糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎治療中的應用進展(全文)

1、糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎治療中的應用進展（全文）摘要因此，盡管重癥肺炎病死率高，其治療仍是目前的重點問題之一。糖皮質(zhì)激素通過抑 制炎性介質(zhì)、細胞因子釋放及調(diào)節(jié)機體免疫等來發(fā)揮其抗炎作用。糖皮質(zhì) 激素用于重癥肺炎的輔助治療已發(fā)展多年，但多數(shù)情況下，仍是經(jīng)驗性給 藥。目前國內(nèi)外有關糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎治療中的應用尚有爭議。 本文對糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎中的抗炎機制和治療應用進展作一綜述。肺炎作為呼吸系統(tǒng)最常見的一種感染性疾病，未經(jīng)合理治療的肺炎依照其 感染的嚴重程度，可從自限性疾病發(fā)展至重癥肺炎，甚至演變成全身性感 染、感染性休克、多器官功能衰竭，嚴重者死亡率可高達 50%1 相繼有各種高效廣譜抗菌藥物

2、和機械通氣等生命支持技術的出現(xiàn)，但重癥 肺炎的病死率并未明顯下降。因此，重癥肺炎的治療仍是目前全球面臨的 重點問題之一。各種炎癥介質(zhì)之間的平衡是肺部感染預后的關鍵，糖皮質(zhì) 激素通過抑制炎性介質(zhì)、細胞因子釋放及調(diào)節(jié)機體免疫等來發(fā)揮其抗炎作 用2 。糖皮質(zhì)激素用于重癥肺炎的輔助治療已發(fā)展多年，多數(shù)情況下，都 是經(jīng)驗性給藥。目前國內(nèi)外有關糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎治療中的應用尚有 爭議。因此，本文就糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎中的應用價值、對患者預后的 影響以及糖皮質(zhì)激素的相關抗炎機制作一綜述。1 糖皮質(zhì)激素的抗炎機制糖皮質(zhì)激素的抗炎和免疫抑制作用主要有以下 2 種機制： 基因組學機制和 非基因組學機制。前者是指

3、糖皮質(zhì)激素進入細胞內(nèi)與其受體相結(jié)合后，直 接與 DNA 結(jié)合（反式激活 ），從而使轉(zhuǎn)錄因子失活 （反式抑制 ）3 。首先，配 體激活的糖皮質(zhì)激素受體 a 作為同二聚體與靶基因中的糖皮質(zhì)激素反應原 件結(jié)合并誘導 DNA 編碼的轉(zhuǎn)錄，即為反式激活。其次，串擾機制是一種 基因表達調(diào)控機制，其中連接的糖皮質(zhì)激素受體 s 上調(diào)或下調(diào)炎癥轉(zhuǎn)錄因 子蛋白，被稱為反式抑制，從而影響相關炎癥轉(zhuǎn)錄因子的表達 4 。而非基 因組學機制涉及到膜相關的糖皮質(zhì)激素信號傳導受體和第二信使，這種作 用機制不會直接影響基因的表達，也不會被基因轉(zhuǎn)錄抑制劑減弱。糖皮質(zhì) 激素與膜相關受體結(jié)合刺激磷脂酰肌醇 -3 '激酶和Ak

4、t激酶，導致內(nèi)皮一氧 化氮合酶活化，產(chǎn)生的一氧化氮具有舒張血管和炎癥細胞聚集的作用。促 炎癥轉(zhuǎn)錄因子核因子k B的過度產(chǎn)生和抗炎轉(zhuǎn)錄因子糖皮質(zhì)激素受體抑制 作用減弱，是肺和肺外器官功能障礙的主要機制 5 。2 糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎中的作用2.1 細胞因子在重癥肺炎中的表達當病原體突破機體防御屏障侵入肺部發(fā)生感染時，中性粒細胞自血管溢 出、隔離病原體， 此反應受細胞因子網(wǎng)絡的嚴密調(diào)控 6 。免疫應答過程中， 細胞因子在細胞間信號傳遞中起著重要作用。肺部的炎癥反應主要取決于促炎介質(zhì)和細胞因子反應復合物的表達。肺炎的嚴重程度與細胞因子的過 度表達密切相關。 一項隊列研究發(fā)現(xiàn)有 82% 的社區(qū)獲得性肺

5、炎患者細胞因 子水平升高，而細胞因子濃度在剛發(fā)病時最高，最初幾天迅速衰減，但在 整個第 1 周仍在升高。 促炎因子 IL-6 和抗炎因子 IL-10 水平在死亡前顯著 升高7 。促炎因子與抗炎因子之間的平衡是肺部感染預后的關鍵，一旦失衡有可能會增加膿毒癥、 ARDS 甚至多器官功能障礙的發(fā)生率和死亡率 8。Mont 6n等9的研究表明，接受糖皮質(zhì)激素治療的患者血清和支氣管肺泡灌洗液中腫瘤壞死因子 a (tumor necrosis factor-a,TNF- a)、IL-1 B、IL-6和C反應蛋白(C-reactive protein , CRP)的濃度顯著降低。最近有些研究 顯示克拉霉素和

6、地塞米松聯(lián)合應用可顯著抑制 IL-6、 IL-17 、 IL-23、 TNF- a、巨噬細胞炎性蛋白-1a、單核細胞趨化蛋白-1、角質(zhì)形成細胞源性趨化 因子和干擾素-丫的產(chǎn)生10 02.2 重癥肺炎與危重病相關皮質(zhì)類固醇功能不全 (critical illness related corticosteroid insufficiency ， CIRCI)盡管糖皮質(zhì)激素有很好的抗炎作用， 由于其有以下 2 個缺點而在治療時常 受到限制0首先，長期應用糖皮質(zhì)激素通常伴有嚴重的不良反應，如糖尿 病、感染、骨質(zhì)疏松、高血壓等 11 0糖皮質(zhì)激素抵抗的發(fā)生也限制了許-垂體-腎多基于糖皮質(zhì)激素的治療。其次

7、，在正常情況下機體通過下丘腦 上腺軸 （HPA 軸 ）調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素的分泌， HPA 軸的抑制和腎上腺功能衰竭 可能會導致重癥患者糖皮質(zhì)激素活性不足，從而下調(diào)炎癥反應。當細胞因 子等炎性介質(zhì)作用于 HPA 軸時，引起 HPA 軸功能紊亂，血清皮質(zhì)醇水平 升高，降低組織對皮質(zhì)醇的敏感性，從而引發(fā) CIRCI 。很少有研究探討腎 上腺功能和肺炎嚴重程度間的關系。據(jù)報道，血清皮質(zhì)醇濃度升高與社區(qū) 獲得性肺炎的嚴重程度和死亡率有關 12 。正如 Annane 等 13 所述，若 患者血清皮質(zhì)醇基線水平冬100 g/L或促腎上腺皮質(zhì)激素刺激后血清皮 質(zhì)醇水平升高冬90 g/L，則患者被歸類為 CIRCI

8、。Salluh等14的meta 分析結(jié)果顯示48%的患者存在CIRCI，在重癥肺炎急性期應用糖皮質(zhì)激素 可控制炎癥的進展，降低治療的失敗率，改善患者預后。ARDS 患者預后不良常與激活的糖皮質(zhì)激素受體單體不能抑制炎性細胞因子的轉(zhuǎn)錄有關，同時，外周血產(chǎn)生的 TNF- a、L-1 B及IL-6可以單獨或協(xié) 同地刺激 HPA 軸水平， 從而間接抑制免疫應答反應 15 。糖皮質(zhì)激素相關 受體親和力的改變在重度膿毒癥和休克中也得到了證實 16 。2.3 糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎中的應用進展在過去的 50 年里，有關糖皮質(zhì)激素的應用一直是爭論的焦點。自 1956 年 Wagner 等17 首次報道糖皮質(zhì)激素用

9、于肺炎鏈球菌肺炎的輔助治療， 獲得一定效果后，許多學者相繼探討了糖皮質(zhì)激素在肺炎中的應用價值。在 20 年前，高劑量應用糖皮質(zhì)激素被普遍接受0 1995 年，一項薈萃分析 18 發(fā)現(xiàn)高劑量糖皮質(zhì)激素對膿毒癥和膿毒癥休克并沒有益處0 如前所述， 20 世紀 90 年代初期發(fā)表的研究對于使用大劑量的糖皮質(zhì)激素印象深刻， 甲強龍(30 mg/kg)或地塞米松(36 mg/kg)分為2 d或單次給藥。此后， 現(xiàn)有的研究表明長期大量應用不僅增加了消化道出血、血糖升高、二重感 染、骨質(zhì)疏松等不良反應的發(fā)生率， 還顯著增加了膿毒癥患者的死亡率 10 隨后幾年，另一項薈萃分析 19 發(fā)現(xiàn)小劑量長療程應用糖皮質(zhì)

10、激素是有益 的0如今，推薦糖皮質(zhì)激素在感染性休克中的應用劑量為氫化可的松 200 300 mg/d20 0隨著低劑量的糖皮質(zhì)激素在膿毒癥和膿毒癥休克患者中 的應用得到肯定，隨后一批學者也展開了關于低劑量的糖皮質(zhì)激素在重癥 肺炎中的相關研究和探索， 其中被證實 1的潛在益處包括改善生存率， 減 少器官衰竭數(shù)量、 ICU 的停留時間以及機械通氣的使用0然而，有關糖皮 質(zhì)激素在重癥社區(qū)獲得性肺炎中的最佳治療劑量和維持時間尚不明確，這 也正是一些學者對于治療劑量和持續(xù)時間進行亞組分析的原因0在Jiang等21的薈萃分析中，他們將05 d、69 d、冬86 mg/d 的強的松和86 mg/d 的強的松分

11、別定義為短時間、 長時間、 小劑量和大劑量； 根據(jù)固定 - 效應模型計算顯示，小劑量給藥比大劑量給藥更能有效地降低重癥社區(qū)獲 得性肺炎患者的死亡率0Confalonieri 等22 的一項隨機、雙盲、對照試驗結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素 組以 200 mg 的氫化可的松為首次劑量，再以 10 mg/h 持續(xù)輸注 7 d，與對照組相比，糖皮質(zhì)激素組的住院時間、機械通氣時間以及病死率明顯 降低。Mikami等23的研究發(fā)現(xiàn)低劑量的氫化潑尼松 (40 mg/d , 3 d)在治療中重度社區(qū)獲得性肺炎中可以有效地緩解臨床癥狀，提早使患者生命 體征趨于平穩(wěn)，縮短抗生素的治療時間。 Torres 等24 的研究結(jié)

12、果顯示， 在患有重癥社區(qū)獲得性肺炎且初始炎癥反應較高的患者中，與對照組相 比，試驗組以 1.5 mg/kg 每 12 小時靜脈注射甲強龍可以降低治療的失敗 率。而 Snijders 等11 的研究顯示，在聯(lián)合應用抗生素的前提下， 40 mg 潑尼松龍持續(xù)應用7 d與對照組相比，臨床結(jié)果并沒有明顯差異，CRP水平?jīng)]有下降，或者發(fā)熱快速減弱，甚至導致晚期衰竭。同時患者反復出現(xiàn) 高血糖 (2.3%比 0.9%) ，及反復感染 (2.1%比 1.9%) 。與其他研究相比，這 些不良反應的發(fā)生率升高的原因可能與抗生素和糖皮質(zhì)激素的耐藥性有 關。最近， Jiang 等21 對 2018 年 1月之前的 1

13、0 項隨機對照試驗進行薈 萃分析發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素輔助治療重癥社區(qū)獲得性肺炎效果良好，與對照 組相比，降低了全因死亡率、給藥后第 8 天 CRP 水平、感染性休克的發(fā) 生率以及機械通氣的概率，且并沒有增加相關不良事件的風險；同時建議 將低劑量 (85 mg/d) 、長療程 (>5 d) 糖皮質(zhì)激素治療作為預防重癥社區(qū)獲 得性肺炎的首選方案；至于糖皮質(zhì)激素的應用療程， Horita 等25 的研究 結(jié)果顯示，長療程與短療程之間沒有明顯差異；而這篇薈萃分析結(jié)果顯示 接受激素長療程 (>5 d) 治療的患者在死亡率方面明顯低于短療程 (<5 d) 治 療的患者，但與此同時也要關注激素

14、帶來的相關并發(fā)癥。有關糖皮質(zhì)激素在細菌性肺炎中應用的研究表明，糖皮質(zhì)激素可以迅速改 善患者的臨床癥狀； 但在死亡率方面并沒有顯著影響 2 。一項薈萃分析結(jié) 果表明，與對照組相比，糖皮質(zhì)激素在感染肺孢子菌肺炎的艾滋病患者中 的應用可以顯著降低患者的病死率 26 0與其他幾項研究結(jié)論不同， 最近， Sun 等27 對中國 13 項隨機對照試驗，包括 1 049 例重癥支原體肺炎的 患兒進行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)與小劑量甲強龍組相比，大劑量甲強龍組在治 療重癥支原體肺炎中是有效的，且不增加不良反應的發(fā)生率0一項回顧性 研究 28 結(jié)果顯示，低劑量的糖皮質(zhì)激素可以降低重癥肺炎合并休克患者 的病死率，對于重癥

15、肺炎無休克患者的病死率并無明顯影響0然而，在王 芳和高占成 29 的綜述中提到， 激素在 H1N1 、SARS、H5N1 等感染的病 毒性肺炎輔助治療中，效果并不確定，不僅沒能使得患者受益，反而增加 了患者交叉感染和真菌感染的風險，并不能改善患者的病死率0一項對嚴重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome, SARS)患者進行的隊列研究顯示，使用大劑量的甲強龍沖擊治療可以改善SARS患者的臨床癥狀；在另外一項研究中發(fā)現(xiàn)，20例SARS患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療5 8 d 后，某些細胞因子水平開始逐漸減少0然而，一項回顧性研究表明， 甲強龍的沖擊劑量療法是 3

16、0 d 死亡率增加的相關危險因素0目前，有關 糖皮質(zhì)激素在新型冠狀病毒肺炎治療中的效果尚不明確，仍有待于后續(xù)進 一步研究證實 30 0受不同種群、肺炎的類型以及嚴重程度、年齡、研究 的樣本量等多因素的影響，糖皮質(zhì)激素對重癥肺炎的治療效果也不盡相 同0目前，臨床上尚無糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎治療方面的相關指南0長期應用糖皮質(zhì)激素可下調(diào)機體的糖皮質(zhì)激素受體水平，其應用療程及減停方案也一直備受關注0糖皮質(zhì)激素治療的持續(xù)時間可在314 d ，然后 逐漸減量。Meijvis等31的研究中，糖皮質(zhì)激素持續(xù)輸注3 d，每天1次;Yildiz等32的研究糖皮質(zhì)激素的療程為7 d ;在Confalonieri等22

17、的研究中，糖皮質(zhì)激素的治療時間近 11.4 d 。然而， Salluh 等33 的研究結(jié) 果表明，連續(xù) 7 d 應用激素并未見明顯臨床效果， 且有炎癥反彈跡象。 Fern cndez-Serrano 等34的研究中應用低中劑量的糖皮質(zhì)激素，持續(xù)治療9d 并逐漸減停方案獲得良好的臨床效果。也有一些研究 35 中突然停用短 效的糖皮質(zhì)激素，并未采取逐漸減停的方案，患者期間也并未出現(xiàn)嚴重不 良反應。徐永紅等 36 在研究糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎中的炎癥調(diào)節(jié)作用中 發(fā)現(xiàn)，對比糖皮質(zhì)激素組與對照組在治療后第 8 天與第 6天機體的 CRP、 補體 C3 及內(nèi)源性皮質(zhì)醇水平并無明顯差異，說明糖皮質(zhì)激素連用 5

18、 d 可 能比連用 7 d 更合理，而且，短療程應用可以減少相關不良反應。但由于 該研究樣本量小，激素的最佳使用療程尚有待進一步研究。有關糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎中的最佳應用時機，國內(nèi)外相關指南均無明確 報道。在肺炎早期感染尚未得到有效控制時，應用糖皮質(zhì)激素有可能對機 體造成免疫抑制，阻礙病原體的清除，加重機體感染，增加病死率。Han等37 的研究發(fā)現(xiàn)，在 pH1N1 感染早期使用糖皮質(zhì)激素增加了患危重病 和死亡的風險。國內(nèi)有學者對浙江省內(nèi) 45 家醫(yī)院 ICU 醫(yī)師關于糖皮質(zhì)激 素在重癥社區(qū)獲得性肺炎中的使用情況進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，多數(shù)醫(yī)師選擇在疾 病開始 24 h 內(nèi)應用糖皮質(zhì)激素 38 。3 糖皮

19、質(zhì)激素對重癥肺炎患者預后的影響重癥肺炎的病死率極高，糖皮質(zhì)激素作為重癥肺炎的輔助治療用藥一直備 受關注，有關其對患者預后的影響也一直存在爭議。在療效方面，膿毒癥 性休克風險的降低，伴隨著第 8 天 CRP 水平的急劇下降以及機械通氣的 需求，這似乎可以為降低死亡風險提供一定的解釋；重癥社區(qū)獲得性肺炎 患者的炎性反應是一種平衡炎性介質(zhì)的過程，一旦這種平衡被破壞，各種 炎癥細胞過度釋放炎性介質(zhì)刺激單核細胞釋放和炎性遞質(zhì)形成炎性瀑布， 進而產(chǎn)生局部和全身性的炎癥反應；因此，像CRP、降鈣素原、IL-6/8/10、各種細胞因子、 TNF 等這些炎性標志物的測量可以用于預測疾病的炎癥程 度及預后 21

20、。 2015 年發(fā)表在 JAMA 上的一篇隨機對照研究結(jié)果顯示， 與安慰劑組相比，甲強龍組治療重癥社區(qū)獲得性肺炎的失敗率更低，但 2 組住院期間的死亡率并無明顯差異 24 。而 Meijvis 等31 的研究結(jié)果發(fā) 現(xiàn)，與安慰劑組相比， 地塞米松可以減少社區(qū)獲得性肺炎患者的住院時間。 Jiang 等21 的薈萃分析顯示，糖皮質(zhì)激素在輔助治療重癥肺炎中可以降 低全因死亡率、感染性休克的發(fā)生率以及 CRP水平，通過減少肺損傷以及 改善氧合降低機械通氣的發(fā)生率。 Huang 等39 以及 Bi 等402 項薈萃分 析結(jié)果也顯示糖皮質(zhì)激素可以降低重癥肺炎患者死亡率， 縮短 ICU 的住院 時間，減少了患者機械通氣的需求量；其中， Huang 等39 還發(fā)現(xiàn)，在亞 組分析中，藥物類型改變了類固醇激素對死亡率的影響，氫化潑尼松和甲 強龍可降低總死亡率，而氫化可的松卻不能降低總死亡率。也有研究表明 38 ，同其他類型的糖皮質(zhì)激素相比， 甲潑尼龍在肺泡上皮有較高的濃度， 其在體內(nèi)的分布容積更廣，停留時間更長；除此之外，