板藍根顆粒工藝驗證

1、 SOP-YZ-843-00板藍根顆粒工藝驗證2 0 0 6年哈爾濱泰華藥業(yè)股份有限公司板藍根顆粒工藝驗證驗證目錄1、驗證立項申請表2、驗證方案審批表3、驗證方案4、驗證記錄5、驗證報告6、驗證證書驗 證 立 項 申 請 表 申 請 部 門生產(chǎn)技術(shù)部申 請 日 期 年 月 日申請驗證項目板藍根顆粒顆粒工藝驗證要求完成日期 年 月 日申請驗證依據(jù)板藍根顆粒工藝規(guī)程（SMP）類 別工藝驗證驗證要求及目的： 對板藍根顆粒的生產(chǎn)系統(tǒng)要素和工藝變量進行驗證申請部門負責人簽名：生產(chǎn)技術(shù)部意見 簽名 年 月 日 質(zhì)保部意見 簽名 年 月 日 生產(chǎn)車間 簽名 年 月 日 指定編制驗證方案的部門： 生產(chǎn)技術(shù)部編

2、制驗證方案要求及完成日期： 本工藝驗證按文件SMP-YZ-001-00規(guī)定編制驗證方案年 月 日到 年 月 日總工程師按驗證方案要求實施于 年 月 日完成總工程師簽名： 年 月 日備注： 驗 證 方 案 審 批 表 審批程序部 門負責人簽名日 期備 注起草生產(chǎn)技術(shù)部年 月 日批準生產(chǎn)技術(shù)部年 月 日質(zhì)量保證部QA年 月 日化驗室年 月 日生產(chǎn)車間年 月 日驗證管理部門年 月 日總工程師年 月 日備注板藍根顆粒工藝驗證方案 哈爾濱泰華藥業(yè)股份有限公司年 月 日驗 證 方 案目 錄1、概述1.1背景1.2目標1.3驗證小組組成及職責組成職責1.4對象:生產(chǎn)工藝流程圖2.驗證方案內(nèi)容2.1板藍根顆粒

3、各工序的工藝驗證工藝驗證目標設(shè)備相關(guān)文件生產(chǎn)系統(tǒng)要素和工藝變量的評價3.記錄4.附表1.概述1.1背景板藍根顆粒為治療清熱解毒類疾病的口服藥。是我廠的老產(chǎn)品。我廠按GMP要求改造和擴建廠房、并更新設(shè)備，增加了現(xiàn)在國內(nèi)先進的生產(chǎn)顆粒劑的關(guān)鍵設(shè)備，現(xiàn)以板藍根顆粒擬生產(chǎn)進行工藝驗證。在驗證之前，對純化水系統(tǒng)、潔凈空調(diào)系統(tǒng)（三十萬級）、設(shè)備的安裝，運行和性能驗證，設(shè)備的清洗驗證，檢驗儀器和儀表等均經(jīng)過校正。本次工藝驗證以板藍根顆粒工藝規(guī)程為依據(jù)。在設(shè)備運行正常，以生產(chǎn)三批板藍根顆粒的生產(chǎn)過程中實施(1萬袋/批)，對板藍根顆粒的生產(chǎn)工藝條件，工藝參數(shù)及相關(guān)操作SOP進行同步驗證。1.2目標本產(chǎn)品工藝驗證

4、方案的目的在于為評價板藍根顆粒生產(chǎn)系統(tǒng)要素和生產(chǎn)過程中可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的各種生產(chǎn)工藝變化因素，提供系統(tǒng)的技術(shù)參數(shù)，確認生產(chǎn)過程中的穩(wěn)定性及生產(chǎn)系統(tǒng)的可靠性。保證實現(xiàn)在正常的生產(chǎn)條件下，能始終如一地生產(chǎn)出符合預定規(guī)格質(zhì)量標準的產(chǎn)品。1.3驗證小組組成及職責組成組長:關(guān)欣組員: （生產(chǎn)技術(shù)部）閆文泉 （質(zhì)保部）張麗華、張弘 （固體制劑車間）關(guān)欣、劉彥凱 （物控部）何福春職責質(zhì)保部、生產(chǎn)技術(shù)部負責驗證小組的管理，驗證報告的批準及合格證書的發(fā)放。驗證小組部門的負責人對驗證方案,驗證報告進行審核會簽。生產(chǎn)車間負責協(xié)助驗證小組按驗證方案組織驗證的實施。質(zhì)保部負責驗證生產(chǎn)全過程的質(zhì)量管理和質(zhì)量監(jiān)控工作。驗證

5、小組派人負責收集數(shù)據(jù)和整理數(shù)據(jù),作綜合性分析、起草階段性和最終結(jié)論文件。1.4對象:生產(chǎn)工藝流程圖中藥提取工藝流程圖板 藍 根配 料浸 漬 煎 煮 濾 液煎 煮 濃 縮除 渣收 膏1.4.1.1提取工藝生產(chǎn)系統(tǒng)要素的評價目的：提供文字依據(jù)證明生產(chǎn)系統(tǒng)要素符合板藍根顆粒前處理、中藥提取濃縮的工藝條件，從而保證用此系統(tǒng)生產(chǎn)的各種物料生產(chǎn)出的成品符合質(zhì)量標準要求。系統(tǒng)要素 操作和設(shè)備 （1）項目 前處理及提取、煎煮操作間清場。評價方法：在每批產(chǎn)品生產(chǎn)開始前，要求檢查要使用的各房間。接受標準：房間清潔符合清潔SOP。檢查結(jié)果： 批號： 結(jié)果：（2）項目 前處理及提取、煎煮設(shè)備清潔。評價方法：在每批產(chǎn)品

6、生產(chǎn)前，要求檢查前處理及提取、煎煮過程的所有設(shè)備系統(tǒng)。接受標準：所有設(shè)備都是清潔的。檢查結(jié)果 批號： 結(jié)果：系統(tǒng)要素 生產(chǎn)工藝文件（1）項目 正確的簽發(fā)文件評價方法：核對批生產(chǎn)指令和工藝所規(guī)程及所有的基礎(chǔ)SOP是否清楚，明確和充分并足以領(lǐng)導實際生產(chǎn)操作。接受標準：所有文件都是現(xiàn)行批準的并已正確簽發(fā)。評價結(jié)果 檢查人： 日期： （2）項目 SOP的正確性評價方法 正確的簽發(fā)文件在生產(chǎn)過程中，對照操作者的實際操作，檢查SOP是否清楚，明確和充分并足以指導實際生產(chǎn)操作。接受標準 所有SOP中規(guī)定的各項指令清楚，明確，足以指導實際生產(chǎn)操作并真實反映了實際操作過程。評價結(jié)果 檢查人： 日期： （3）項目

7、 批生產(chǎn)指令及記錄的正確性評價方法 在生產(chǎn)過程中，審核批生產(chǎn)指令內(nèi)容以保證其執(zhí)行過程不會引起差錯或影響本批產(chǎn)品質(zhì)量，在生產(chǎn)結(jié)束后，審核批生產(chǎn)記錄內(nèi)容是否真實記錄了所有相關(guān)內(nèi)容。接受標準 批生產(chǎn)指令正確簡潔易行，不易引起誤操作，批生產(chǎn)記錄內(nèi)容充分，能反映所有相關(guān)內(nèi)容。評價結(jié)果 檢查人： 日期： 系統(tǒng)要素 生產(chǎn)人員工 項目 培訓評價方法 查閱操作人員生產(chǎn)操作技能培訓檔案，確認上崗操作人員已進行了相關(guān)的生產(chǎn)技術(shù)及安全培訓。接受標準 所有操作人者均已接受培訓，并具有上崗證。評價結(jié)果 檢查人： 日期： 1.4.1.2提取生產(chǎn)工藝變量的評價方法和標準目的：提取文字依據(jù)證明本過程所采用的工藝條件和操作程序能

8、保證生產(chǎn)出符合質(zhì)量標準的浸膏，確保由這些浸膏所生產(chǎn)的藥品能符合質(zhì)量標準，尤其是含量測定的限度標準。工藝過程 產(chǎn)前檢查項目 原輔料質(zhì)量評價方法 經(jīng)化驗室進行定性或定量試驗并進行外觀質(zhì)量檢驗并附質(zhì)量檢驗報告單評價標準 全部檢驗符合內(nèi)控標準，尤其是含量要符合規(guī)定，外觀檢查良好，無異物。評價結(jié)果 名 稱批號最 初中 間最 末結(jié) 果檢查人日 期板藍根工藝過程 （1）提取評價方法：由項目負責人責承負責專門人員記錄提取操作的時間、溫度、加水量等工藝參數(shù)。評判標準：提取兩次，第一次將板藍根倒入提取罐內(nèi)進行沖洗，加入4-5倍量的水，浸泡1小時，加熱至沸騰，保持微沸2小時，濾過，濾液入儲罐，第二次加入4-5倍水，

9、保持微沸1小時，藥液過濾至貯罐，合并兩次濾后濾液。（2）酒精濃縮、回收評價方法：由項目負責人責承負責專門人員記錄酒精濃縮操作的時間、溫度等工藝參數(shù)，同時掌握好酒精濃度和壓力，使其保持恒定否則會對該工序有影響，用比重計測浸膏密度，無醇味評價標準：此操作項目所控制的溫度、真空度和蒸汽壓力符合要求，浸膏密度1.20，無醇味。（3）濃縮評價方法：在濃縮過程中，每1小時記錄一次各效的真空度及溫度情況，直到濃縮結(jié)束。評價標準：浸膏密度為1.20（60測）之間，蒸發(fā)能力為800kg/小時以上。制劑工藝流程圖 原輔料粉碎過篩 稱量配料 三十萬級潔凈區(qū)濕法制粒 浸膏整粒總混中間站貯存間充填 復合膜 復合膜外包裝

10、2、驗證方案內(nèi)容2.1顆粒劑各工序的工藝驗證工藝驗證目標：證明并保證顆粒劑生產(chǎn)各工序生產(chǎn)出來的中間產(chǎn)品符合工藝要求,符合質(zhì)量標準。設(shè)備板藍根顆粒各工序生產(chǎn)主要設(shè)備如下:設(shè)備編號設(shè) 備 名 稱數(shù) 量G-004ZS-800型振動篩粉機1臺G-086CH200-2型臥式混合機1臺G-058150沸騰床1臺G-089YK-160D型搖擺式顆粒機1臺G-003GH-1000型三維運動混合機1臺G-018DXDK40型自動充填包裝機1臺設(shè)備在生產(chǎn)開始前均進行檢查并確定設(shè)備是完好及清潔的。相關(guān)文件(見附表)生產(chǎn)系統(tǒng)要素和工藝變量的評價目的:通過驗證證明板藍根顆粒的生產(chǎn)系統(tǒng)要素和所采用的工藝條件生產(chǎn)的板藍根顆

11、粒中間產(chǎn)品符合內(nèi)控質(zhì)量標準,成品符合法定質(zhì)量標準。系統(tǒng)要素:公用系統(tǒng) (1)溫度與相對濕度 評價方法:溫度和相對濕度是否符合要求。 判斷標準：1826，相對濕度為4565%。（2）純化水質(zhì)量。 評價方法：查閱純化水檢驗報告、并在有效期內(nèi)。 判斷標準：純化水水質(zhì)符合中國藥典2005年版純化水質(zhì)量標準并在有效期內(nèi)。原輔料、包裝材料（1）原輔料、包裝材料質(zhì)量。 評價方法：檢查板藍根顆粒所用的原輔料、包裝材料有檢驗報告單，合格證。 判斷標準：原輔料、包裝材料符合內(nèi)控質(zhì)量標準。（2）原輔料、包裝材料貯存條件。 評價方法：查對原輔料、包裝材料所要求的貯存條件，檢查是否已按要求的條件貯存。判斷標準：原輔料、

12、包裝材料按要求正確貯存。（3）原輔料使用期限。評價方法：查對原輔料批號、進廠日期，上次檢查日期。判斷標準：原輔料在使用期限內(nèi)使用。工藝變量的評價方法和標準（1）各工序應(yīng)準確記錄本工序的溫濕度是否符合標準。（2）粉碎（砂糖粉碎已驗證過）評價方法：對照操作者的實際操作SOP是否清楚，明確可行。判斷標準：操作SOP清楚、明確，有可操作性，按此SOP粉碎、過篩的原輔料細度，異物符合內(nèi)控質(zhì)量標準。（3）配料稱量評價方法：在驗證生產(chǎn)過程中對照操作者實際操作SOP是否清楚、明確可行。判斷標準：操作SOP清楚、明確，并真實反映了實際操作，以此SOP稱量的原輔料準確符合要求。（4）制粒（4.1）預混合評價方法：

13、按驗證工藝規(guī)定的工藝條件及參數(shù)進行原輔料的預混合，預混合15min。每批取樣一鍋分三個不同位置取樣，測定其色澤、判斷標準：各原輔料應(yīng)混合均勻，無明顯色差。 SOP可行性。判斷標準：操作SOP清楚、明確，并真實反映了實際操作，以此SOP預混合的原輔料符合要求。（4.2）制粒評價方法：按驗證工藝條件及參數(shù)進行制濕粒，觀察其所制濕顆粒的情況，應(yīng)符合標準。判斷標準：粒度均勻。 SOP可行性。判斷標準：操作SOP清楚、明確，并真實反映了實際操作，以此SOP制得的濕顆粒符合要求。評價方法：將濕顆粒分別按驗證工藝條件及參數(shù)進行干燥。設(shè)定溫度65，干燥時間3-4小時。判斷標準：顆粒水分小于4.0%。SOP可行

14、性。判斷標準：操作SOP清楚、明確，并真實反映了實際操作,以此SOP干燥后的顆粒水分準確符合要求。評價方法：將干燥后的顆粒按驗證工藝條件及參數(shù)進行整粒、篩網(wǎng)孔徑12目。判斷標準：不能通過一號篩與能通過五號篩的總和不得超過供試量的15%。SOP可行性。判斷標準：操作SOP清楚、明確，并真實反映了實際操作,以此SOP整粒后的顆粒符合要求。（5）總混：評價方法：按驗證工藝條件及參數(shù)進行總混。時間設(shè)定為15min，分三個不同部位取樣，色澤、水分。判斷標準：顆?？偦鞈?yīng)均勻，水分4.0%。SOP可行性。判斷標準：操作SOP清楚、明確，并真實反映了實際操作,以此SOP總混后的顆粒符合要求。（6）充填：評價方

15、法：按驗證工藝條件及參數(shù)進行充填。每30min取樣一次，直至150min分別測其外觀、平均裝量，裝量差異，在生產(chǎn)開始15分鐘、結(jié)束分別取樣測其平均裝量、裝量差異、溶化性、水分、。按驗證規(guī)定的工藝條件及參數(shù)充填，應(yīng)符合質(zhì)量標準。判斷標準：外觀平整，剪切位置適當，熱封嚴密，裝量差異：±4.5%。 SOP可行性。判斷標準：操作SOP清楚、明確，并真實反映了實際操作,以此SOP充填的小袋符合要求。（7）外包裝評價方法：在生產(chǎn)開始、中、后各檢查一次包裝數(shù)量和外觀。判斷標準：產(chǎn)品外觀符合標準，包裝數(shù)量無誤。SOP可行性。判斷標準：操作SOP清楚、明確，并真實反映了實際操作,以此SOP包裝符合要求

16、。（8）最終產(chǎn)品檢驗結(jié)果評價方法：全批產(chǎn)品按成品質(zhì)量標準進行檢驗。判斷標準：全部檢驗結(jié)果均符合成品質(zhì)量標準。半成品質(zhì)量標準項目名稱標準依據(jù)法定標準半成品內(nèi)控標準水分中國藥典2005年版一部6.0%4.0%粒度中國藥典2005年版一部8.0%7.9%溶化性中國藥典2005年版一部5分鐘4.5分鐘裝量差異中國藥典2005年版一部±5%±4.5%平均裝量中國藥典2005年版一部10g10g衛(wèi)生標準中國藥典2005年版一部致病菌：每克不得檢出大腸桿菌。雜菌：每克不得超過1000個。霉菌與酵母菌：每克不得超過100個。致病菌：每克不得檢出大腸桿菌。雜菌：每克不得超過800個。霉菌與酵

17、母菌：每克不得超過50個。附錄1系 統(tǒng) 要 素 記 錄批號：序號系統(tǒng)要素檢查結(jié)果結(jié) 論檢驗人復核人日期1溫度與濕度2純化水質(zhì)量3原輔料、包裝材料質(zhì)量4原輔料、包裝材料貯存條件5原輔料使用期限結(jié)論:生產(chǎn)技術(shù)部： 物控部： 質(zhì)保部： 附表2工 藝 變 量 記 錄批號：項 目工 藝 變 量檢查結(jié)果結(jié)論檢查人復核人日 期粉碎SOP可行性配料稱量SOP可行性預混合（干混）三個不同位置取樣測水分123標準偏差SOP可行性制濕顆粒顆粒均勻度SOP可行性干燥干燥失重SOP可行性整粒粒度分配SOP可行性總混三個不同位置取樣測定水分123標準偏差SOP可行性結(jié)論:生產(chǎn)技術(shù)部： 物控部： 質(zhì)保部： 附錄2.1批號：

18、 充填工序工藝變量記錄時間項目30min60min90min120min150min外 觀平均裝量裝量差異時間項目生產(chǎn)開始15min生產(chǎn)結(jié)束粒度溶化性平均裝量裝量差異水分檢驗人復核人項目工藝變量檢查結(jié)果結(jié)論檢驗人復核人日期充 填SOP可行性熱封嚴密性結(jié)論生產(chǎn)技術(shù)部: 物控部: 質(zhì)保部: 附錄2.2批號：項目工藝變量檢查結(jié)果結(jié) 論檢驗人復核人日期外包裝包裝質(zhì)量SOP可行性最終產(chǎn)品質(zhì)量包裝質(zhì)量封裝嚴密性溶化性平均裝量裝量差異水分粒度微生物檢查雜菌霉菌酵母菌大腸桿菌結(jié)論：生產(chǎn)技術(shù)部： 物控部： 質(zhì)保部： 板藍根顆粒工藝驗證報告哈爾濱泰華藥業(yè)股份有限公司年 月 日驗 證 報 告目 錄1. 板藍根顆粒工

19、藝驗證報告審批表 2. 概述 3. 板藍根顆粒生產(chǎn)系統(tǒng)要素及工序過程驗證結(jié)果 4. 驗證結(jié)論 5. 總體評價 6. 驗證 7. 板藍根顆粒工藝驗證合格證書驗 證 報 告 審 批 表驗證項目名稱板藍根顆粒工藝驗證驗證起訖日期年 月 日- 年 月 日驗證工作負責驗證部門生產(chǎn)技術(shù)部人員參加部門生產(chǎn)車間人員參加部門化驗室人員參加部門質(zhì)保部人員驗證結(jié)果報告概要經(jīng)三批驗證板藍根顆粒工藝規(guī)程可行，質(zhì)量符合板藍根顆粒內(nèi)控標準規(guī)定結(jié)論對板藍根顆粒符合要求。 驗證小組負責人簽名： 年 月 日驗證小組成員會簽生產(chǎn)使用部門意見已制訂板藍根顆粒工藝規(guī)程，方法可行，符合要求。 負責人簽名： 年 月 日 驗證管理部門意見：

20、符合要求，予以報告 負責人簽名： 年 月 日總工程師意見：符合要求，可出報告 總工程師簽名： 年 月 日備注：一、概述1、板藍根顆粒工藝驗證實行組長負責制，由生產(chǎn)部、QC、QA按各自所負責的驗證項目共同實施完成，并在QA的全過程監(jiān)控下。2、驗證程序及實施：板藍根顆粒工藝驗證按文件SMPYZ-001-00所規(guī)定的程序進行，并按已批準的方案實施驗證。3、驗證進度：本產(chǎn)品工藝驗證實施日期為200 年 月 日至200 年 月 日4、本次驗證所使用的設(shè)備、衡器及檢測儀器均已驗證或校正合格。5、本次驗證批次及批量： 批次：三批 批量：1萬袋/批二、驗證結(jié)果：見所附驗證結(jié)果三、結(jié)果分析1、系統(tǒng)要素：1.1溫

21、度：1826，相對濕度：4565%。1.2純化水質(zhì)量：純化水水質(zhì)符合中國藥典2000年版純化水質(zhì)量標準并在有效期內(nèi)。1.3原輔料、包裝材料符合內(nèi)控質(zhì)量標準。1.4原輔料、包裝材料按要求正確貯存。1.5原輔料在使用期限內(nèi)使用。2.工藝變量的評價方法和標準2.1粉碎（砂糖粉碎已驗證過）：以ZS-800型振動篩粉機（篩網(wǎng)為100目）粉碎，符合驗證工藝規(guī)定的輔料細度要求。操作SOP清楚、明確，有可操作性，按此SOP粉碎、過篩的原輔料細度，異物符合內(nèi)控質(zhì)量標準。2.2配料稱量：操作SOP清楚、明確，并真實反映了實際操作，以此SOP稱量的原輔料準確符合要求。2.3制粒預混合：驗證工藝規(guī)定的預混合時間為15

22、min，可使各原輔料混合均勻。證明其工藝條件及參數(shù)是為可行。因此本產(chǎn)品的工藝規(guī)程中此工序的工藝條件及參數(shù)可設(shè)定為預混時間15min。 操作SOP清楚明確，并真實反映了實際操作，以此SOP預混合的原輔料符合要求。制粒：按驗證工藝規(guī)定的工藝條件及參數(shù)制粒，所制顆粒成型良好，顆粒粒度分布符合標準，證明其工藝條件及參數(shù)可行。 操作SOP清楚、明確，并真實反映了實際操作，以此SOP制的濕顆粒符合要求。 按驗證工藝規(guī)定的工藝條件及參數(shù)干燥，所得干顆粒水分符合要求證明其工藝條件及參數(shù)可行。 操作SOP清楚、明確，并真實反映了實際操作，以此SOP干燥符合要求。 按驗證工藝規(guī)定的工藝條件及參數(shù)整粒，所得顆粒粒度符合要求證明其工藝條件及參數(shù)可行。 操作SOP清楚、明確，并真實反映了實際操作,以此SOP整粒符合要求?？偦欤喊打炞C工藝規(guī)定總混時間為15min，可使顆?；旌暇鶆?。證明其工藝參數(shù)為可行。 操作SOP清楚、明確，并真實反映了實際操作，以此SOP總混的顆粒符合要求。2.4充填：按驗證工藝規(guī)定的工藝條件及參數(shù)充填，所充填裝量差異、粒度、溶化