血栓與止血基礎(chǔ)理論ppt課件

1、1血栓與止血基礎(chǔ)理論2什么是血栓？什么是止血？血液脫離了血管的束縛就是出血。對(duì)活體而言，血液在血管內(nèi)流動(dòng)的中止，就是血栓。止血是發(fā)生血栓的基礎(chǔ)。生理止血，小規(guī)模的凝血啟動(dòng)。病理血栓由凝血酶返回激活內(nèi)源途徑因子，將凝血放大產(chǎn)生。血管收縮 血小板激活 凝血系統(tǒng)激活 血栓形成 纖溶激活3血栓與止血的基礎(chǔ)理論血管壁的止血作用血管壁的止血作用血小板的止血作用血液凝固血液凝固調(diào)節(jié)系統(tǒng)纖維蛋白溶解系統(tǒng)4血管血管基本上是一個(gè)密閉的管道系統(tǒng)，以保證血液有序地在其中不停頓、不外溢的流動(dòng)。血管壁的結(jié)構(gòu)大致可分為三層：內(nèi)膜層：與血液接觸中膜層：保持血管形狀、彈性和伸縮作用外膜層：由結(jié)締組織來分隔血管壁與機(jī)體、其他組織

2、。所有血管都有內(nèi)膜層和外膜層。外膜層因血管的大小而厚薄不等、中膜層則毛細(xì)血管完全缺如，小血管較薄，大血管或動(dòng)脈血管較厚血管的止血作用主要是與血液流動(dòng)密切相關(guān)的內(nèi)膜層的止血作用血管的止血作用主要是與血液流動(dòng)密切相關(guān)的內(nèi)膜層的止血作用5Weibel-Palade bodies是大血管內(nèi)皮細(xì)胞具有特異性結(jié)構(gòu)的成分。長(zhǎng)、寬度為3um0.1um，被稱為棒桿狀小體。從超微結(jié)構(gòu)上分析，此種小體是由單層膜結(jié)構(gòu)包裹著的一系列管道結(jié)構(gòu)的細(xì)胞器。小體的內(nèi)容物是血管性血友病因子，（vWF），外裹的膜上表達(dá)了P選擇素。6內(nèi)皮的止血作用 收縮作用收縮作用 是血管參與止血最快速的反應(yīng)，可直接引起血流減慢、血管損傷處的閉合、

3、血管斷端的回縮，以及出血的終止。激活血小板作用激活血小板作用 增加vWF的合成和釋放，進(jìn)而激活血小板，使血小板通過vWF 黏附在內(nèi)皮細(xì)胞表面。釋放血小板活化因子(PFA) ，迄今已知最強(qiáng)的血小板誘聚劑，可誘導(dǎo)血小板活化、聚集。促進(jìn)血液凝固作用促進(jìn)血液凝固作用 合成和分泌纖溶酶原活化抑制劑(PAI)入血， PAI活性的增高，在血液凝固調(diào)節(jié)中起到阻止血液凝塊溶解的作用，可以加強(qiáng)止血作用7 內(nèi)皮的抗血栓形成作用血管松弛和舒張作用血管松弛和舒張作用 內(nèi)皮細(xì)胞直接產(chǎn)生兩種松弛舒張物質(zhì)：前列環(huán)前列環(huán)素素(PGI2)和一氧化氮和一氧化氮(NO)，可有效防止因小血管的持續(xù)收縮導(dǎo)致的血栓形成。 PGI2是花生四

4、烯酸在內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的特有代謝產(chǎn)物。內(nèi)皮細(xì)胞是NO的主要合成細(xì)胞，NO可使平滑肌細(xì)胞的cGMP水平升高，使平滑肌松弛。抑制血小板聚集的作用抑制血小板聚集的作用 上述NO有抑制 ADP等對(duì)血小板的誘聚作用，以及減少血小板內(nèi)Ca2+而直接抑制血小板聚集。PGI2在擴(kuò)張血管的同時(shí)，也有血小板聚集抑制作用。血液凝固和調(diào)節(jié)作用血液凝固和調(diào)節(jié)作用 血管內(nèi)皮細(xì)胞是抗凝血酶(AT)、蛋白C系統(tǒng)的血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)、組織因子途徑抑制物(TFPI)和t-PA合成和釋放的主要場(chǎng)所。這些產(chǎn)物可直接或間接地通過滅活凝血活化因子、促進(jìn)血塊溶解、抑制血小板活化等途徑來對(duì)抗血栓形成。8血栓與止血的基礎(chǔ)理論血管壁的止血作用血小板

5、的止血作用血小板的止血作用血液凝固血液凝固調(diào)節(jié)系統(tǒng)纖維蛋白溶解系統(tǒng)9血小板的表面結(jié)構(gòu)膜蛋白 主要的膜蛋白：糖蛋白(GP) GPa, GPb, GPa, GPb, GPa, GP, GP, GP等。這些糖蛋白的糖鏈部分向膜的外側(cè)生長(zhǎng)，在血小板膜外形成一個(gè)細(xì)胞外衣。這層外衣在血小板也叫糖萼，是許多物質(zhì)的受體。血小板膜糖蛋白中數(shù)量最多的是GPb/GPa復(fù)合物，；GPb/復(fù)合物的數(shù)量為第二位。膜脂質(zhì)磷脂占總脂質(zhì)質(zhì)量的75-80%，膽固醇占20-25%，糖脂占2-5%。磷脂主要由鞘磷脂(SPH)和甘油磷脂組成。甘油磷脂包括磷脂酰膽堿(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰絲氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(PI)

6、及少量溶血卵磷脂等。各種磷脂在血小板兩側(cè)呈不對(duì)稱分布，在血小板未活化時(shí)，SPH、PC和PE主要分布在質(zhì)膜的外側(cè)面，而PS主要分布在內(nèi)側(cè)面；血小板被激活時(shí)，PS轉(zhuǎn)向外側(cè)面，可能成為血小板第3因子(PF3)。10血小板細(xì)胞器和內(nèi)容物顆粒 每個(gè)血小板中有十幾個(gè)顆粒。是血小板中可分泌的蛋白質(zhì)的主要貯存部位。顆粒（致密顆粒） 血小板中80%的ADP貯存在致密顆粒中。血小板活化時(shí)從致密顆粒釋放出大量的ADP, 是導(dǎo)致血小板聚集的一個(gè)重要途徑。顆粒（溶酶體） 數(shù)目少，是細(xì)胞的消化裝置。線粒體 進(jìn)行生物氧化，產(chǎn)生ATP，供應(yīng)細(xì)胞活動(dòng)所需的能量。Anatomy of a platelet. 11血小板活化的表現(xiàn)

7、血小板形態(tài)改變 無論是血小板與膠原間的粘連，還是血小板與血小板間的粘附，都可以發(fā)現(xiàn)血小板由靜寂狀態(tài)的圓碟形變成了骨架蛋白滑動(dòng)后出現(xiàn)的多角形或多偽足形活化狀態(tài)。血小板表面特殊蛋白的表達(dá) 每個(gè)血小板表面都有大量作為各種物質(zhì)受體的糖蛋白。但有個(gè)別糖蛋白在靜寂的血小板表面是不表達(dá)或極少表達(dá)的。其中就有GPb/a復(fù)合物和顆粒膜上的P選擇素。這種GPb/a和P選擇素在血小板表面的雙重表達(dá)，以成為觀察血小板活化最可靠的指標(biāo)。血漿血小板特異產(chǎn)物水平增高 有三種物質(zhì)只能在血小板內(nèi)生成：血小板球蛋白、血小板第4因子和血栓烷A2。由于靜寂血小板很少合成釋放上述三種物質(zhì)，一旦血漿中上述三種物質(zhì)和血栓烷A2的代謝產(chǎn)物血

8、栓烷B2水平明顯增高就預(yù)示著血細(xì)胞活化。12Scanning electron micrographs of quiescent platelets (left) and activated platelets (right) 13花生四烯酸代謝(AA)細(xì)胞膜磷脂細(xì)胞膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸磷脂酶磷脂酶A A2 2環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶PGG2PGH2血栓素血栓素合成酶合成酶TXA2TXB2前列腺環(huán)素前列腺環(huán)素合成酶合成酶PGI26-酮酮-PGF1 PGE2PGF2小劑量小劑量阿司匹林阿司匹林（- -）血小板活化時(shí)膜磷脂代謝中最主要的花生四烯酸代謝是血小板止血作用的集中體現(xiàn)。14血小板的止血功能粘

9、附功能：血小板與非血小板表面的粘著聚集功能：血小板彼此粘著的現(xiàn)象釋放反應(yīng)：血小板受到刺激后，將貯存在致密體、顆?；蛉苊阁w內(nèi)的許多物質(zhì)排出的現(xiàn)象。促凝作用：血小板活化后PF3暴露于血小板外衣上，在PF3表面完成因子和因子的活化。另外，血小板內(nèi)容物中包含有種類較多的凝血因子，血小板活化釋放時(shí)，因凝血因子的釋放而加強(qiáng)局部的凝血作用。血塊收縮：血小板在纖維蛋白網(wǎng)架結(jié)構(gòu)中心，血小板變形后的偽足可以搭在纖維蛋白上，偽足可向心性收縮，使纖維蛋白束彎曲，在擠出纖維蛋白網(wǎng)隙中血清的同時(shí)，也加固了血凝塊，有利于止血和血栓形成。15von Willebrand Factor (vWF)的兩個(gè)作用的兩個(gè)作用The a

10、dhesion of platelets to the collagen exposed on endothelial cell surfaces is mediated by von Willebrand factor (vWF). The function of vWF is to act as a bridge between a specific glycoprotein on the surface of platelets (GPIb/IX) and collagen fibrils.血小板與暴露膠原黏附的橋梁vWF binds to and stabilizes coagulat

11、ion factor VIII. Binding of factor VIII by vWF is required for normal survival of factor VIII in the circulationFVIII載體保證其在循環(huán)中穩(wěn)定16Role of GP IIb/IIIa in platelet aggregationOn unstimulated platelets, GP IIb/IIIa is in a conformation that has low affinity for soluble fibrinogen. When platelets are ac

12、tivated, they undergo morphologic and physiologic changes, and GP IIb/IIIa molecule alters its conformation, becoming a high-affinity receptor for fibrinogen. Each fibrinogen molecule can bind to 2 GP IIb/IIIa molecules and therefore cross-link receptors on adjacent activated platelets and ultimatel

13、y lead to formation of platelet-rich thrombi. 血小板通過GP IIb/IIIa 與纖維蛋白原結(jié)合而聚集。Fibrinogen binding platelets via the GP IIb/IIIa receptor 17Subendothelial damage exposes von Willibrands factor, allowing binding of platelets. This activates the platelets, causing GPIIb/IIIa to bind fibrinogen. 18血小板功能示意圖血

14、小板功能示意圖19血栓與止血的基礎(chǔ)理論血管壁的止血作用血小板的止血作用血液凝固血液凝固血液凝固調(diào)節(jié)系統(tǒng)纖維蛋白溶解系統(tǒng)20血液凝固血液凝固是血液由液體狀態(tài)轉(zhuǎn)為凝膠狀態(tài)的過程，也簡(jiǎn)稱凝血。凝血瀑布學(xué)說：認(rèn)為血液凝固是使一系列凝血因子活化的酶促反應(yīng)過程，每個(gè)凝血因子都被其前因子所激活，最后導(dǎo)致纖維蛋白生成。21凝血因子的一般特性凝血因子也稱凝血蛋白，迄今已證實(shí)有14個(gè)因子參與凝血過程，除Ca2+外，都是蛋白質(zhì)。正常血液中除組織因子分布在全身組織外，都可在血漿中找到。按國(guó)際凝血因子命名委員會(huì)規(guī)定，以羅馬數(shù)字命名除激肽系統(tǒng)以外的凝血因子。Ca2+為因子，因子因被證實(shí)是因子的活化形式而被廢除。凝血因子大

15、部分在肝臟合成，以無活性前體釋放入循環(huán), , 合成需要維生素K,VII, IX, X, XI , XII 都是絲氨酸蛋白酶前體V,VIII分別是Xa和IXa 的輔因子vWF由內(nèi)皮細(xì)胞合成，不僅是血小板黏附必須的因子，而且是VIII的載體22凝血因子分類維生素依賴的凝血因子：, , 接觸因子： , 和激肽系統(tǒng)的激肽釋放酶原、高相對(duì)分子質(zhì)量激肽原凝血酶敏感因子：, （共同特點(diǎn)就是對(duì)凝血酶敏感，或者說是凝血酶的作用底物）其他因子： , Ca2+,vWF23依賴維生素K凝血因子因子 的分子結(jié)構(gòu)中有一組數(shù)量不等的 羧基谷氨酸殘基位于各自因子的N末端。這些因子在肝細(xì)胞的核糖體處合成肽鏈后，需要依靠維生素K

16、的參與，使肽鏈上某些谷氨酸殘基于位羧化成為羧基谷氨酸殘基，構(gòu)成這些因子的Ca2+結(jié)合部位。若缺乏維生素K 或上述4個(gè)因子N端無 羧基谷氨酸，則無凝血活性，可導(dǎo)致新生兒出血或獲得性的成人出血性疾病。因子 統(tǒng)稱為維生素依賴的凝血因子。24接觸系統(tǒng)因子 、 、激肽系統(tǒng)的激肽釋放酶原、高相對(duì)分子質(zhì)量激肽原可以被液相物質(zhì)（凝血酶）或固相物質(zhì)（表面帶負(fù)電荷的體外物質(zhì)）所激活，活化的這些因子已能互相接觸激活其他因子，并可參與纖維蛋白溶纖維蛋白溶解系統(tǒng)的活化解系統(tǒng)的活化，故被歸類于接觸因子。接觸系統(tǒng)因子缺乏，臨床上不出現(xiàn)出血現(xiàn)象，反而表現(xiàn)出不同程度的血栓形成傾向或纖溶活性下不同程度的血栓形成傾向或纖溶活性下降

17、降。25其他因子,習(xí)慣上稱組織因子，是正常人血漿中唯一不存在的凝血因子 。其廣泛存在于各種組織中，尤其是腦、胎盤和肺組織中含量極為豐富，單核-巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞均可表達(dá)組織因子。Ca2+作為因子 存在于血漿中，與其他 二價(jià)金屬離子（如Mg2+和Zn2+）都可能共同參與凝血過程。血管性血友病因子(vWF)是一個(gè)不屬于14個(gè)凝血因子范疇的重要的參與凝血過程的蛋白質(zhì)，其巨大的分子結(jié)構(gòu)多聚體，作為因子 的載體，保護(hù)因子 不被破壞而順利完成凝血作用。262728纖維蛋白的形成 分解：纖維蛋白單體(FM)的形成。 聚合： FM的聚合,可溶性FM聚合物(SFM)的形成 。 凝固：交聯(lián)纖維蛋白形成不溶性

18、FM聚合物，此即纖維蛋白(Fb)。29Fibrinogen (factor I) consists of 3 pairs of polypeptides (A-B-)2. The 6 chains are covalently linked near their N-terminals through disulfide bonds. The A and B portions of the A- and B- chains comprise the fibrinopeptides, A and B, respectively. 3031凝血酶原酶的形成因子的激活： 在Fa-a-Ca2+-PF3

19、 和TF-a-Ca2+復(fù)合物的作用下激活因子V的激活： 在起始凝血酶的作用下，F(xiàn)轉(zhuǎn)變成雙鏈結(jié)構(gòu)的Fa。 Fa為Fa的輔因子。在Ca2+的參與下，F(xiàn)a、a、PF3 結(jié)合形成Fa-a-Ca2+-PF3 復(fù)合物即凝血酶原酶凝血酶原酶。32因子的激活構(gòu)型改變激活當(dāng)組織損傷時(shí)，TF被釋放到血液中，與其結(jié)合，分子構(gòu)型發(fā)生改變，活性部位被暴露，成為活化因子(Fa) 。TF-a-Ca2+復(fù)合物形成激活和和，使內(nèi)源內(nèi)源及外源凝血途徑相溝及外源凝血途徑相溝通通，具有重要的生理和病理意義。從TF釋放到TF-a-Ca2+復(fù)合物形成的過程是體內(nèi)最重要的凝血途徑。33因子的激活因子的激活已不再是體內(nèi)凝血的一個(gè)環(huán)節(jié)，而對(duì)纖

20、溶系統(tǒng)的激活起著更為重要的作用。因子的缺陷或因子體內(nèi)活化的障礙，都可能降低體內(nèi)纖溶活性，導(dǎo)致血栓性疾血栓性疾病病。但體外凝血試驗(yàn)仍有不少沿用各種物質(zhì)去激活因子。主要作用是激活 F、PK和纖溶酶原。固相激活： F與帶負(fù)電荷的物質(zhì)(如體內(nèi)的膠原、微纖維、基底膜、白陶土、硅藻土等)接觸后，分子構(gòu)型發(fā)生改變，活性部位暴露，成為活化因子 (Fa )。液相(酶類)激活：在激肽釋放酶、纖溶酶、凝血酶、胰蛋白酶等作用下激活。34因子因子的激活的激活在凝血酶凝血酶或體外Fa的作用下激活。F的作用是激活因子，但與因子一樣，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)Fa激活纖溶的作用大于激活因子，甚至超過Fa對(duì)纖溶的激活作用。因子因子的激活的激活在

21、 Fa作用下激活TF-a-Ca2+復(fù)合物也可激活因子因子的作用的作用lF被起始凝血酶激活成Fal后者與Fa、Ca2+和PF3 ，形成Fa-a-Ca2+-PF3 復(fù)合物，此復(fù)合物有激活F的作用35 激肽釋放酶原(PK)的激活 高相對(duì)分子質(zhì)量激肽原的作用在F的作用下，PK激活為激肽釋放酶(K)。K的作用激活F、F和F高相對(duì)分子質(zhì)量激肽原(HWWK) 轉(zhuǎn)變成激肽使纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶HWWK 為接觸反應(yīng)的輔因子參與F、F的激活生成的激肽有擴(kuò)張血管、增加血管通透性及降低血壓的作用。3637內(nèi)源凝血系統(tǒng)內(nèi)源凝血系統(tǒng)正常生理情況下，內(nèi)源性凝血途徑不及外源性凝血途徑重要病理情況下，如高血脂狀態(tài)，細(xì)菌入侵，可

22、通過內(nèi)源途徑激活血栓形成。內(nèi)源凝血途徑需要凝血因子VIII, IX, X, XI, XII,PK,HK,Ca2+,磷脂內(nèi)源凝血途徑啟動(dòng)：PK，HK， XI ， XII 暴露于陰性電荷表面(磷脂、脂蛋白、乳糜微粒等)被激活VIIIa作為IXa輔因子循環(huán)中存在微量的凝血酶可激活VIII 成 VIIIa，但是凝血酶濃度過高可以反過來裂解滅活VIIIa凝血酶對(duì)VIIIa的雙重作用限制了凝血酶原酶因子復(fù)合物的形成和凝血瀑布激活的程度的程度。38外源凝血系統(tǒng)外源凝血系統(tǒng)無血管壁或非血管組織的損傷，釋放組織因子到血漿，啟動(dòng)外源凝血途徑。血漿中的VII與組織因子結(jié)合， VII被激活，形成VIIa因子復(fù)合物在C

23、a2+和磷脂存在下，激活I(lǐng)X 和 XVa 是Xa的輔因子，共同組成凝血酶原酶復(fù)合物，在 Ca2+存在下，激活凝血酶原（II）成為凝血酶（ II a）凝血酶裂解纖維蛋白原變?yōu)槔w維蛋白，纖維蛋白在XIIIa作用下，形成絞聯(lián)纖維蛋白39凝血途徑反饋調(diào)節(jié)凝血酶的反饋對(duì)整個(gè)凝血系統(tǒng)非常重要。激活V 和 VIII需要II，而 V 和 VIII形成的凝血酶原酶又可以激活I(lǐng)I。這個(gè)矛盾，說明循環(huán)中有微量的激活狀態(tài)的凝血因子存在和體內(nèi)的止血有著精密的調(diào)節(jié)。凝血酶一旦產(chǎn)生，是強(qiáng)有力的促凝劑。通過正反饋激活V 和 VIII，使更多的凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?。通過這種方式，凝血酶可以加速整個(gè)凝血瀑布的進(jìn)行，產(chǎn)生大量的纖維

24、蛋白。40凝血途徑小結(jié)內(nèi)源性凝血途徑 指由F 被激活到Fa-a-Ca2+-PF3復(fù)合物形成的過程。外源性凝血途徑 TF 指從TF釋放到TF-a-Ca2+復(fù)合物形成的過程。共同凝血途徑 指從F的激活到纖維蛋白形成的過程。外源凝血途徑是凝血的起始，啟動(dòng)快，只形成小的栓子。內(nèi)源凝血途徑是外源凝血途徑的放大，啟動(dòng)慢，病理意義的血栓是通過內(nèi)源途徑的啟動(dòng)導(dǎo)致的。生理止血，小規(guī)模的凝血啟動(dòng)。病理血栓，凝血酶返回激活內(nèi)源途徑因子，將凝血放大形成的。41血栓與止血的基礎(chǔ)理論血管壁的止血作用血小板的止血作用血液凝固血液凝固調(diào)節(jié)系統(tǒng)血液凝固調(diào)節(jié)系統(tǒng)纖維蛋白溶解系統(tǒng)42血液凝固調(diào)節(jié)系統(tǒng)調(diào)節(jié)血液凝固系統(tǒng)，改變其凝血性質(zhì)

25、，減少纖維蛋白的形成、降低各種凝血因子的活化水平就是抗血液凝固作用。與此作用相關(guān)的生理性物質(zhì)組成了抗血液凝固系統(tǒng)。廣義上，對(duì)纖維蛋白的降解以及有關(guān)酶類對(duì)活化凝血因子的消除都是對(duì)血液凝固的調(diào)節(jié)。因此，纖溶系統(tǒng)也可算作抗凝系統(tǒng)的一部分。Two main functions: To limit the amount of fibrin clot formed to avoid ischemia of tissues To prevent widespread thrombosis 43血液凝固調(diào)節(jié)系統(tǒng)的組成組織因子途徑抑制物 (Tissue factor pathway inhibitor,TFPI

26、)抗凝血酶III (Antithrombin III)蛋白C系統(tǒng) (protein C ,protein S, thrombomodulin)44組織因子途徑抑制物(TFPI)一種單鏈糖蛋白，絲氨酸蛋白酶抑制物。TF與結(jié)合，并激活a 是血液凝固的觸發(fā)點(diǎn)。激活的a 非常穩(wěn)定，即使在肝素存在時(shí)，AT對(duì)它的滅活也很緩慢。TFPI是主要的調(diào)節(jié)物， TFPI可以直接抑制活化的 (a) ，并以依賴依賴a 的形式在Ca2+存在條件下抑制TF/a 復(fù)合物。進(jìn)而減少IX and X的激活。TFPI對(duì)a 的抑制通過形成1:1復(fù)合物的形式來實(shí)現(xiàn)，它不需要Ca2+參與。 TFPI首先結(jié)合于a 的活性中心，形成TFPI

27、-a ，然后再Ca2+存在下與TF/a 形成多元復(fù)合物。Small amounts of factor Xa are required for TFPI to achieve its inhibition of factor VIIatissue factor complex.45抗凝血酶抗凝血酶(AT)是主要的生理性血漿抗凝物質(zhì) ，尤其對(duì)凝血酶的滅活能力占所有抗凝蛋白的70-80%。AT主要有肝細(xì)胞合成，不同種屬間AT有高度同源性，這種進(jìn)化上的保守性歸因于其功能的重要性。除肝以外，其他臟器如肺、脾、腎、心、腸、腦等也有合成AT的能力，血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨核細(xì)胞也是AT的合成場(chǎng)所。AT的抑酶譜很廣

28、，除凝血酶外，它還能抑制凝血因子a、a、a、a以及纖溶酶、胰蛋白酶、激肽釋放酶等。作用機(jī)制都是相同的，通過形成1:1共價(jià)復(fù)合物而滅活這些活性因子或蛋白酶。能被肝素或硫酸乙酰肝素大大加強(qiáng)。肝素作用于AT的賴氨酸殘基從而大大增強(qiáng)AT的抗凝血酶活性。AT對(duì)因子a 的親和力是凝血酶的70倍。This mechanism is the molecular basis for the use of heparin as a therapeutic anticoagulant.46蛋白C系統(tǒng)蛋白C系統(tǒng)：蛋白C(PC)蛋白S(PS)血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體(EPCR)PC和PS是由肝細(xì)胞合成依賴

29、于維生素K的糖蛋白。蛋白C系統(tǒng)是微循環(huán)抗血栓形成的主要血液凝固調(diào)節(jié)物質(zhì)。47蛋白C系統(tǒng)對(duì)血液凝固的調(diào)節(jié)作用蛋白C系統(tǒng)的活化隨著凝血酶的產(chǎn)生及與內(nèi)皮細(xì)胞表面的血栓調(diào)節(jié)蛋白TM形成復(fù)合物而啟動(dòng)。此時(shí)，若內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)了EPCR，則可與蛋白C結(jié)合，結(jié)合于EPCR的蛋白C可被TM與凝血酶復(fù)合物激活.EPCR-APC復(fù)合物在蛋白S的協(xié)同作用下可將因子a和因子a裂解?；罨鞍證可以被2抗纖溶酶、1抗胰蛋白酶、2巨球蛋白和3型纖溶酶原激活抑制物所滅活，若上述物質(zhì)缺乏，尤其是3型纖溶酶原激活抑制物缺乏，可導(dǎo)致因子a和因子a的聯(lián)合缺乏，引起嚴(yán)重出血。蛋白C系統(tǒng)的成分有缺乏會(huì)引起嚴(yán)重的動(dòng)靜脈系統(tǒng)血栓形成。而另一

30、種情況，當(dāng)因子和因子因基因突變，導(dǎo)致APC切割氨基酸突變而使APD發(fā)生抵抗，也同樣可導(dǎo)致血栓形成。48蛋白蛋白 C 的抗凝途徑的抗凝途徑Blood FlowThrombomodulinProtein CAPC損傷處下游的抗凝作用損傷處下游的抗凝作用ThrombinThrombinThrombus血管損傷處發(fā)生的血栓血管損傷處發(fā)生的血栓EPCR49Proteins C and SPC和PS一同滅活Va和VIIIa。PC在循環(huán)中作為一種酶原存在，被與血栓調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合的凝血酶所激活。PS可以顯著增強(qiáng)PC的活性通過滅活Va和VIIIa，PC和PS可以顯著減低凝血酶產(chǎn)生的速度，減弱凝血瀑布的激活50血栓

31、調(diào)節(jié)蛋白(Thrombomodulin)血栓調(diào)節(jié)蛋白是內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合凝血酶的受體當(dāng)血栓調(diào)節(jié)蛋白與凝血酶組成復(fù)合物，凝血酶的構(gòu)型就會(huì)發(fā)生變化分子構(gòu)型發(fā)生改變的凝血酶可以激活蛋白C，但是失去激活血小板和蛋白酶的活性。因此與血栓調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合的凝血酶發(fā)生由促凝到抗凝的轉(zhuǎn)變這在正常生理情況下非常重要，因?yàn)檎?nèi)皮細(xì)胞生成血栓調(diào)節(jié)蛋白，可以循環(huán)中的凝血酶結(jié)合，從而阻止凝血發(fā)生在未損傷的血管。51血栓與止血的基礎(chǔ)理論血管壁的止血作用血小板的止血作用血液凝固血液凝固調(diào)節(jié)系統(tǒng)纖維蛋白溶解系統(tǒng)纖維蛋白溶解系統(tǒng)52纖維蛋白溶解系統(tǒng)纖維蛋白溶解系統(tǒng)，簡(jiǎn)稱纖溶系統(tǒng)，是指纖溶酶原經(jīng)特異性激活物使其轉(zhuǎn)化為纖溶酶(PL)，以及

32、PL降解纖維蛋白和其他蛋白質(zhì)的過程。纖溶過程是一系列蛋白酶催化的連鎖反應(yīng)，是正常人體的重要生理功能，它與血液凝固存在著既矛盾而又統(tǒng)一的動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系，其主要作用是將沉積在血管內(nèi)外的纖維蛋白溶解而保持血管通暢，防止血栓形成或使已形成的血栓溶解，血流復(fù)通。纖溶系統(tǒng)異常表現(xiàn)為纖溶活性增高引起的出血以及活性減低而引起的血栓形成。53Fibrinolytic System纖溶系統(tǒng)通過降解纖維蛋白可以使形成凝血塊的過程得到控制纖溶酶原由內(nèi)皮細(xì)胞、肝臟細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生，是無活性的蛋白纖溶酶原激活物（組織型纖溶酶原激活物和尿激酶型纖溶酶原激活物）將纖溶酶原激活纖溶酶可以降解纖維蛋白，阻止凝血塊過渡形成54

33、纖溶酶原纖溶酶原(PLG)是一種單鏈糖蛋白，主要由肝合成而分泌入血。當(dāng)血液凝固時(shí)，纖溶酶原大量吸附于纖維蛋白網(wǎng)上，在組織型纖溶酶原激活物和尿激酶型纖溶酶原激活物的作用下，激活成纖溶酶，使纖維蛋白溶解。55纖溶酶原激活物組織型纖溶酶原激活物Tissue plasminogen activator,t-PA屬絲氨酸蛋白酶，主要由內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放，單核細(xì)胞、巨核細(xì)胞及間皮細(xì)胞也產(chǎn)生一定量的t-PA。游離狀態(tài)的t-PA與PLG的親和力低，只有在t-PA、PLG和纖維蛋白三者形成復(fù)合體后，才能有效地激活PLG轉(zhuǎn)變成PL，從而使纖維蛋白凝塊溶解。 尿激酶型纖溶酶原激活物Urokinase plasmin

34、ogen activator,u-PA屬絲氨酸蛋白酶，是一種單鏈糖蛋白，主要由泌尿生殖系統(tǒng)上皮細(xì)胞產(chǎn)生。u-PA可以直接激活PLG，不需纖維蛋白做為輔因子。56纖溶酶纖溶酶(PL)是由PLG經(jīng)纖溶酶原激活物作用，使PLG活化、裂解后所產(chǎn)生的。 PL是一種絲氨酸蛋白酶，其主要作用為：降解纖維蛋白原和纖維蛋白水解各種凝血因子(、 )57纖溶抑制物纖溶酶原激活抑制物-1 (plasminogen activator inhibitor,PAI-1)是一種單鏈糖蛋白，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞和血小板合成，主要作用是與u-PA或t-PA結(jié)合形成不穩(wěn)定的復(fù)合物，使它們失去活性，其次也可抑制凝血酶、Fa、Fa、K

35、和APC的活性。纖溶酶原激活抑制物-2 (PAI-2) 最早從人胎盤中提取，婦女妊娠期間逐漸升高，分娩后1周降至檢測(cè)不到水平。主要作用正常妊娠時(shí)調(diào)節(jié)纖溶活性。蛋白C抑制物(PCI) 由肝合成釋放，能有效地抑制 APC,故又稱為APC抑制物(APCI)。 2-抗纖溶酶 (2 -AP)又稱為 2纖溶酶抑制物(2 -PI) 主要由肝合成和釋放。主要功能是抑制PL、凝血因子(Fa，F(xiàn)a,Fa ) 、胰蛋白酶、激肽釋放酶等以絲氨酸為活性中心的蛋白酶。2-巨球蛋白 (2 -MG) 主要有肝和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是一種廣譜的蛋白酶抑制物，可與PI結(jié)合形成復(fù)合物而使PL滅活。58纖維蛋白溶解機(jī)制纖溶過程是一系列蛋白

36、酶催化的連鎖反應(yīng)。分為兩個(gè)階段：PLG在其激活物的作用下轉(zhuǎn)變成PLPL水解纖維蛋白（原）及其他蛋白質(zhì)59纖溶酶原激活的途徑內(nèi)激活途徑 主要通過內(nèi)源凝血系統(tǒng)的有關(guān)因子裂解PLG形成PL的過程。F 經(jīng)接觸激活成為Fa ,后者使PK轉(zhuǎn)變?yōu)榧る尼尫琶福る尼尫琶改芗せ頟LG為PL，此是繼發(fā)性纖溶理論基礎(chǔ)。外激活途徑 主要是指t-PA 和u-PA使PLG轉(zhuǎn)變?yōu)镻L的過程，t-PA 和u-PA受PAI-1及PAI-2的抑制，它們之間的作用，激活、抑制調(diào)節(jié)著纖溶系統(tǒng)，此是原發(fā)性纖溶的理論基礎(chǔ)。外源性激活途徑 藥物依賴途徑，激活纖溶系統(tǒng)的制劑如鏈激酶(SK)和尿激酶(UK)、重組t-PA注入體內(nèi)，使PLG轉(zhuǎn)變

37、成PL，此是溶栓治療的理論基礎(chǔ)。6061纖維蛋白原的降解PL作用于Fg，并從Fg的B鏈上裂解下來一個(gè)小肽B1-42,再?gòu)腁鏈上裂解下來相對(duì)分子量為42300的一種極附屬物（碎片A,B,C,H）留下的片斷稱為X 片段。X片段繼續(xù)被PL作用，裂解為D片段及Y片段。Y片段再進(jìn)一步被裂解為D和E片段。Fg在PL的作用下產(chǎn)生降解產(chǎn)物是由X,Y,D,E,B 1-42和極附屬物A,B,C,H碎片組成，統(tǒng)稱為纖維蛋白纖維蛋白原降解產(chǎn)物原降解產(chǎn)物(FgDP).62纖維蛋白的降解可溶性纖維蛋白的降解Fg在凝血酶的作用下，分別從A鏈及B鏈裂解下纖維蛋白肽A(FPA)和纖維蛋白肽B，形成纖維蛋白和（可溶性纖維蛋白單體

38、）。Fb-在PL的作用下，先從其B鏈上裂解出小肽B1-42 ,再?gòu)钠銩鏈裂解出A,B,C,H極附屬物，最終形成X,，Y ,，D ,和E ,。在PL作用下Fb-中B鏈被裂解釋放出肽B15-42，然后又從A 鏈裂解出A,B,C,H極附屬物，最終也降解出X,，Y ,，D ,和E ,碎片。交聯(lián)性纖維蛋白的降解Fb-和Fb-可自行發(fā)生聚合，經(jīng)因子a 作用而形成交聯(lián)的纖維外圍蛋白。交聯(lián)纖維蛋白在PL的作用下，形成X,，Y ,，D ,和E ,碎片外，還生成D-二聚體和 -二聚體、A鏈的附屬物（碎片A,B,C,H）、復(fù)合物1(DD/E),復(fù)合物2(DY/YD)和復(fù)合物3(YY/DXD)等。這些產(chǎn)物統(tǒng)稱為纖維蛋

39、白降解產(chǎn)物纖維蛋白降解產(chǎn)物(FbDP)。6364纖維蛋白降解產(chǎn)物的作用Fg降解產(chǎn)物(FgDP)的纖維蛋白降解產(chǎn)物(FbDP)統(tǒng)稱為纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物(FDPs)。FDPs對(duì)血液凝固和血小板的功能均有一定的影響。其中所有的碎片均可抑制血小板的聚集和釋放反應(yīng)。碎片X(X,)因與可溶性纖維蛋白單體結(jié)構(gòu)相似，故可與 Fg 競(jìng)爭(zhēng)凝血酶，并可與FM形成復(fù)合物，以阻止FM的交聯(lián).碎片Y(Y ,)和D可抑制纖維蛋白單體的聚合。碎片E可以抑制凝血酶的生成。極附屬物A,B,C,H可延長(zhǎng)APTT及凝血時(shí)間。6566現(xiàn)在普遍接受在體內(nèi), 凝血過程由組織因子激活起始起始步驟位于表達(dá)組織因子的細(xì)胞, 這種細(xì)胞正常存在

40、于血管系統(tǒng)外.因子VII和組織因子復(fù)合物激活少量的IX和X. 因子X與他的輔因子,V因子,聯(lián)合,在含有組織因子的細(xì)胞表面,組成促凝血酶復(fù)合物.V可以被X因子或其他非凝血蛋白酶激活, 以產(chǎn)生促凝血酶組裝所需要的活化V因子.與含有組織因子的細(xì)胞分離的任何活化X因子,會(huì)在液相階段迅速的被組織因子途徑抑制物和抗凝血酶III抑制. 因此,抑制劑的存在有效的將X因子的活性局限在它形成的表面上,不能從一個(gè)細(xì)胞表面通過液相轉(zhuǎn)移到另一個(gè)細(xì)胞的表面. 相比之下,活化的IX可以從他形成的含有TF的細(xì)胞轉(zhuǎn)移到附近的血小板或另一個(gè)細(xì)胞的表面,由于 IX不能被TFPI抑制, 并且ATIII對(duì)IX的抑制比X因子慢的多.只有脈管系統(tǒng)的損傷允許血小板和VIII因子/VWF 溢出至血管外組織,并