申請生產(chǎn)已有國家標準中藥、天然藥物質(zhì)量控制研究的指導原則

1、指導原則編號： 【Z】 G P H 6 1申請生產(chǎn)已有國家標準中藥、天然藥物質(zhì)量控制研究的指導原則（第二稿）二六年一月1 目錄一、 前言二、 基本內(nèi)容（一） 基本原則（二） 處方及原料藥（三） 工藝研究（四） 質(zhì)量研究與質(zhì)量標準（五） 穩(wěn)定性研究三、 名詞解釋四、 參考文獻五、 著者一、 前言藥品注冊管理辦法第八條規(guī)定：“已有國家標準的藥品申請，是指生產(chǎn) 國家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)頒布正式標準的藥品的注冊申請”。故申請生產(chǎn)已有國家標準中藥、天然藥物的品種（以下簡稱已有國家標準中藥）指仿制國家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)頒布正式標準的中藥、天然藥物。質(zhì)量控制研究的基本內(nèi)容包括：處方及原料、制備工藝、質(zhì)

2、量研究和質(zhì)量標準、穩(wěn)定性研究等，質(zhì)量控制研究的目的是保證已有國家標準中藥質(zhì)量 的穩(wěn)定。 本指導原則旨在結(jié)合已有國家標準中藥的研究現(xiàn)狀，較為系統(tǒng)地提出已有國家標準中藥研究和評價的一般原則，闡述已有國家標準中藥研究的一般規(guī)律，體現(xiàn)已有國家標準中藥研究與中藥新藥研究的聯(lián)系與區(qū)別，為申請生產(chǎn)已有國家標準中藥的申辦人提供參考。 本指導原則是中藥、天然藥物研究指導原則體系中的重要組成部分，需要正確認識不同指導原則之間的聯(lián)系。由于藥品研究的復(fù)雜性，本指導原則提倡具體問題具體分析，鼓勵根據(jù)藥品的特點進行有針對性的研究。本指導原則不包含中藥注射劑，有關(guān)要求另行制訂。二、基本內(nèi)容（一）基本原則 安全、有效、質(zhì)量可

3、控是藥品評價的基本原則，也是已有國家標準中藥 評價的基本原則。 1、已有國家標準中藥與已上市中藥應(yīng)基本一致。已有國家標準中藥區(qū)別于新藥的最大特點是被仿制的已有國家標準品種（以下簡稱已上市中藥）已經(jīng)在我國上市。盡管已上市中藥的背景不同，但除特殊情況外，其安全性、有效性均符合藥用要求。當已有國家標準中藥與已上市中藥在物質(zhì)上基本一致時，可以認為二者的安全性、有效性也基本一致。因此，已有國家標準中藥研究的核心就是保證已有國家標準中藥與已上市中藥物質(zhì)上的一致性。由于中藥、天然藥物具有成分復(fù)雜、有效成分不夠清楚的特點，已有國家標準中藥需要在原料、制法、日服（用）藥物量等方面保證與已上市中藥的一致性。國家藥

4、品標準記載著藥品的重要信息，因此已上市中藥的國家標準是已有國家標準中藥研究與評價的重要依據(jù)。對于已上市中藥標準中未記載的非關(guān)鍵性技術(shù)參數(shù)，已有國家標準中藥的試驗研究數(shù)據(jù)也可作為依據(jù)。為證明已有國家標準中藥與已上市中藥的一致性，在研究中，可以采用與參比制劑對比的研究方法。參比制劑應(yīng)選擇質(zhì)量較好、研究基礎(chǔ)較堅實的已上市品種。一般可選擇原發(fā)廠的產(chǎn)品；或研究基礎(chǔ)較好，臨床應(yīng)用廣泛的非原發(fā)廠產(chǎn)品；也可以對多種已上市同品種進行比較，選擇質(zhì)量較好的產(chǎn)品作為參比制劑。對于產(chǎn)品“一致性”的判斷應(yīng)基于對質(zhì)量控制各方面的系統(tǒng)、綜合的比較和評價，而不是基于部分質(zhì)控指標的簡單對比。2、已有國家標準中藥的質(zhì)量應(yīng)基本可控。

5、已有國家標準中藥的質(zhì)量研究應(yīng)結(jié)合現(xiàn)有研究成果，根據(jù)品種的具體情況進行研究，建立符合產(chǎn)品特點和質(zhì)控要求的質(zhì)量標準，并從影響藥品質(zhì)量的各個環(huán)節(jié)進行控制。由于已有國家標準產(chǎn)生的年代、研究背景不同，使得已有國家標準的質(zhì)控水平參差不齊。部分品種對有效成分缺少必要的質(zhì)控指標，難以反應(yīng)產(chǎn)品的有效性；有的品種未針對毒性成分建立質(zhì)控方法，難以保證產(chǎn)品的安全性。為了保證已有國家標準中藥的安全性及有效性，應(yīng)對已有國家標準進行適當提高。已有國家標準中藥的研究中，應(yīng)根據(jù)具體品種的實際情況，進行相應(yīng)的研究，對質(zhì)量標準進行必要的完善。同品種不同生產(chǎn)單位所用輔料的種類和用量、質(zhì)控方法和指標不完全相同。需要根據(jù)具體情況進行相應(yīng)

6、的質(zhì)量控制，體現(xiàn)出不同廠生產(chǎn)的同品種質(zhì)量標準的特點。科學技術(shù)的發(fā)展為質(zhì)控水平的提高提供了條件。隨著科學技術(shù)的發(fā)展，中藥所含成分與藥效的關(guān)系不斷被闡明，質(zhì)控的方法和設(shè)備也不斷更新，為質(zhì)量標準的提高提供了有利的條件。已有國家標準的提高，應(yīng)建立在已有國家標準中藥與被仿制物質(zhì)基礎(chǔ)基本一致的前提下，應(yīng)充分利用現(xiàn)代研究成果，盡可能體現(xiàn)出質(zhì)控指標與藥品安全性、有效性的關(guān)聯(lián)，并使質(zhì)控方法更科學、更合理。已有國家標準中藥的質(zhì)量控制研究不應(yīng)止于藥品上市。上市前的研究只是保證藥品安全有效的基本研究。由于中藥成分的復(fù)雜性，以及質(zhì)量標準提高的漸進性，上市前的質(zhì)量控制研究工作是有限的，因此，應(yīng)當在批準上市后，繼續(xù)研究，提

7、高產(chǎn)品質(zhì)量的可控性。對于已有國家標準中藥質(zhì)量標準的要求是：上市前有所提高，標準試行期間繼續(xù)提高，標準轉(zhuǎn)正后不斷提高。中藥的質(zhì)量控制是貫穿于中藥研發(fā)、生產(chǎn)、貯運全過程的系統(tǒng)工程。需要從原料、工藝、質(zhì)量標準、穩(wěn)定性、包裝等多方面進行研究。需要建立原輔料、中間體、成品等的質(zhì)量標準，進行系統(tǒng)的質(zhì)量控制。（二） 處方及原料1.已有國家標準中藥的處方藥味、處方劑量比例應(yīng)當與已上市中藥一致。2.處方中的藥材應(yīng)符合法定藥材標準的要求。若已上市中藥處方中含有沒有法定標準的藥材，應(yīng)在所用藥材的種類和藥用部位與已上市中藥一致的前提下，研究建立相應(yīng)的藥材標準，以保證已有國家標準中藥所用原藥材與已上市中藥的一致性，并提

8、供鑒定報告證明所用藥材的準確性。3.處方中的提取物應(yīng)符合法定標準（包括附在已上市中藥質(zhì)量標準后的標準）的要求。其制備方法及工藝參數(shù)等應(yīng)當與已上市中藥一致，并保留原提取物標準中的含測方法，以保證所用提取物與已上市中藥的一致性。質(zhì)控方法需改進或未建立的，應(yīng)對標準進行修訂或增訂。4.已有國家標準中藥為中西復(fù)方制劑的，處方中的化學藥應(yīng)符合法定標準的要求，并應(yīng)使用合法來源的原料投料。5.處方中含有毒性藥材時，應(yīng)根據(jù)處方量和制成總量、用量等計算出毒性藥材的日用量，并應(yīng)比較已有國家標準中藥中毒性藥材的日用劑量與毒性藥材法定標準中規(guī)定的日用劑量的關(guān)系，若超過劑量的，應(yīng)提供相關(guān)文獻資料或研究資料說明其安全性。6

9、.處方中含有源自瀕危野生保護動植物的藥材時，應(yīng)當采用合法來源的藥材入藥。7.已上市中藥標準中的處方不完整、不明確時（如藥味不全，只有藥味沒有劑量等），應(yīng)充分說明已有國家標準中藥處方的正確性。8.所用藥材應(yīng)明確品種、產(chǎn)地、采收季節(jié)等。（三）制備工藝1、已有國家標準中藥的生產(chǎn)工藝應(yīng)當與已上市中藥基本一致。2、已有國家標準中藥不得變更已上市中藥標準中已經(jīng)明確的工藝路線以及提取溶媒、提取次數(shù)、純化條件等工藝參數(shù)。對已上市中藥的“制法”中未明確的提取溶媒用量、提取時間等，已有國家標準中藥應(yīng)當在充分研究的基礎(chǔ)上予以確定。3、已有國家標準中藥應(yīng)明確處方劑量下的制成總量，其日服（用） 藥物量應(yīng)與已上市中藥一致

10、。4、已有國家標準中藥所用輔料一般應(yīng)符合藥用輔料標準的要求。如已上市中藥所用輔料種類不明確，而輔料的使用對中藥的安全性或有效性可能產(chǎn)生較大影響的，應(yīng)當提供研究資料，說明已有國家標準中藥與已上市中藥的一致性，或證明已有國家標準中藥的安全性或有效性。5、已有國家標準中藥應(yīng)當至少進行三批中試試驗研究，以考察放大規(guī)模后工藝的穩(wěn)定性及可操作性，并提供相應(yīng)的中試試驗數(shù)據(jù)，以反映工藝放大試驗的基本情況。6、某些已上市中藥國家標準中刪除了“制法”或省略了關(guān)鍵工藝步驟，應(yīng)提供資料充分說明所研究的已有國家標準中藥與已上市中藥生產(chǎn)工藝的一致性。7、對于有效成分制成的口服固體制劑，由于輔料對活性成分的體外溶出及體內(nèi)釋

11、放的影響有可能導致藥品安全性、有效性的差異，因此應(yīng)以溶出度檢查為指標對已有國家標準中藥與已上市中藥進行比較。一般建議采用3種以上常用溶出介質(zhì)（例如水、0.1mol/L鹽酸和pH3-8的緩沖液）按藥典常規(guī)方法進行溶出曲線的對比，如果國家藥品標準中收載有溶出度檢查方法，其中還應(yīng)包括國家藥品標準中收載的檢查方法。（四）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準1.已有國家標準中藥的質(zhì)量標準應(yīng)不低于已上市中藥，其質(zhì)量應(yīng)基本可控。當已上市中藥標準的質(zhì)控水平相對較低時，應(yīng)當研究增加檢測項目，提高標準的可控性；當已上市中藥標準的質(zhì)控水平相對較高時，可酌情提高質(zhì)量標準。2.國家藥品標準中收載的項目，首先應(yīng)考慮保留標準中收載的檢測方法

12、，方法學研究偏重于驗證檢測方法和條件是否適用，一般可不要求做進一步優(yōu)選研究。由于已有國家標準中藥的輔料可能與已上市中藥不同，不同的輔料可能產(chǎn)生不同的干擾，所以，應(yīng)視具體情況進行必要的方法學考察。對于國家藥品標準中未收載的項目或者需修訂的已收載項目，檢測方法的建立和方法學驗證的原則與新藥一致。3.如果已上市中藥質(zhì)量標準中的質(zhì)控方法需修訂或增訂的，應(yīng)對原質(zhì)控方法與修訂或增訂的方法進行比較研究，以說明其合理性。對增訂的檢測項目，應(yīng)與已上市品種進行質(zhì)量比較，為檢測限度的確定提供參考。4.已有國家標準中藥的性狀一般應(yīng)與已上市中藥相同。5.已有國家標準中藥的鑒別項：原則上應(yīng)對處方中的所有藥味進行鑒別研究，

13、研究建立具專屬性的鑒別項。6.已有國家標準中藥的檢查項：處方中含毒性藥材的，一般應(yīng)建立相應(yīng)毒性成分的限量檢查。應(yīng)對所含重金屬、砷鹽進行檢查，若重金屬含量大于10PPM，或砷鹽含量大于2PPM，應(yīng)將相應(yīng)的檢查方法列入質(zhì)量標準。工藝中使用了第一、二類有機溶劑的，應(yīng)建立相應(yīng)有機溶劑殘留量檢查項，其限度可參照ICH有關(guān)規(guī)定。7.有效成分、有效部位制成的口服固體制劑，以及含化學藥的口服固體制劑，應(yīng)進行溶出度檢查。有效成分制成的口服固體制劑，以及含化學藥的口服固體制劑，含量較低時，建議進行含量均勻度檢查。8.已有國家標準中藥的含量測定項：對復(fù)方制劑而言，應(yīng)建立處方中主要藥味所含成分的含量測定項目，優(yōu)先研究

14、處方中君臣藥所含成分、已知有效成分的含測方法，并進行方法學考察，根據(jù)實際情況制定合理的含量限度；既是毒性成分又是有效成分的含測指標，應(yīng)規(guī)定含量范圍（制訂上下限）。中西復(fù)方制劑中的化學藥也應(yīng)建立含量測定方法。有效部位制劑，一般應(yīng)建立有效部位及主要代表成分的含測方法，并規(guī)定有效部位的含量范圍。有效成分制劑，應(yīng)明確有效成分的標示量，規(guī)定其含量范圍。已有國家標準中藥的含量限度應(yīng)依據(jù)以下資料確定：三批中試產(chǎn)品的檢測結(jié)果、藥材的含量狀況、穩(wěn)定工藝條件下的轉(zhuǎn)移率、穩(wěn)定性研究結(jié)果、已上市同品種的含測數(shù)據(jù)等。必要時，可在質(zhì)量標準中建立多個含測指標，以提高產(chǎn)品質(zhì)量的可控性。（五）穩(wěn)定性研究與包裝材料選擇1、已上市

15、產(chǎn)品的貯藏條件、有效期等信息可以通過公開的文獻和資料獲得，如藥品說明書、質(zhì)量標準等。在進行已有國家標準中藥穩(wěn)定性研究時，這些信息可以為試驗條件的確定等提供參考。一般情況下，已有國家標準中藥的穩(wěn)定性應(yīng)與已上市中藥的穩(wěn)定性相當或優(yōu)于已上市中藥。2、已有國家標準中藥的穩(wěn)定性考察應(yīng)采用中試以上規(guī)模的樣品。3、已有國家標準中藥應(yīng)提供三批樣品至少6個月的加速穩(wěn)定性及長期穩(wěn)定性考察資料，或與有效期等長的長期穩(wěn)定性考察資料。4、穩(wěn)定性考察的設(shè)計、研究方法等可參照中藥穩(wěn)定性研究指導原則。已上市中藥為有效成分制成的制劑，或所含有效成分對光、熱、濕敏感的制劑，應(yīng)進行穩(wěn)定性影響因素試驗，以全面考察產(chǎn)品對光、濕、熱等的

16、穩(wěn)定性，為包裝材料、貯存條件的選擇提供依據(jù)，同時為加速試驗、長期試驗條件選擇提供依據(jù)，也可反應(yīng)制劑處方工藝確定的合理性。第六十九條 偽造、變造、買賣、出租、出借醫(yī)療器械注冊證的，由縣級以上由食品藥品監(jiān)督管理部門處3萬元以上10萬元以下的罰款；情節(jié)嚴重的，并吊銷賣方、出租方、出借方的醫(yī)療器械注冊證。第七十條 違反本辦法規(guī)定，未依法辦理醫(yī)療器械重新注冊而銷售醫(yī)療器械的，由縣級以上食品藥品監(jiān)督管理部門依照醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例關(guān)于無醫(yī)療器械注冊證的處罰規(guī)定予以處罰。第七十一條 違反本辦法規(guī)定，未依法辦理醫(yī)療器械注冊證許可事項變更的，由縣級以上食品藥品監(jiān)督管理部門依照醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例關(guān)于無醫(yī)療器械注

17、冊證的處罰規(guī)定予以處罰。第七十二條 違反本辦法規(guī)定，未依法辦理醫(yī)療器械注冊證登記事項變更的，由縣級以上食品藥品監(jiān)督管理部門責令限期改正或者給予警告；逾期不改正的，可以處以1萬元以上3萬元以下罰款。第一十章 附則第七十三條 獲準注冊的醫(yī)療器械，是指在醫(yī)療器械注冊證有效期內(nèi)生產(chǎn)的醫(yī)療器械。在取得醫(yī)療器械注冊證之前為進行注冊檢測或臨床試驗而生產(chǎn)的醫(yī)療器械，如在獲得注冊批準之后按照本辦法規(guī)定檢測合格，也視為獲準注冊的醫(yī)療器械。第七十四條 醫(yī)療器械注冊證內(nèi)容由負責審批注冊的食品藥品監(jiān)督管理部門填寫。注冊號的編排方式為：×（×）1（食）藥監(jiān)械（×2）字××

18、××3 第×4××5××××6 號。其中：×（×）1為注冊審批部門所在地的簡稱：境內(nèi)第三類醫(yī)療器械、進口醫(yī)療器械為“國”字；境內(nèi)第二類醫(yī)療器械為注冊審批部門所在的省、自治區(qū)、直轄市簡稱； 境內(nèi)第一類醫(yī)療器械為注冊審批部門所在的省、自治區(qū)、直轄市簡稱加所在設(shè)區(qū)的市級行政區(qū)域的簡稱，為××1（無相應(yīng)設(shè)區(qū)的市級行政區(qū)域時，僅為省、自治區(qū)、直轄市的簡稱）；×2為注冊形式：“準”字適用于境內(nèi)醫(yī)療器械；“進”字適用于進口醫(yī)療器械；“許”字適用于臺灣、香港、澳門地區(qū)的醫(yī)

19、療器械；××××3為首次注冊年份；×4為產(chǎn)品管理類別；××5為產(chǎn)品品種編碼；××××6為首次注冊流水號。重新注冊的，××××3和××××6數(shù)字不變。第七十五條 按醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑，其注冊管理要求由國家食品藥品監(jiān)督管理局另行制定。第七十六條 本辦法由國家食品藥品監(jiān)督管理局負責解釋。第七十七條 本辦法自 年 月 日起施行。國家食品藥品監(jiān)督管理局于2004年8月9日發(fā)布的醫(yī)療器械注冊管理辦法同時廢止。附

20、件：醫(yī)療器械注冊證格式醫(yī)療器械變更申請批件格式首次注冊申報資料要求及說明重新注冊申報資料要求及說明變更申請申報資料要求及說明附件1： 醫(yī)療器械注冊證格式（一）境內(nèi)醫(yī)療器械注冊證醫(yī)療器械注冊證注冊號： 申請人名稱申請人注冊地址生產(chǎn)地址產(chǎn)品名稱商品名稱型號/規(guī)格性能結(jié)構(gòu)及組成預(yù)期用途附件注冊產(chǎn)品標準備注審批部門：批準日期： 年 月 日有效期至： 年 月 日（審批部門蓋章）（二）進口醫(yī)療器械注冊證醫(yī)療器械注冊證MEDICAL DEVICE REGISTRATION RECORD注冊號： REG. NO.: 申請人名稱MANUFACTURER申請人注冊地址MANUFACTURERS ADDRESS生產(chǎn)地址ADDRESS OF MANUFACTURING SITE代理人/辦事機構(gòu)AGENT產(chǎn)品名稱NAME OF DEVICE商品名稱NAME OF COMMODITY英文名稱ENGLISH NAME型號/