩(wěn)定性試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)：高溫試驗(yàn)、高濕度試驗(yàn)、強(qiáng)光照射試驗(yàn)加速試驗(yàn)：超長(zhǎng)的條件下進(jìn)行 長(zhǎng)期試驗(yàn)：接近藥品

26、的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，目的是為制定藥物的有效期提供依據(jù)。3、藥物制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)：加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)五章 藥物制劑的設(shè)計(jì)1 學(xué)時(shí)）1、制劑設(shè)計(jì)的基本原則：安全性、有效性、可控性、穩(wěn)定性、順應(yīng)性2、給藥途徑和劑型的確定依據(jù)：臨床用藥的目的、藥物的理化性質(zhì)3、處方前工作的主要內(nèi)容是：獲取新藥的相關(guān)理化參數(shù)測(cè)定其動(dòng)力學(xué)特征測(cè)定與處方有關(guān)的物理性質(zhì)測(cè)定新藥與各種有關(guān)輔料間的相互租用4、申報(bào)新制劑研究得主要內(nèi)容（一）處方和制備工藝（二）穩(wěn)定性研究（三）溶出度或釋放度（四）生物等效性實(shí)驗(yàn)六章制劑新技術(shù)（6學(xué)時(shí)）第一節(jié)固體分散體制備技術(shù)1、固體分散體制備技術(shù)：將難溶性藥物高度分散在固體材料中，形成固體分散體

27、的新技術(shù)。廠聚乙二醇類（PEG）聚維酮類（PVP）水溶性Y表面活性劑類有機(jī)酸類、糖類、醇類J纖維素衍生物類HPMC、HPC固體分散體的類型（決定因素：藥物與輔料的性質(zhì)和比例，制備方法）簡(jiǎn)單低共熔混合物一一藥物以微晶形式分散在載體材料中-固態(tài)溶液一一以分子狀態(tài)均勻分散I共沉淀物一一非結(jié)晶性無(wú)定形物，載體材料為多羥基化合物制備方法一）熔融法：藥物+載體一熔融一迅速冷卻 一*放置變脆關(guān)鍵：須由高溫迅速冷卻，以達(dá)到高的過(guò)飽和狀態(tài)，便得到高度分散的藥物 優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)便經(jīng)濟(jì)；適用于熱穩(wěn)定藥物；適用于熔點(diǎn)低、不溶于有機(jī)溶劑的載體材料二）溶劑法（共沉淀法）：藥物+載體f 溶于有機(jī)溶劑 揮夫溶劑共沉淀物 f 干燥優(yōu)

28、點(diǎn)：適用于熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物，適用于熔點(diǎn)高、易溶于有機(jī)溶劑的載體材料三）溶劑一熔融法適用于液態(tài)藥物，只適用于劑量小于50mg的藥物，適用于熔融法的載體材料均可四）溶劑一噴霧（冷凍）干燥法：適用于對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物五）研磨法：不需要加溶劑，適用于小劑量藥物速釋與緩釋原理速釋原理：藥物的高度分散狀態(tài)有利于速釋，載體材料對(duì)藥物溶出的促進(jìn)作用。緩釋原理：載體的溶解性、粘度、骨架結(jié)構(gòu)將影響藥物的擴(kuò)散性。固體分散體的驗(yàn)證：測(cè)溶解度及溶出速率熱分析法X射線衍射法紅外光譜法核磁共振法2、載體材料3、4、5、6、第二節(jié)包合物制備技術(shù)/纖維素類 難溶性/腸溶性Z聚丙烯酸樹(shù)脂類1、 包合物：指一種分子被全部或部分

29、包合于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成的特殊絡(luò)合物。2、 作用：增加藥物溶解度 調(diào)節(jié)釋藥速率，提高生物利用度 提高藥物穩(wěn)定性 液體藥物粉末化，防止藥物揮發(fā)掩蓋不良?xì)馕?降低藥物刺激性和毒副作用3、包合材料：常用的為環(huán)糊精（CD）及其衍生物CD有三種類型：a -CD、3 -CD、Y -CD，主要差別在于溶解度a -CD 、3 -CD最常用：具有筒狀結(jié)構(gòu)，溶解度小且隨溫度的升高而明顯增大，毒性低4、制備方法一）飽和水溶液法（重結(jié)晶法、共沉淀法）CYD飽和水溶液+藥物溶液.高溫?cái)嚢?0min停止加熱.室溫?cái)嚢?沉淀靜置、過(guò)濾一亠洗滌、干燥難溶性藥物可用少量丙酮或異丙醇等有機(jī)溶劑溶解二）研磨法（球磨機(jī)、膠

30、體磨）CYD+25倍水研磨 糊狀 加入藥物或溶液 一研磨 一 揮去溶劑 低溫干燥 一*洗滌、干燥三）冷凍干燥法：適用于制成包合物后易溶于水、且在干燥過(guò)程中易分解或變色的藥物四）噴霧干燥法：適用于難溶性、疏水性藥物7、包合物的驗(yàn)證：測(cè)溶解度及溶出速率 熱分析法X射線衍射法紅外光譜法核磁共振法薄層色譜法熒光/紫外光度法第三節(jié)聚合物膠束、納米乳與亞微乳制備技術(shù)1、聚合物膠束：由合成的兩親性嵌段共聚物在水中自組裝形成的一種熱力學(xué)穩(wěn)定膠體溶液。2、納米乳：乳滴粒徑10100nm，熱力學(xué)穩(wěn)定，外觀透明或半透明3、亞微乳：乳滴粒徑1001000nm，非熱力學(xué)穩(wěn)定體系，外觀不透明或乳狀。 在普通乳中增加乳化劑

31、并加入助乳化劑可以得到納米乳。4、載體材料i） 聚合物膠束：親水段常用 PEG、PVP和PEO,疏水段常用聚丙烯、聚乳酸ii）納米乳和亞微乳的制備材料明膠、卵磷脂eg： Tween、span、mrij、poloxamer eg：正丁醇、乙醇、丙二醇、甘油乳化劑：天然乳化劑 eg：阿拉伯膠、 合成乳化劑，常用非離子型 助乳化劑：調(diào)節(jié)乳化劑的 HLB值，5、納米乳的形成形成條件：（1）需要大量的乳化劑：乳化劑用量一般為油量的20%30%，普通乳V 10%（2 ）需加入助乳化劑處方的必需成分：油、水、乳化劑和助乳化劑6、自乳化技術(shù)SEDDS自乳化成微乳。油相、乳化劑、助乳化劑與適量水自動(dòng)形成，口服后

32、在腸道與體液相遇，7、亞微乳的制備i）影響亞微乳形成的因素：穩(wěn)定劑、混合乳化劑、溫度壓力等均質(zhì)條件。ii）常用的附加劑：PH調(diào)節(jié)劑、等張調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、防腐劑、增稠劑等8、質(zhì)量評(píng)價(jià)：乳滴粒徑及其分布、藥物含量、穩(wěn)定性第四節(jié) 微囊與微球制備技術(shù)1、 微囊：利用天然或合成高分子材料作囊膜，將固態(tài)或液態(tài)藥物包裹成藥殼型微小的囊粒。2、微球：藥物溶解和（或）分散在高分子材料中，形成骨架型微小球狀實(shí)體。3、載體材料：天然高分子材料，穩(wěn)定、無(wú)毒、成膜性好：明膠、海藻酸鹽、殼聚糖等半合成高分子材料：毒性小，黏度大，成鹽后溶解度增大：HPMC、CAP等合成高分子材料：聚酰胺、硅橡膠、PLA等4、微囊制

33、備方法（微球制備方法相似）一）物理化學(xué)法（相分離法）：分散囊芯物加入囊材*囊材沉積一囊材的固化1）單凝聚法 原理：在高分子囊材溶液中加入凝聚劑以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊 成囊條件：凝聚系統(tǒng)（囊材 +水+凝聚劑）、囊材溶液的濃度與溫度、藥物與凝聚 相的性質(zhì)、凝聚囊的流動(dòng)性及與水相間的界面張力、交聯(lián)固化在一定條件下交聯(lián)且與2）復(fù)凝聚法 原理： 使用帶相反電荷的兩種高分子材料作為復(fù)合材料，藥物凝聚成囊的方法。 復(fù)合材料：明膠與阿拉伯膠、海藻酸與白蛋白等5）液中干燥法3）溶劑非溶劑法4）改變溫度法二）物理機(jī)械法：將固態(tài)或液態(tài)藥物在氣相中進(jìn)行微囊化的方法，需要一定設(shè)備條件。eg：噴霧干燥法、噴霧

34、凝結(jié)法、流化床包衣法、超臨界流體法三）化學(xué)法：利用溶液中單體或高分子通過(guò)聚合或縮合反應(yīng)，產(chǎn)生囊膜制成微囊。第五節(jié) 納米粒與亞微粒制備技術(shù)1、 納米粒：由高分子物質(zhì)組成， 粒徑范圍10-100nm ,藥物溶解、包裹于其中或吸附在表面。2、亞納米粒 ：粒徑范圍 100-1000nm3、納米粒制備方法 ：天然高分子凝聚法：天然高分子材料由于化學(xué)交聯(lián)、加熱變性或鹽析脫水而凝聚成納米粒或亞微粒液中干燥法、乳化聚合法、自動(dòng)乳化法、聚合物膠束法4、固體脂質(zhì)納米粒： 是指以 生理相容 的高熔點(diǎn) 脂質(zhì)為骨架材料制成的納米粒常用固體脂質(zhì)材料 :飽和脂肪酸的甘油酯、硬脂酸、甾體等5、固體脂質(zhì)納米粒制備 ：熔融 -勻

35、乳法、冷卻 -勻化法、納米乳法第六節(jié) 脂質(zhì)體與泡囊制備技術(shù)1、脂質(zhì)體 ：由磷脂和膽固醇組成，具有類似生物膜的雙分子層結(jié)構(gòu)的封閉囊狀體。2、 脂質(zhì)體優(yōu)勢(shì)：細(xì)胞親和力和靶向性 緩釋性降低藥物毒性提高藥物穩(wěn)定性 長(zhǎng)效作用3、脂質(zhì)體制備 ：薄膜分散法、逆相蒸發(fā)法、冷凍干燥法、注入法、超聲波分散法4、脂質(zhì)體的修飾 ：長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體、溫度敏感脂質(zhì)體、 PH 敏感脂質(zhì)體5、泡囊 ：又稱類脂質(zhì)體，由非離子型表面活性劑組成，具有類似脂質(zhì)體封閉的雙層結(jié)構(gòu)，但比較不易泄露，也比脂質(zhì)體穩(wěn)定。十七章 遲釋緩釋控釋制劑6 學(xué)時(shí)）第一節(jié) 概述24 小1、緩釋制劑 （中國(guó)）：口服藥物在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢、非

36、恒速釋放，且每 時(shí)用藥次數(shù)與相應(yīng)普通制劑比較從 3-4 次減少至 1-2 次的制劑。2、控釋制劑 （中國(guó)）：口服藥物在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢、恒速或接近恒速釋放，且 每 24 小時(shí)用藥次數(shù)與相應(yīng)普通制劑比較從 3-4 次減少至 1-2 次的制劑。3、遲釋制劑 （中國(guó)）：給藥后不立即釋放藥物的制劑， 有腸溶制劑、 結(jié)腸溶制劑、 脈沖制劑。4、特點(diǎn)：對(duì)半衰期短或需要頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數(shù)，提高患者順應(yīng)性 血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，降低藥物毒副作用 減少用藥的總劑量，用最小劑量達(dá)到最大藥效5、劑量很大、半衰期很短（小于 1h）或很長(zhǎng)（大于 24h）的藥物一般不宜制成緩控釋制劑 具有特

37、定吸收部位的藥物如維生素Bi2，制成口服緩釋制劑的效果不佳對(duì)于溶解度極差的藥物制成緩釋制劑也不一定有利第二節(jié) 緩釋、控釋制劑的制備和評(píng)價(jià)1、-緩、控釋制劑類型和釋藥原理1 ）緩釋、控釋的類型：骨架型、貯庫(kù)型（膜控型） 、骨架與膜控雜化型 2）釋藥原理：主要有溶出、擴(kuò)散、溶蝕、滲透壓及離子交換作用 溶出原理：通過(guò)減少藥物的溶解度、增大藥物的粒徑、降低藥物的溶出速度。使藥物緩慢釋放，達(dá)到長(zhǎng)效作用 擴(kuò)散原理：藥物先溶解成溶液后再?gòu)闹苿┲袛U(kuò)散出來(lái)進(jìn)入體液，釋藥受擴(kuò)散速率控制。包衣、 制成微囊、 制成不溶性骨架片劑、增加粘度以減少擴(kuò)散速度， 制成乳劑 溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合 滲透泵原理：利用滲透泵原理制成

38、的控釋制劑，能均勻恒速地釋放藥物 滲透泵型片劑組成：藥物 +滲透壓活性物 + 助推劑 + 包衣半透膜2、影響緩、控釋制劑設(shè)計(jì)的因素i ）理化因素：劑量大小，PKa、解離度和水溶性，分配系數(shù)，穩(wěn)定性首過(guò)效應(yīng)）ii）生物因素：生物半衰期（ti/2> 24h或V 1h,不宜用緩釋制劑） 吸收速度（釋放速度必須比吸收速度慢） 代謝（大多數(shù)腸壁酶系統(tǒng)對(duì)藥物的代謝作用具有飽和性）3、緩、控釋制劑設(shè)計(jì)要求80%120%的范圍內(nèi)i ）生物利用度：緩、控釋制劑的相對(duì)生物利用度一般應(yīng)在普通制劑ii ）峰濃度與谷濃度之比：比值應(yīng)小于普通制劑，也可用波動(dòng)百分比表示eg 乙基纖維素、聚乙烯（溶蝕性骨架材料） eg

39、 硬脂酸、 eg HPMC 、 CMC-Na 、 PVP eg EC、 CA 、丙烯酸樹(shù)脂 eg CAP、 L 和 S 型丙烯酸樹(shù)脂4、緩、控釋制劑常用材料i ）骨架材料：不溶性骨架材料巴西棕櫚蠟生物降解骨架材料 親水凝膠骨架材料ii ）包衣材料：不溶性高分子材料腸溶性高分子材料iii ）增稠劑：水溶性高分子材料，減慢藥物擴(kuò)散速度，eg 明膠、 PVP、 CMC 等5、制備處方與工藝 （詳見(jiàn) P440-446 ）骨架型緩控釋制劑：骨架片、 緩控釋顆粒壓制片、胃漂浮片、生物黏附片、骨架型小丸 膜控型緩控釋制劑：適用于水溶性藥物膜組成：包衣材料、增塑和溶劑，可按需要加致孔劑、著色劑、抗粘劑、遮光劑

40、等滲透泵片：由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推進(jìn)劑等組成 有單室和雙室滲透泵片，雙室適用于制備水溶性過(guò)大或難溶于水的藥物6、緩控釋制劑的體內(nèi)、外評(píng)價(jià)i） 體外釋放度試驗(yàn)釋放介質(zhì)：水、 0.iM 鹽酸、不同 PH 的緩沖液 漏槽條件：藥物在介質(zhì)中溶解度至少大于 3 倍于樣品全溶出時(shí)介質(zhì)中藥物的濃度 取樣點(diǎn)：緩釋制劑 3 個(gè)，控釋制劑 5 個(gè)ii ）體內(nèi)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)iii ）體內(nèi)外相關(guān)性試驗(yàn)第三節(jié) 口服定時(shí)和定位釋藥系統(tǒng)1 、 定時(shí)釋藥系統(tǒng) ：根據(jù)人體的生物節(jié)律變化特點(diǎn)，按照生理和治療的需要而定時(shí)、定量釋 藥的一種給藥系統(tǒng)。2、 定位釋藥系統(tǒng) ：口服給藥后能將藥物選擇性的輸送到胃腸道的某一特定部位，以速釋或 緩控釋釋放藥物的劑型。第四節(jié) 靶向制劑1、靶向給藥系統(tǒng)（T