藥理學(xué) 第二十三章腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)藥理(修正版)

1、第二十三章第二十三章 腎素腎素血管緊血管緊張素系統(tǒng)藥理張素系統(tǒng)藥理46 46 沈圓晨沈圓晨 www.NordriD第一節(jié) 腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）2022/2/22 腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，簡稱為RAS）或腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）是一個由激素和受體組成的體液系統(tǒng)。當(dāng)大量失血或血壓下降時，這個系統(tǒng)會被啟動，用以協(xié)助調(diào)節(jié)體內(nèi)的長期血壓與細(xì)胞外液量（體液平衡）。2022/2/23一、腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的構(gòu)成 RASRAS是由腎素、血管緊張素及其受體

2、組成的體液調(diào)是由腎素、血管緊張素及其受體組成的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，在調(diào)節(jié)心血管正常生理功能及高血壓、節(jié)系統(tǒng)，在調(diào)節(jié)心血管正常生理功能及高血壓、心肌肥厚、充血性心衰等病理方面起重要作用。心肌肥厚、充血性心衰等病理方面起重要作用。 1 1、腎素（、腎素（reninrenin） 為一種為一種酸性蛋白水解酶酸性蛋白水解酶，由腎小球旁細(xì)胞合成，由腎小球旁細(xì)胞合成和分泌，和分泌，只作用于血管緊張素原（只作用于血管緊張素原（Ang-0Ang-0）。）。 2022/2/24腎素分泌的調(diào)節(jié)腎素分泌的調(diào)節(jié) 交感神經(jīng)張力交感神經(jīng)張力：交感興奮球旁細(xì)胞交感興奮球旁細(xì)胞1 1受體，腎素釋放受體，腎素釋放，受體阻斷劑抑制腎受體

3、阻斷劑抑制腎素釋放。素釋放。 腎內(nèi)壓力感受器：腎內(nèi)壓力感受器：腎動脈灌注壓腎動脈灌注壓（85mmHg1616種種 在研在研8080種種2022/2/212二、化學(xué)結(jié)構(gòu)二、化學(xué)結(jié)構(gòu) 常用藥：常用藥：卡托普利卡托普利（captoprilcaptopril）；依那普）；依那普 利；賴諾普利；苯那普利；福辛普利等利；賴諾普利；苯那普利；福辛普利等2022/2/213ACEIACEI中可與中可與ACEACE活性中心活性中心Zn2+Zn2+結(jié)合的基團(tuán)：結(jié)合的基團(tuán)：1.1.含巰基（含巰基（-SH-SH） 卡托普利卡托普利2.2.含羧基（含羧基（-COOH-COOH） 賴諾普利賴諾普利3.3.含磷酸基（含磷酸

4、基（-POO-POO-） 福辛普利福辛普利活性藥：活性藥：不需轉(zhuǎn)化不需轉(zhuǎn)化，如如卡托普利、賴諾普利卡托普利、賴諾普利前體藥：前體藥：需轉(zhuǎn)化需轉(zhuǎn)化，如福辛普利如福辛普利 -POOR-POOH-POOR-POOH 依那普利依那普利 -COOC-COOC2 2H H5 5-COOH-COOH2022/2/214三、基本藥理作用2022/2/215抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACEACE）1. 1. 阻止阻止AngAng的生成：的生成：抑制心血管細(xì)胞增生抑制心血管細(xì)胞增生肥大、肥大、抗心血管重構(gòu)?？剐难苤貥?gòu)。2. 2. 保存保存緩激肽活性：緩激肽活性： ACEIACEI同時抑制了緩激

5、同時抑制了緩激肽的降解肽的降解激活緩激肽激活緩激肽B B2 2受體受體NONO和和PGIPGI2 2舒張血管、舒張血管、降低血壓降低血壓；抑制血小板；抑制血小板聚集，抗心肌肥大。聚集，抗心肌肥大。 2022/2/216RAS及其抑制藥作用圖解2022/2/217四、臨床應(yīng)用四、臨床應(yīng)用 治療高血壓：加利尿藥效更佳。對伴有心衰或糖尿病、腎病的高血壓患者，ACE抑制藥為首選藥 治療充血性心力衰竭與心肌梗死：ACE抑制藥能降低心衰患者的死亡率，改善充血性心力衰竭預(yù)后，延長壽命，其效果比其他血管舒張藥和強(qiáng)心藥好，為近代心衰治療的一大進(jìn)步。 治療糖尿病性腎病和其他腎病：ACE抑制藥對1型和2型糖尿病，無

6、論有無高血壓均能改善或阻止腎功能的惡化。但對腎動脈阻塞或腎動脈硬化造成的雙側(cè)腎血管病，ACE抑制藥能加重腎功能損傷。2022/2/218五、五、不良反應(yīng)不良反應(yīng)1.首劑低血壓首劑低血壓 又稱首劑現(xiàn)象屬于藥物副作用。又稱首劑現(xiàn)象屬于藥物副作用。2.咳嗽：無痰干咳咳嗽：無痰干咳原因：緩激肽降解原因：緩激肽降解，使肺部，使肺部緩激肽緩激肽增多。增多。 誘生誘生前列腺素前列腺素增多，在肺部濃度增加。增多，在肺部濃度增加。 ACEIACEI導(dǎo)致的干咳有時在服藥數(shù)月后才出現(xiàn)。導(dǎo)致的干咳有時在服藥數(shù)月后才出現(xiàn)。臨床曾出現(xiàn)過服臨床曾出現(xiàn)過服洛汀新洛汀新的患者，的患者，5 5月后出現(xiàn)干咳，月后出現(xiàn)干咳，一開始并

7、未想到一開始并未想到ACEIACEI，但對癥治療無效，最后停，但對癥治療無效，最后停藥后咳嗽迅速消失，證實其為藥后咳嗽迅速消失，證實其為ACEIACEI所致。所致。 2022/2/2193.3.高血鉀：高血鉀：AngIIAngII減少導(dǎo)致減少導(dǎo)致醛固酮醛固酮減少，從而引起減少，從而引起血鉀升高。血鉀升高。4.4.其他：低血糖、胎兒畸形、腎功能損傷、其他：低血糖、胎兒畸形、腎功能損傷、血管神血管神經(jīng)性水腫經(jīng)性水腫。5.5.含有含有-SH-SH化學(xué)結(jié)構(gòu)的化學(xué)結(jié)構(gòu)的ACEIACEI的不良反應(yīng)。的不良反應(yīng)。2022/2/220 卡托普利卡托普利 (captopril)(captopril) 第一個用于

8、臨床第一個用于臨床 【藥理作用藥理作用】 直接抑制直接抑制 ACE ACE 的作用的作用； 降壓作用降壓作用起效快起效快，降壓持續(xù)時間約降壓持續(xù)時間約 8 812h12h。 使胰島素敏感性增高；使胰島素敏感性增高； 含含SHSH有自由基清除作用同時有自由基清除作用同時能夠防治心肌缺血在灌注損傷能夠防治心肌缺血在灌注損傷2022/2/221 【體內(nèi)過程體內(nèi)過程】 口服吸收快口服吸收快 , , 生物利用度為生物利用度為 75%, 75%, 宜在進(jìn)餐前宜在進(jìn)餐前 1h1h服用服用（食物影響吸收過程）（食物影響吸收過程）。T T1/21/2為為 2h, 2h, 在在體體內(nèi)消除較快內(nèi)消除較快 。 202

9、2/2/222 【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 高血壓（高血壓（急性）：急性）：首選首選 充血性心力衰竭充血性心力衰竭 心肌梗死心肌梗死 糖尿病性腎病糖尿病性腎病：FDAFDA唯一批準(zhǔn)應(yīng)用的唯一批準(zhǔn)應(yīng)用的ACEIACEI。 【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 咳咳嗽嗽。因含。因含SHSH，有，有青霉青霉胺胺樣反應(yīng)樣反應(yīng)（味覺障礙、皮（味覺障礙、皮疹、疹、中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少 ）。）。2022/2/223 依那普利依那普利 特點： 作用比卡托普利作用比卡托普利強(qiáng)約強(qiáng)約 10 10 倍倍。 作用作用出現(xiàn)較緩慢出現(xiàn)較緩慢 , , 維持時間較長維持時間較長，達(dá)，達(dá)24h24h以上以上 , , 每日給藥每日給藥 1 1

10、 次次 對對（血糖和脂質(zhì)血糖和脂質(zhì)）代謝影響很小代謝影響很小 . . 常見不良反應(yīng)為常見不良反應(yīng)為干咳、干咳、 低血壓、血管神經(jīng)低血壓、血管神經(jīng)性水腫、高血性水腫、高血鉀鉀、急性腎功能衰竭等、急性腎功能衰竭等。 2022/2/2242022/2/2252022/2/226 福辛普利福辛普利( (蒙諾蒙諾) ) 特點：特點： 是前藥是前藥，含有磷酸基。，含有磷酸基。 對心腦對心腦ACE ACE 抑制作用強(qiáng)而持久抑制作用強(qiáng)而持久, ,心腦分布多，心腦分布多， 對腎臟對腎臟 ACE ACE 抑制作用弱而短暫。抑制作用弱而短暫。 肝腎雙通道排泄肝腎雙通道排泄, ,在輕、中度腎功能不全者在輕、中度腎功能

11、不全者, ,連用連用1010天不引天不引起蓄積起蓄積, ,故在肝或腎功能減退患者故在肝或腎功能減退患者, ,一般不需要減量一般不需要減量 。 在乳汁中有分泌在乳汁中有分泌 , , 哺乳婦女忌用。哺乳婦女忌用。 2022/2/2272022/2/228第三節(jié)第三節(jié) 血管緊張素血管緊張素受體（受體（ATAT1 1受體）拮抗藥受體）拮抗藥 一一、特點：、特點：1 1、受體水平阻斷、受體水平阻斷RASRAS，作用專一。，作用專一。2 2、非肽類的、非肽類的ATAT1 1受體拮抗藥可口服。早期為肽類受體拮抗藥可口服。早期為肽類，靜脈注射用，難推廣。，靜脈注射用，難推廣。3 3、對、對ATAT1 1受體高

12、度選擇性，親和力強(qiáng)作用持久。受體高度選擇性，親和力強(qiáng)作用持久。 常用藥：常用藥：氯沙坦、纈沙坦、坎替沙坦、依普氯沙坦、纈沙坦、坎替沙坦、依普沙坦等。沙坦等。2022/2/229二、二、ATAT1 1受體拮抗藥與受體拮抗藥與ACEIACEI比較比較2022/2/230 氯沙坦氯沙坦 (losarta(losartan/n/科素亞科素亞) ) 【藥理作用藥理作用】 對對 ATAT1 1 受體有受體有選擇性拮抗作用選擇性拮抗作用 , , 其其活性代謝物活性代謝物作用比氯沙坦強(qiáng)作用比氯沙坦強(qiáng) 1010- -40 40 倍。倍。 能拮抗能拮抗 AngIIAngII對腎臟對腎臟入入球小動脈與出球小動脈的球

13、小動脈與出球小動脈的收縮作用。收縮作用。 2022/2/2312022/2/232 長期應(yīng)用能抑制左心肌肥厚和血管壁增厚長期應(yīng)用能抑制左心肌肥厚和血管壁增厚。 對高血壓、糖尿病合并腎功能不全患者也有對高血壓、糖尿病合并腎功能不全患者也有腎臟腎臟保護(hù)保護(hù)作用。作用。 促進(jìn)促進(jìn)尿酸的排泄作用尿酸的排泄作用獨有獨有的。的。 長期長期用藥還能抑制左用藥還能抑制左心室心室肥厚和血管壁增厚。肥厚和血管壁增厚。 【體內(nèi)過程體內(nèi)過程】 口服吸收快，生物利用度為口服吸收快，生物利用度為33%33%。 t t1/21/2為為2 2小時小時, ,其代謝產(chǎn)物其代謝產(chǎn)物EXP-3174EXP-3174作用較母體強(qiáng)作用較母體強(qiáng)10104040倍倍, ,且且t t1/21/2長為長為6 69 9小時小時 每天服用每天服用1 1次即可（次即可（24h24h平穩(wěn)降壓）平穩(wěn)降壓）。 2022/2/233 【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 可用于高血壓的治療可用于高血壓的治療 25章詳解2022/2/234 【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】氯沙坦的不良反應(yīng)較少。氯沙坦的不良反應(yīng)較少。 氯沙坦對血中脂質(zhì)及葡萄糖含量均無影響氯沙坦對血中脂質(zhì)及葡萄糖含量均無影響 , , 不引不引起直立性低血壓。起直立性低血壓。 禁用于孕婦、哺乳婦女及腎動脈狹窄者禁用于孕婦、哺乳婦女及腎動脈狹窄者。 低血壓及嚴(yán)重腎功能不全、肝病患者慎用低血壓及嚴(yán)重腎功能不全、肝病