清組織多肽特異性抗原、Her-2蛋白、p53抗體、血清鐵蛋白在乳腺癌早期診斷中的作用

1、血清組織多肽特異性抗原、Her-2蛋白、p53抗體、血清鐵蛋白在乳腺癌早期診斷中的作用中華普通外科學(xué)文獻(xiàn)(電子版)2008年4月第2鲞第期垡f竺塑,壘!:血清組織多肽特異性抗原,Her一2蛋白,p53抗體,血清鐵蛋白在乳腺癌早期診斷中的作用覃舒婷綜述陸云飛審?！菊咳橄侔┑陌l(fā)生發(fā)展中伴隨著許多基因和蛋白的改變,通過復(fù)習(xí)近年來國內(nèi)外學(xué)者對乳腺癌患者血清中組織多肽特異性抗原(tissuepolypeptidespecificantigen,TPS),Her-2,P53抗體,血清鐵蛋白(SerumFerritin,SF)作用的研究,為乳腺癌的早期診斷提供新的方法.【關(guān)鍵詞】乳腺癌;TPs;Her_

2、2蛋白;p53抗體;sF;診斷乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,早期及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療可改善其預(yù)后.但目前尚未發(fā)現(xiàn)單一具有高靈敏度及特異性的乳腺癌血清腫瘤標(biāo)志物,通常采用聯(lián)合檢測的方式以提高早期診斷的準(zhǔn)確性.血清中TPS,Her-2,P53蛋白抗體和sF共同檢測在乳腺癌的早期診斷具有一定意義,若結(jié)合臨床體檢和乳腺鉬靶x線檢查,有望提高診斷的靈敏度,降低假陰性率.且上述檢測方便,成本不高,可用于人群的乳腺癌篩查.現(xiàn)就其研究現(xiàn)狀作一綜述.一,組織多肽特異性抗原(TPS)1.TPS的生物學(xué)特性:TPS位于細(xì)胞角蛋白18(CK18)片段上的人細(xì)胞角蛋白18Ot螺旋區(qū),分子量為1243kDa,由于所含有的抗

3、原決定簇M,能特異地反映腫瘤的增殖活性,故將其命名為TPS,可特異的與M,單克隆抗體結(jié)合.在惡性上皮細(xì)胞和轉(zhuǎn)移細(xì)胞周期的s晚期和G2期合成,細(xì)胞分裂后釋放入血或其他體液中“.TPS血清含量的高低可反映腫瘤在體內(nèi)分裂和增殖的活性情況.引起血清TPS濃度上升的腫瘤可來源于乳腺,胰腺,肝臟,胃腸道等2J.2.TPS與乳腺癌早期診斷:乳腺病變大多來自上皮結(jié)構(gòu)為主的終末導(dǎo)管小葉單元(terminalductlobularunit,TDLU),作為腫瘤增殖的標(biāo)志物,TPS在乳腺癌患者中高度表達(dá),其水平顯著高于良性腫瘤患者,且與其臨床分期,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān).監(jiān)測TPS水平在乳腺癌中的作用主要有:早期診斷;

4、晚期與轉(zhuǎn)移性乳腺癌的作者地址:530021南寧,廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸腺體外科?綜述?診斷;療效監(jiān)測和預(yù)后判斷.Eskelinen等3J對早期乳腺癌和乳腺良性疾病患者血清中的TPS與CA153,MCA等腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)TPS,CA153,MCA在乳腺癌患者中的陽性率依次為:21%,20%,13%,以TPS最靈敏.Kopcznskiz等研究報(bào)道乳腺癌血清中TPS平均抗體滴度超過良性疾病患者中的2倍,TPS水平與臨床診斷乳腺惡性疾病問有密切聯(lián)系.盡管TPS對于乳腺癌早期診斷的靈敏度較高,但器官組織特異性并不強(qiáng),廣泛地表達(dá)于各種上皮細(xì)胞來源的腫瘤中,因此對乳腺癌的獨(dú)立診斷優(yōu)勢并不突出,

5、更多的是將其與CA125,CA153等腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測,為乳腺癌的診斷鑒別提供更為可靠的參考指標(biāo)5J.二,人類上皮生長因子受體一2(Her一2)1.HER一2的來源結(jié)構(gòu)與功能:1985年Coussens等叼在細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的酪氨酸激酶基因,因其大部分的序列與人類上皮生長因子(EGF)受體的序列相似,故命名為HER一2,也稱為eerbB2或HER一2/neu,是EGF受體家族成員之一,包括四個(gè)同源受體HER一(14).與大鼠癌基因neu相對應(yīng)的人類基因,根據(jù)克隆來源的不同分別稱為HER-2,cerbB2和erbB2相關(guān)基因6.原癌基因HER一2位于染色體17q21,由922個(gè)腺嘌呤,13

6、82個(gè)胞嘧啶,1346個(gè)鳥嘌呤和880個(gè)胸腺嘧啶組成7.HER一2的過度表達(dá)導(dǎo)致:細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化;腫瘤細(xì)胞對化療不敏感;抑制腫瘤細(xì)胞凋亡;促進(jìn)腫瘤新生血管生成;增加腫瘤細(xì)胞的侵襲力.HER一2編碼分子量為185ku的跨膜糖蛋白(p185),由胞外結(jié)構(gòu),跨膜結(jié)構(gòu)域,胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域三部中華普通外科學(xué)文獻(xiàn)(電子版)2008年4月第2卷第2魍ChinArchGenSurg(EleclronJcVersion),April2008,Vo12,No.2分組成,可與EGF受體家族其它HER受體結(jié)合形成異源二聚體,導(dǎo)致細(xì)胞的增殖乃至癌變罔.2.HER一2與乳腺癌早期診斷:HER一2蛋白產(chǎn)物的過度表達(dá)與細(xì)胞異常增生,

7、致瘤性相關(guān).乳腺癌檢測HER一2的臨床意義有:早期診斷:Brandt等發(fā)現(xiàn)伴隨著Her-2的過度表達(dá)和腫瘤負(fù)荷增加,p185分子的胞外區(qū)部分可從乳腺癌細(xì)胞脫落并分泌到血清中,可作為一個(gè)腫瘤標(biāo)記,對判斷乳腺癌尤其是浸潤性高的乳腺癌的發(fā)生,發(fā)展,預(yù)后及復(fù)發(fā)具有重要意義.金海甲等1.用ELISA法測定乳腺良性與惡性疾病患者的血清p185,發(fā)現(xiàn)26例乳腺增生患者全為陰性,30例乳腺癌患者p185陽性率為40%,提示p185可用于乳腺癌早期診斷的輔助指標(biāo).此外還有一些類似報(bào)道11】,提示檢測HER一2蛋白簡便且有較高敏感性,可與其他標(biāo)志物聯(lián)合用于對臨床惡性腫瘤患者的診斷的輔助指標(biāo).提示乳腺癌轉(zhuǎn)移:HER

8、一2的高表達(dá)可提高乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能.評(píng)價(jià)預(yù)后:HER一2基因擴(kuò)增和過表達(dá)的乳腺癌患者無瘤及總生存期短.臨床選擇治療方案:HER一2陽性腫瘤對化學(xué)藥物有一定抵抗性,HER一2水平可預(yù)測乳腺癌化療有效性.針對p185的單克隆抗體Herceptin就是其中輔助化療較成功的例子.三,p53抗體1.p53基因的生物學(xué)特性及p53抗體:1979年Lane等他在SV40大T抗原基因轉(zhuǎn)染細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了野生型p53基因.人類p53基因定位于l7號(hào)染色體短臂上,全長l620kb,含11個(gè)外顯子和l0個(gè)內(nèi)含子.編碼的p53蛋白信息上游是各種危急信息,包括DNA損傷,缺氧等.p53蛋白介導(dǎo)的下游事件表現(xiàn)為抗細(xì)胞增殖

9、,限制細(xì)胞生長分裂,停頓于Gl期,不進(jìn)入s期,行使抑癌基因功能.約50%的人散發(fā)性腫瘤中均有p53基因突變,使p53喪失原有生物功能ll引,編碼突變型p53蛋白,并在細(xì)胞內(nèi)積聚,導(dǎo)致異常的p53蛋白過度表達(dá),誘發(fā)機(jī)體自身免疫應(yīng)答產(chǎn)生抗P53蛋白抗體.利用抗p53蛋白抗體對比檢測血清中的p53蛋白或乳腺癌免疫組化法,具有創(chuàng)傷小,方法簡單等優(yōu)點(diǎn).2.p53抗體與乳腺癌早期診斷:p53是人類腫瘤中突變頻率最高的抑癌基因,研究人員認(rèn)為野生型p53基因突變是乳腺癌發(fā)生的早期事件,并直接參與癌變的演變過程.目前對p53抗體在乳腺癌中的研究主要集中于:乳腺癌的普查和早期診斷:血清p53抗體對乳腺癌早期診斷具

10、更高靈敏度.Sangrajrang等4發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者血清中p53抗體的出現(xiàn)幾乎都伴隨著突變型P53的過度表達(dá).國內(nèi)也有研究證實(shí)乳腺癌患者抗p53蛋白抗體顯著高于非癌患者【l5.p53抗體在乳癌患者血清中的檢出率多在20%40%.Muller6報(bào)道p53抗體與傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合測試可提高診斷乳腺癌的靈敏度.判斷預(yù)后:突變p53過度表達(dá)者常提示腫瘤惡性程度高,臨床預(yù)后差.選擇輔助化療:含突變p53的乳腺癌患者對化療和放療的反應(yīng)差.四.血清鐵蛋白(SF)1.鐵蛋白的結(jié)構(gòu)與功能:鐵蛋白廣泛存在于多種組織細(xì)胞中,人鐵蛋白H基因和L基因分別定位于染色體1lq23和19q13.3.鐵蛋白由含鐵原子核心的內(nèi)核

11、和外殼(去鐵鐵蛋白)形成一個(gè)立方體n】.鐵蛋白在人體中有參與鐵代謝,對細(xì)胞增殖及免疫的調(diào)控等生理功能.近年來發(fā)現(xiàn),許多實(shí)體惡性腫瘤可以合成和分泌鐵蛋白,引起sF濃度升高,原因主要有惡性腫瘤引起鐵利用不良,造成游離鐵蓄積;組織壞死致鐵蛋白釋放;癌轉(zhuǎn)移或肝細(xì)胞受損使貯存于肝細(xì)胞的sF漏于人血液中;惡性腫瘤細(xì)胞合成和分泌的鐵蛋白增多.故sF不僅是一個(gè)儲(chǔ)鐵指標(biāo)也是惡性腫瘤標(biāo)志物之一-.2.鐵蛋白與乳腺癌早期診斷:sF的靈敏度高,在乳腺癌發(fā)生,轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的時(shí)候,均有明顯升高.國內(nèi)外研究提示它在乳腺癌中可用于:與其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合進(jìn)行早期診斷:Uibrich等9對比研究了100例乳腺疾病患者及l(fā)4例健康婦

12、女血清的鐵代謝,發(fā)現(xiàn)sF水平的升高提示乳腺惡性腫瘤的存在.Kokocinska等的研究結(jié)果示乳腺癌組血清中的CA153與sF均明顯高于良性病變組.國內(nèi)最近的研究也得出類似結(jié)論,并認(rèn)為血清sF與CEA或SF與CEA,CA153聯(lián)合檢測是診斷早期乳腺癌較好的組合方式,sF比CEA敏感,其陽性檢出率和CEA相比大于4倍,惡性腫瘤的確診率達(dá)41.3%_21.判斷分期:乳腺癌患者血清SF水平隨著臨床分期增加會(huì)不斷提高;評(píng)價(jià)療效:定期動(dòng)態(tài)檢測sF值是乳腺癌療效觀察的指標(biāo)之一;監(jiān)測復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移:復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞合?46?中華普通外科學(xué)文獻(xiàn)(電子版)2008年4月第2卷第2期ChinArchGenSurg(

13、ElectronicVersion),April2008volL罷成鐵蛋白且釋放入血,使sF再次增高;判斷預(yù)后:sF升高,病情進(jìn)展,預(yù)后不好;數(shù)值下降,腫瘤負(fù)荷減少,病情好轉(zhuǎn).可見,血清sF在乳腺癌中的診斷價(jià)值,仍值得我們進(jìn)一步探索.目前有關(guān)乳腺癌生物標(biāo)志物的研究報(bào)道層出不窮,有效標(biāo)志物可以幫助臨床醫(yī)師對早期乳腺癌做出更準(zhǔn)確的判斷,使患者盡早得到規(guī)范的治療.TPS,Her-2,p53抗體,sF作為血清腫瘤標(biāo)志物,有助于提高乳腺癌早期診斷的準(zhǔn)確性,改善乳腺癌患者的預(yù)后及生存率.但單一項(xiàng)目的檢測就其敏感性,特異性而言尚存在一定局限性,聯(lián)合多個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行檢測與單一檢測相比有互補(bǔ)性,有望提高診斷的敏感性

14、,降低腫瘤的漏診率.參考文獻(xiàn)1DADJOGUEWA,張延齡,金忱,等.組織多肽特異性抗原.國外醫(yī)學(xué)(外科學(xué)分冊),2004,31(3):152155,2DAlessandroR,RoselliM,FerroniP,eta1.Serumtissuepolypeptidespecificantigenf1S):acomplementarytumormarkertoCA153inthemanagementofbreastcancer.BreastCancerResTreat,2001,68(1):9-19.3EskelinenM,HippelainenM,Salmelaetal,Aprospecti

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