餐后生物等效性研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般考慮

1、發(fā)布日期20110509欄目化藥藥物評價>>綜合評價標(biāo)題餐后生物等效性研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般考慮作者王 凌 張玉琥部門化藥藥學(xué)二部正文內(nèi)容      食物極有可能影響制劑的體內(nèi)溶出和/或藥物吸收，從而改變藥物的生物利用度。同一藥物的不同制劑之間由于處方工藝不同，食物對其釋藥及吸收的影響很有可能不同。      食物可通過多種方式改變藥物的生物利用度，包括：      ü延緩胃排空由于食物能降低胃排空速率，增加藥物在胃內(nèi)

2、的停留時間，可使對酸不穩(wěn)定的藥物分解破壞增加。但對于某些溶出較慢的藥物，由于食物延長了藥物在胃中停留時間，可能有利于該類藥物的吸收。此外，食物的存在可吸附水分，增加腸道內(nèi)容物的粘度，妨礙藥物向胃腸道壁的擴(kuò)散，如地高辛、奎尼丁、地西泮、西咪替丁、格列苯脲等，均受此影響導(dǎo)致吸收的減慢和減少1,2。      ü刺激膽汁流量      食物(尤其是高脂肪飲食)可促進(jìn)膽汁的分泌，膽汁中膽酸鹽是具有表面活性的物質(zhì)，能增加難溶性藥物的溶出速度和溶解度，從而提高此類藥物的吸收3。 

3、;     ü改變胃腸道（GI）pH      空腹時胃液的pH值為1.42.1，進(jìn)食后pH值可增加至3.05.0；相對而言，食物對于腸液pH影響較小。這些部位pH的改變都極有可能會改變藥物的溶解度和溶出度，從而影響藥物的吸收4。      ü增加內(nèi)臟血流量      餐后內(nèi)臟血流量增加，從而可以提高一些肝提取率較高藥物的生物利用度，如普萘洛爾、美托洛爾和肼屈嗪等3。

4、      ü改變藥物的腸腔代謝      近年來有關(guān)食物影響藥物代謝的研究報(bào)道越來越多，如葡萄柚汁能顯著抑制CYP3A4的活性，因此大多數(shù)CYP3A4的底物都會因?yàn)橥咸谚种?，該酶活性被抑制而使藥物生物利用度增加。此外，煙草中的煙堿、酒中的乙醇可以誘導(dǎo)肝微粒體氧化酶，已經(jīng)證實(shí)煙堿對安替比林、茶堿、普萘洛爾、氯丙嗪、氟哌啶醇、氯氮平、地西泮等藥物都有酶促作用，從而影響藥物的生物利用度5。      ü與

5、藥物發(fā)生化學(xué)相互作用      食物可以對藥物分子產(chǎn)生吸附或螯合的作用，如四環(huán)素類、異煙肼等可與食物中的Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+等形成難吸收的絡(luò)合物，不僅可導(dǎo)致吸收程度的降低，同時也影響藥物療效。另外，有些藥物與食物中蛋白質(zhì)共存時，可被氧化成二硫化物，使其生物利用度降低，如尼卡地平、氨芐西林、阿莫西林和頭孢菌素類等。      對于快速溶出的高溶解性、高滲透性藥物（BCS分類I的藥物）而言6,7，因?yàn)榇祟愃幬锏奈沾蠖嗯c酸堿度和吸收部位無關(guān)，對溶出差異不敏感，因此食物對其生物利用度

6、的影響不會太顯著。然而，對于其他普通制劑（BCS II類、III類和IV類藥品）以及所有的緩釋制劑，其體內(nèi)溶出和/或藥物吸收更易受到食物的影響，造成生物利用度的改變。不同制劑之間由于處方工藝的不同，食物對其生物利用度的影響亦可能不同，如果沒有開展餐后生物等效性研究，則很難預(yù)測食物對制劑生物利用度影響的相對趨勢和程度，以及對生物等效性證據(jù)的影響。因此，餐后生物等效性研究不應(yīng)該被忽視。      除空腹?fàn)顟B(tài)下的生物等效性研究外，所有緩釋口服固體制劑都應(yīng)該開展餐后生物等效性研究。此外，也建議在飽腹?fàn)顟B(tài)下對所有口服給藥普通制劑開展生物等效性研究，但是下

7、列情況除外：      所含藥物本身具有高溶解性和高滲透性（BCS中I類藥物），受試制劑和參比制劑均能迅速溶出且溶出情況相似；或者在參比制劑說明書的用法用量內(nèi)容中陳述該產(chǎn)品只在空腹情況下服用；或者在參比制劑說明書中未說明食物對吸收的影響。除上述幾種情況外，一般均應(yīng)在空腹生物等效性研究的基礎(chǔ)上與原研制劑進(jìn)行餐后生物等效性試驗(yàn)。      餐后生物等效性研究設(shè)計(jì)可參考以下總體思路8。      A. 總體設(shè)計(jì)   

8、60;  無論是普通或者緩釋制劑，在研究食物對生物利用度的影響時，推薦開展一項(xiàng)隨機(jī)分組、平衡分組人數(shù)、單劑量服藥、兩組對照（飽腹與空腹?fàn)顟B(tài)）、雙周期、雙順序交叉設(shè)計(jì)的試驗(yàn)研究。同空腹生物等效性研究類似，在餐后生物等效性研究中，在兩個治療期之間也應(yīng)間隔足夠長的藥物清洗期。      B. 受試者的選擇      餐后生物等效性研究中受試者的選擇可參照空腹生物等效性研究設(shè)計(jì)，可在普通人群中選擇健康志愿者開展。如果出于安全性考慮不能入選健康受試者，則同樣可以研究患者人群。 

9、0;    C. 劑量      一般而言，應(yīng)使用藥物制劑擬定的最高劑量進(jìn)行餐后生物利用度研究。對于仿制藥中的多種規(guī)格的產(chǎn)品，如果使用最高規(guī)格開展了餐后生物等效性研究，可根據(jù)溶出比較結(jié)果，豁免一個或多個低規(guī)格的生物等效性研究。在餐后生物等效性研究中所采用的批次和規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)與空腹生物等效性試驗(yàn)中一致。      D. 試驗(yàn)餐      為使食物能夠最大程度地影響藥物的生物利用度，建議在餐后生物等效性研究中所使用的營

10、養(yǎng)餐，預(yù)計(jì)能夠產(chǎn)生最大的胃腸道生理學(xué)效應(yīng)。推薦使用高脂肪（約占食物中總卡路里的50%）、高熱量餐（約含有800至1000卡路里）作為餐后生物等效性研究的試驗(yàn)用餐。該試驗(yàn)餐約可從蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂肪中分別產(chǎn)生150、250和500-600卡路里的熱量（推薦一份典型的試驗(yàn)用西餐包括：兩份黃油煎蛋、兩片培根、兩片黃油吐司、4盎司煎土豆餅以及8盎司全脂牛奶。一份試驗(yàn)用中餐包括：豬肉（肥瘦比為2：1）75g，煎蛋1枚，油菜100g，總共使用約20ml菜籽油烹飪，主食為饅頭100g，稀飯150ml。該試驗(yàn)餐也可用其他營養(yǎng)餐來替代，只要具有相似的蛋白、碳水化合物和脂肪含量而且膳食量和食物黏度相當(dāng)）。在試

11、驗(yàn)報(bào)告中應(yīng)給出試驗(yàn)餐的卡路里熱量明細(xì)單。如果試驗(yàn)中使用與上述卡路里細(xì)目分類不同的營養(yǎng)餐，申辦者需要提供使用該種營養(yǎng)餐的科學(xué)依據(jù)。      E. 服藥方式      通常情況，餐后立刻服藥時食物對生物利用度的影響最為顯著。此時食物中的營養(yǎng)物質(zhì)、食物量及食物溫度都將引起胃腸道的生理學(xué)變化，從而影響藥物的通過時間、腔道內(nèi)溶出、藥物透膜過程以及全身的生物利用度。      在空腹過夜至少10小時之后，受試者服用藥物制劑前30分鐘開始攝入推薦營養(yǎng)餐，應(yīng)在

12、30分鐘內(nèi)完成；服藥時間在開始進(jìn)食后30分鐘，受試者用240毫升水送服藥物制劑。服藥后至少4小時內(nèi)不得進(jìn)食。除服藥前和服藥后1小時，在其他時間可以按需飲水。受試者在每一研究階段的同一時間按計(jì)劃攝入食用標(biāo)準(zhǔn)營養(yǎng)餐。      F. 樣本采集      按預(yù)定時間點(diǎn)采集受試者的生物體液（通常為血漿）樣本，用于繪制原形藥的完整血藥濃度時間曲線。某些情況下，也可測定血漿中的其他成分，例如：活性代謝產(chǎn)物。試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)考慮到藥物與食物同服可改變藥物血藥濃度時程的可能性，因此空腹和進(jìn)食試驗(yàn)可以具有不同的樣本采

13、集時間點(diǎn)。以抗病毒藥物恩替卡韋（Entecavir）為例，食物可對該藥的體內(nèi)過程產(chǎn)生極其顯著的影響（見下圖），在禁食狀態(tài)下，藥物約在1小時內(nèi)達(dá)峰，并迅速消除；而在進(jìn)食狀態(tài)下，藥物的達(dá)峰時間延遲到4小時左右，并且服藥后1小時內(nèi)，血漿藥物濃度極低。因此對于此藥的餐后生物等效性試驗(yàn)可以適當(dāng)減少初始階段的取樣點(diǎn)，而增加4小時左右的取樣點(diǎn)。      從審評實(shí)踐來看，目前食物對生物利用度影響的研究在國內(nèi)尚未引起足夠的重視。隨著國內(nèi)研發(fā)水平及審評技術(shù)要求的提高，對于仿制藥物，均應(yīng)當(dāng)在空腹給藥生物等效行研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)行餐后給藥的生物等效性試驗(yàn)，證實(shí)在進(jìn)食狀

14、態(tài)下與被仿品亦具有生物等效性。在生物等效性試驗(yàn)審評中提出對餐后生物等效性的要求是必然的趨勢，這一點(diǎn)希望引起研發(fā)者及早予以重視。參考文獻(xiàn)1Soffer EE, Adrian TE. Effect of meal composition and sham feeding on duodenojejunal motility in humans. Dig Dis Sci. 1992, 37(7):1009-1014.2Nimmo WS. Drugs, diseases and altered gastric emptying. Clin Pharmacokinet. 1976, 1(3):189-2

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16、2.5Fontana RJ, Lown KS, Paine MF, et al. Effects of a chargrilled meat diet on expression of CYP3A, CYP1A, and P-glycoprotein levels in healthy volunteers. Gastroenterology. 1999, 117(1):89-986Waterbeemd HVD. The fundamental variables of the biopharmaceutics classification system (BCS): a commentary. Eur J Pharm Sci. 1998, 7(1): 1-37Yu LX, Amidon GL, Polli JE, et al. Biopharmaceutics Classification System: The Scientific Basis for Biowaiver