重組人血清白蛋白的研發(fā)進(jìn)展

1、重組人血清白蛋白的研發(fā)進(jìn)展血液制品的出現(xiàn)起源于上世紀(jì)40年代，到現(xiàn)在只有七十年左右的時(shí)間。美國(guó) 哈佛大學(xué)E.J.Cohn教授與其工作小組發(fā)明出一種被稱為低溫乙醇法的工藝從 人血中提純了人血清白蛋白，第一種血液制品從此誕生。人血清白蛋白是人血漿中最豐富的蛋白質(zhì)，占血漿總蛋白的50%60% ,濃 度達(dá)3848g/L ,是人體血漿中最主要的蛋白質(zhì)，維持機(jī)體營(yíng)養(yǎng)與滲透壓，在 機(jī)體中具有重要的生理功能。肝臟每天約合成12g的白蛋白。HSA屬于一種 單鏈無(wú)糖基化蛋白質(zhì)，組成為585個(gè)氨基酸，分子量是66.5 kD ,等電點(diǎn)介于 4.7 4.9。表1.人血清白蛋白在機(jī)體內(nèi)具有重要的生理作用序號(hào)生理功能1 白

2、蛋白能能維持血漿膠膠體滲透壓的恒定。2 白蛋白屬于非專一性的運(yùn)輸?shù)鞍?，能與體內(nèi)許多難溶性的小分子有機(jī)物和無(wú)機(jī)離子可逆地結(jié)合形成易溶性的復(fù)合物，成為這 些物質(zhì)在血液循環(huán)中的運(yùn)輸形式。3 白蛋白能保證細(xì)胞內(nèi)液、細(xì)胞外液與組織液間的交流。4 白蛋白對(duì)球蛋白起到膠體保護(hù)的穩(wěn)定作用。5 組織蛋白和血漿蛋白可互相轉(zhuǎn)化，在氮代謝障礙時(shí)，人血清白蛋白可作為氮源為組織提供營(yíng)養(yǎng)。6 白蛋白具有黏性、膠質(zhì)性，在人體內(nèi)遇到重金屬離子時(shí)，會(huì)自動(dòng)與重金屬離子結(jié)合，起到解離的作用。人血清白蛋白被稱為血液里的"黃金救命藥"。人血清白蛋白是從健康人的血 液中提取的，可直接靜脈注射到病人體內(nèi)，臨床上主要被用于

3、以下適應(yīng)癥（1 ） 失血?jiǎng)?chuàng)傷、燒傷引起的休克；（2）晚期癌癥患者的維持治療；（3）腦水腫及 損傷引起的顱壓升高；（4）癌癥、肝硬化及腎病引起的水腫或腹水；（5）低 蛋白血癥的防治；（6 ）新生兒高膽紅素血癥；（7 ）心肺分流術(shù)、燒傷或血液 透析的輔助治療、成人呼吸窘迫綜合征，是臨床急救的一種特殊藥品。在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，人血清白蛋白不僅可以作為藥物直接經(jīng)靜脈注射使用，而且 還可以作為優(yōu)良的藥物載體，延長(zhǎng)藥物的體內(nèi)半衰期，實(shí)現(xiàn)藥物長(zhǎng)效，也可以 作為疫苗等生物制劑的穩(wěn)定劑使用，或作為CHO等細(xì)胞的培養(yǎng)基使用。人血清白蛋白市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局由于人血清白蛋白來(lái)源于血液制品，而在我國(guó)血液資源相對(duì)緊缺，所以人血清

4、白蛋白的價(jià)格也比較昂貴。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年中國(guó)人血清白蛋白行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模 為238.44億元,同比增長(zhǎng)9.1%。2019年國(guó)內(nèi)人血清白蛋白批簽發(fā)總量（以10g/支規(guī)格折算）為473L08萬(wàn) 支，同比增長(zhǎng)0.6%其中國(guó)產(chǎn)人血清白蛋白批簽發(fā)量為1922.97萬(wàn)克+0.9% 進(jìn)口人血白蛋2808.22萬(wàn)支（+0.3%）。2019年年進(jìn)口人血清白蛋白占比達(dá) 59.35%。2020年1-10月，人血白蛋白批簽發(fā)總量為4884萬(wàn)點(diǎn)以10g/支規(guī)格折算）， 同比增長(zhǎng)18%。其中，國(guó)產(chǎn)人血白蛋白批簽發(fā)總量為1810萬(wàn)弟 同比+4% ）, 占比為37% ;進(jìn)口人血白蛋白批簽發(fā)總量為3073萬(wàn)支同比+ 28% ）,

5、占比 為 63%。圖1.我國(guó)人血清白蛋白批簽發(fā)數(shù)據(jù)（萬(wàn)支）2020年1-10月，在進(jìn)口企業(yè)中,杰特貝林（CSL ）、基立福（Grifols ）、百 特（Baxter ）、奧克特珍瑪（Octa-pharma ）占據(jù)主要進(jìn)口市場(chǎng)份額，分別 為1137、660、656和566萬(wàn)支,同比增速分別為+ 6%、+51%、+12%和 + 100%.2020年1-10月，共14家國(guó)產(chǎn)企業(yè)獲批人血白蛋白。其中，天壇生物、泰邦 生物、上海萊士、華蘭生物占據(jù)主要國(guó)產(chǎn)批發(fā)市場(chǎng)份額，批簽發(fā)量分別為400、 300、252和210萬(wàn)支，同比增速分別為5%、-13%、18%和9% ,市場(chǎng)份額 分別為 22%、17%、14%

6、和 12%。表2.我國(guó)主要企業(yè)人血清白蛋白批簽發(fā)數(shù)據(jù)（萬(wàn)支）重組人血清白蛋白的國(guó)際情況我國(guó)人血清白蛋白市場(chǎng)一直處于供不應(yīng)求的狀態(tài)，受制于原料血漿供應(yīng)、國(guó)外大型企業(yè)席卷的影響，國(guó)內(nèi)血液制品企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)異常激烈。中國(guó)是人口大國(guó)，對(duì) 人血清白蛋白的需求旺盛。目前臨床上應(yīng)用的人血清蛋白主要來(lái)自于血液提取， 然而人類血液中可能存在慢性乙肝、艾滋病等傳染性疾病因子，且即使經(jīng)過純 化工藝也難以保證病毒不會(huì)帶入產(chǎn)品中；另一方面血液供應(yīng)也有限，特別是近 年來(lái)生物醫(yī)藥快速發(fā)展，人血清白蛋白作為工業(yè)原輔料的需求量越來(lái)越大，使 本來(lái)臨床短缺的白蛋白更是雪上加霜，因此，尋找血液替代品迫在眉睫。事實(shí)上，國(guó)際上從1981年開始

7、就試圖通過基因工程技術(shù)生產(chǎn)重組人血清白蛋 白，如今已經(jīng)過去30多年，一直沒有獲得突破性進(jìn)展。日本三菱田邊制藥株 式會(huì)社2008年重組人血清白蛋白Medway作為注射劑上市，但是由于被發(fā) 現(xiàn)試驗(yàn)數(shù)據(jù)涉嫌篡改，2009年3月，厚生勞動(dòng)省向三菱公司下達(dá)停止制造業(yè) 務(wù)的命令。英國(guó)諾維信生物醫(yī)藥公司的重組人血清白蛋白作為藥用輔料保護(hù)劑 應(yīng)用于美國(guó)Merck公司的麻風(fēng)腮三聯(lián)疫苗；另外作為培養(yǎng)基級(jí)和人干細(xì)胞培 養(yǎng)級(jí)產(chǎn)品已經(jīng)廣泛應(yīng)用；2014年在中國(guó)作為藥用輔料申請(qǐng)進(jìn)口注冊(cè)。美國(guó) VENTRIA BIOSCIENCE利用基因重組技術(shù)改造水稻的基因，實(shí)現(xiàn)在水稻胚乳細(xì)胞中表達(dá)重組人血清白蛋白，實(shí)現(xiàn)試劑銷售。重組人

8、血清白蛋白的國(guó)內(nèi)相關(guān)企業(yè)以下對(duì)國(guó)內(nèi)重組人血清白蛋白的相關(guān)企業(yè)及臨床進(jìn)展作一簡(jiǎn)單梳理。01華北制藥2011年由華北制藥研發(fā)的“藥用輔料級(jí)基因重組人血清白蛋白”獲 得河北省食品藥品監(jiān)督管理局“藥品生產(chǎn)許可證”，標(biāo)志著這填補(bǔ)國(guó)內(nèi)空白的重 組人血清白蛋白技術(shù)己經(jīng)成熟，具備了產(chǎn)業(yè)化能力，華北制藥也成為繼英國(guó)、日本 兩家企業(yè)之后第三家實(shí)現(xiàn)重組人血清白蛋白產(chǎn)業(yè)化的企業(yè)。公司已建成重組人血清 白蛋白項(xiàng)目一期產(chǎn)能6噸，輔料用途基因重組人血清白蛋白正在開展與疫苗結(jié)合的 in期臨床試驗(yàn)。培養(yǎng)基用途重組人血清白蛋白目前為公斤級(jí)銷售，尚未形成規(guī)模銷 售。02武漢禾元武漢禾元利用基因重組技術(shù)改造水稻的基因，實(shí)現(xiàn)在水稻胚乳

9、細(xì)胞中表達(dá)重組人血 清白蛋白，建成年產(chǎn)1噸的生產(chǎn)線。2019年8月10日，武漢禾元生物利用水稻胚 乳細(xì)胞表達(dá)平臺(tái)研發(fā)的生物藥“植物源重組人血清白蛋白注射液”獲得美國(guó)FDA批 準(zhǔn)進(jìn)行臨床研究。目前 植物源重組人血清白蛋白注射液在美國(guó)完成了 I期臨床研究 結(jié)果顯示， 植物源重組人血清白蛋白具有非常好的安全性和耐受性。禾元生物已在全球獲 得了 41項(xiàng)涉及技術(shù)平臺(tái)以及與重組人血清白蛋白相關(guān)的發(fā)明專利授權(quán)。該項(xiàng) 目還獲得了多個(gè)國(guó)家科技部重大專項(xiàng)、國(guó)家發(fā)改委、湖北省、武漢市等重要科 技項(xiàng)目的立項(xiàng)支持。03海正藥業(yè)2017年獲得重組人血清白蛋白的藥物臨床試驗(yàn)批件,2019年由于技術(shù)難度大 失去生產(chǎn)車間及技術(shù)

10、團(tuán)隊(duì)，終止項(xiàng)目。04通化安睿特生物制藥公司通化安睿特生物制藥公司由通化東寶集團(tuán)和上海安睿特生物醫(yī)藥科技公司合 資7.6億元成立，重組人血清白蛋白項(xiàng)目作為國(guó)家重大新藥創(chuàng)制的"三重項(xiàng)目" 和吉林省重點(diǎn)扶持的“雙十項(xiàng)目”工程，已于2018年4月正式建成十萬(wàn)升發(fā) 酵、純化和制劑聯(lián)動(dòng)的自動(dòng)化生物制藥一期工廠，并于去年6月在吉林大學(xué)第 一醫(yī)院正式開展I期臨床試驗(yàn)?，F(xiàn)單次給藥及多次給藥7個(gè)劑量組80例健康受試者已全部完成入組，情況良 好，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，藥物安全性良好。目前正在通化市中心醫(yī)院正式開展I b期臨床試驗(yàn)。今年，企業(yè)將規(guī)劃建設(shè)集研發(fā)和制造于一體的重組人血清白蛋 白產(chǎn)業(yè)園，占地面積達(dá)1000畝，全部達(dá)產(chǎn)后可以生產(chǎn)重組人血清白蛋白100 噸，將滿足15%的市場(chǎng)需求。從開始研究到現(xiàn)在，