臨床研究報告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容指導(dǎo)原則

1、化學(xué)藥物臨床研究報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容指導(dǎo)原則（第二稿）二OO四年二月二十四日臨床研究報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容指導(dǎo)原則目錄（一）、首篇31、封面標題32、目錄33、研究報告摘要34、倫理學(xué)相關(guān)資料35、試驗研究人員36、縮略語4（二）、報告正文內(nèi)容和報告格式41、 基本內(nèi)容42、 I期臨床試驗93、 II/III期臨床試驗的報告格式114、 生物利用度比較試驗的報告格式13（三）、附件14（四）、樣表15三、名詞解釋17四、參考文獻17五、起草說明18六、著者19一、概述臨床研究報告是對藥物臨床研究過程、結(jié)果的總結(jié)，是評估擬上市藥物有效性和安全性的重要依據(jù)，是藥品注冊所需的重要文件。制定臨床研究報告的結(jié)構(gòu)與

2、內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則，其主要目的是向藥品注冊申請人（簡稱申請人）或/臨床研究者提供合理思路以便于其能夠整理出內(nèi)容完整、表述明確、結(jié)構(gòu)良好、易于評價的臨床研究報告。臨床研究報告應(yīng)該對試驗的整體設(shè)計及其關(guān)鍵點給予清晰、完整的闡述；對試驗實施過程的描述應(yīng)條理分明；應(yīng)該包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和分析方法，以便在必要時評價機構(gòu)能夠重現(xiàn)對關(guān)鍵數(shù)據(jù)和結(jié)果的分析。以上關(guān)注和要求也是目前國際上較為一致的理念。本指導(dǎo)原則包括了以下的臨床研究：I期臨床（耐受性試驗和臨床藥代動力學(xué)試驗）、II期/III期臨床試驗、生物利用度比較試驗。關(guān)于這幾類臨床研究的具體技術(shù)要求，請參閱相關(guān)的指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則主要針對研究報告的格式和內(nèi)容

3、進行闡述。內(nèi)容決定格式，格式是為了更好地表達所承載的內(nèi)容服務(wù)。本指導(dǎo)原則只對臨床研究報告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容提出了原則框架，列出了報告中應(yīng)涵蓋的基本點，不可能做到完全細化。由于臨床研究的復(fù)雜性，因此某些情況下，對格式和內(nèi)容需根據(jù)研究的具體情況進行適當?shù)恼{(diào)整。二、臨床研究報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容（一）、首篇（首篇中各標題下的內(nèi)容均應(yīng)分頁單列）1、封面標題包括受試藥物通用名、藥品注冊申請人（蓋章）、研究類型、研究編號、研究開始日期、研究完成日期、主要研究者（簽名）、研究單位（蓋章）、統(tǒng)計學(xué)報告也應(yīng)有統(tǒng)計學(xué)負責(zé)人簽名及單位蓋章、申報單位聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報告日期、原始資料保存地點。2、目錄列出整個臨床報告的內(nèi)容目錄

4、和對應(yīng)頁碼。3、研究報告摘要（附樣表）對所完成的研究的摘要介紹，應(yīng)以重要的數(shù)據(jù)體現(xiàn)結(jié)果，而不能僅以文字和P直來敘述。如需要，應(yīng)附有完成的各期臨床試驗一覽表。4、倫理學(xué)相關(guān)資料須申明完成的臨床研究嚴格遵守赫爾辛基宣言（theDeclarationofHelsinki）的人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準則，須申明本臨床研究及其修訂申請均經(jīng)倫理委員會（IEC或IRB）審核批準，提供倫理委員會批準件，提供對受試者的研究介紹信息及受試者的知情同意書樣本。5、試驗研究人員列出臨床試驗主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職位及其簡歷（列于附件中），包括主要研究者及參加人員、統(tǒng)計學(xué)分析的負責(zé)人、臨床研究報告的撰寫人。6、

5、縮略語臨床研究報告中所用的縮略語的全稱。（二）、報告正文內(nèi)容和報告格式1.基本內(nèi)容基本內(nèi)容為各類臨床研究報告的格式中所包含的主要項目的原則性說明。11引言介紹受試藥物研發(fā)的背景、依據(jù)及合理性，所針對的目標適應(yīng)癥人群，目前治療方法及治療效果等；說明本研究實施的合法依據(jù)及申報人和臨床研究單位間的合作情況。12試驗?zāi)康谋九R床研究所要達到的目的。13試驗管理對試驗進行的管理結(jié)構(gòu)、流程和符合GCP的情況進行描述，如試驗參加人員的培訓(xùn)，監(jiān)查/稽查情況，發(fā)生嚴重不良事件的報告制度、實驗室質(zhì)量控制情況，統(tǒng)計/數(shù)據(jù)管理情況，研究中發(fā)生的問題及其處理措施等。14試驗設(shè)計141試驗總體設(shè)計及方案的描述試驗的總體設(shè)計

6、（如平行設(shè)計、交叉設(shè)計等）和方案的描述應(yīng)清晰、簡潔，必要時采用圖表等直觀的方式，實際進行中方案修改的情況和任何方案以外的信息來源也應(yīng)詳細敘述。包括下列方面：治療方法（藥物、劑量和具體用法）、受試研究對象及樣本量、設(shè)盲方法和（非盲、單盲、雙盲等）、對照類型及研究設(shè)計（平行、交叉）、分組方法（隨機、分層等）、試驗時間及順序（包括隨機化前到治療結(jié)束時間、治療中斷時間、單盲或雙盲治療時間、隨機化的時間，應(yīng)盡量采用流程圖的方式以直觀表示時間安排情況）、數(shù)據(jù)稽查及安全性問題或特殊情況的處理預(yù)案、中期分析情況。142試驗設(shè)計及對照組選擇的考慮應(yīng)闡明所設(shè)對照的確定依據(jù)及合理性。如果研究中不設(shè)對照組，應(yīng)說明原因

7、；如未采用隨機化分組，則應(yīng)詳細解釋和說明用以有效克服系統(tǒng)選擇性偏倚的其他技術(shù)措施。對試驗設(shè)計中涉及的藥物的清洗期、給藥間隔時間的合理性的考慮應(yīng)進行說明。143研究對象的選擇確定合理可行的入選標準、排除標準和剔除標準。根據(jù)研究目的確定入選標準，說明適應(yīng)癥范圍及確定依據(jù)，選擇公認的診斷標準，注意疾病的嚴重程度和病程、病史特征、體格檢查的評分值、各項實驗室檢驗的結(jié)果、既往治療情況、可能的預(yù)后因素、年齡、性別、體重、種族等。必要時進行合理的論證。從安全性和試驗管理便利性考慮的排除標準應(yīng)進行說明，并注意排除標準對整個研究的通用性及安全有效評價方面的影響。事先確定的剔除標準的理由應(yīng)有所說明。144試驗過程

8、詳細描述試驗用藥在臨床研究中的應(yīng)用過程及其相關(guān)事宜。列出試驗用藥的名稱、劑型、規(guī)格、來源、批號（如采用多個批號，對各受試者采用的藥物批號應(yīng)登記）、效期及保存條件，對特殊情況的對照藥品應(yīng)進行說明和評價。對試驗用藥的用法用量（包括劑量確定依據(jù)、給藥途徑、方式，劑量和給藥時間安排）應(yīng)詳細描述。詳細描述隨機化分組的方法和操作，說明隨機號碼的生成方法，應(yīng)在附件中提供隨機號碼和分組表（多中心的研究應(yīng)按中心分別列出）。描述盲法的具體操作方式（如何標注瓶簽、破盲標簽、±a?a±1oio|?土D?t,雙模擬技術(shù)）、緊急破盲的條件（如嚴重的不良事件、泄密等）、保證受試藥和對照藥無法區(qū)別所采取的

9、措施、數(shù)據(jù)稽查或期中分析時如何確保盲法的繼續(xù)、無法設(shè)盲或可以不設(shè)盲的合理理由并說明如何控制偏倚。描述除試驗藥品外的其他藥品使用、禁用、記錄情況及其規(guī)定和步驟，并評價其對受試藥物的結(jié)果觀察的影響，闡明如何區(qū)分和判斷其與受試藥物對觀察指標的不同效應(yīng)。描述保證受試者良好依從性的措施（如藥品計數(shù)，日記卡、血尿等體液標本藥物濃度測定、醫(yī)學(xué)事件監(jiān)測等）。145有效性和安全性指標包括具體的有效性和安全性指標，實驗室檢查項目，測定時間安排，檢測方法，負責(zé)人員，流程圖，注意事項，各種指標的定義及其檢測結(jié)果（如心電圖、腦電圖、影像學(xué)檢查、實驗室檢查等）。說明不良事件數(shù)據(jù)的獲得方法，不良事件的判斷標準及其處理等。如

10、采用的有效性或安全性指標是非常規(guī)、非標準的特殊指標，應(yīng)當對其準確性、可靠性和相關(guān)性進行說明。判斷療效的主要終點指標應(yīng)清晰闡述，并提供相應(yīng)的確定依據(jù)（如出版物、研究指導(dǎo)原則等），如使用替代指標應(yīng)提供相應(yīng)依據(jù)。測定藥物濃度時，詳細說明生物樣本的采樣時間和服藥時間之間的相隔時間，服藥及采取標本時，飲食、合并用藥、吸煙、飲酒和喝咖啡的可能影響。樣本處理和測量方法應(yīng)進行方法學(xué)確證，特殊情況應(yīng)加以說明。146數(shù)據(jù)質(zhì)量保證對保證指標測量的數(shù)據(jù)達到準確可靠的質(zhì)量控制過程進行簡要闡述，包括監(jiān)查/稽查的情況、數(shù)據(jù)錄入的一致性、數(shù)值范圍和邏輯檢查、盲態(tài)審核的過程等。必要時，須提供質(zhì)量控制的有關(guān)文件，如數(shù)據(jù)一致性檢查

11、、數(shù)值范圍和邏輯檢查的原始記錄、盲態(tài)審核時的原始記錄、研究者與監(jiān)查員間交流的疑問記錄等。147統(tǒng)計處理方案及樣本量確定應(yīng)明確列出統(tǒng)計分析集（按意向性分析原則確定的全分析集FAS符合方案集PPS安全性數(shù)據(jù)集）的定義、試驗的類型如優(yōu)效性、等效性或非劣效性、主要指標和次要指標的定義、各種指標的統(tǒng)計分析方法（為國內(nèi)外所公認的方法和軟件）、療效及安全性評價方法等。重點闡述如何分析、比較和統(tǒng)計檢驗以及離群值和缺失值的處理，包括描述性分析、參數(shù)估計（點估計、區(qū)間估計）、假設(shè)檢驗以及協(xié)變量分析（包括多中心研究時，中心間效應(yīng)的處理）。應(yīng)當說明要檢驗的假設(shè)和待估計的處理效應(yīng)、統(tǒng)計分析方法以及所涉及的統(tǒng)計模型。處理

12、效應(yīng)的估計應(yīng)同時給出可信區(qū)間，并說明計算方法。假設(shè)檢驗應(yīng)明確說明所采用的是單側(cè)還是雙側(cè)，如果采用單側(cè)檢驗，應(yīng)說明理由。對各種主要和次要指標的定義應(yīng)清晰明確，分析時對某些有數(shù)據(jù)病例的剔除應(yīng)解釋原因并加以詳細說明。對研究中任何統(tǒng)計方案的修訂須進行說明。提供樣本含量的具體計算方法、計算過程以及計算過程中所用到的統(tǒng)計量的估計值及其來源依據(jù)。148試驗進行中的修改試驗方案不宜更改，對進行中的研究進行的任何修改（如治療組改變，入選標準改變，給藥劑量改變，樣本量改變等）均應(yīng)說明并應(yīng)有倫理委員會批件，對更改的時間、理由、更改過程及有無備案進行詳細闡述并論證其對整個研究結(jié)果評價的影響。149期中分析說明有無期中

13、分析，如進行期中分析，應(yīng)按照所確定的試驗方案進行并說明a消耗函數(shù)的計算方法。15結(jié)果151研究對象1511受試者的入選參加試驗的所有受試者人數(shù)可以圖表方式加以描述，包括篩選人數(shù)、隨機化人數(shù)、完成試驗人數(shù)及未完成試驗人數(shù)（退出、剔除、中止、脫落）。對未入選、未完成試驗的原因（如失訪，不良事件，依從性差等）、及退出后是否繼續(xù)隨訪、退出時是否破盲等進行分析說明。還應(yīng)描述受試者的人口學(xué)信息，同時合用其他藥物情況等。1512試驗方案的偏離所有關(guān)于入選標準、排除標準、受試者管理、受試者評估和研究過程的偏離均應(yīng)闡述。報告中應(yīng)按中心列出以下分類并進行總結(jié)分析：不符合入選標準但進入試驗研究的受試者符合剔除標準但

14、未剔除的受試者接受錯誤的治療方案或治療劑量的受試者同時服用禁用的其他藥物的受試者。152有效性評價1521效應(yīng)分析數(shù)據(jù)集對參加效應(yīng)分析的受試者應(yīng)進行明確的定義，如所有用過試驗藥物的受試者或所有按試驗方案完成試驗的受試者或某特定依從性的所有受試者。一般應(yīng)進行全分析集的分析。對使用過受試藥物但未歸入效應(yīng)分析數(shù)據(jù)集的受試者的情況應(yīng)加以詳細說明。1522人口學(xué)和其他基線數(shù)據(jù)以主要人口學(xué)指標和基線特征數(shù)據(jù)進行試驗組間的可比性分析，一般包括按意向性治療原則確定的全分析集的分析，和符合方案集的分析或以依從性、合并癥、基線特征等分類進行的分析。多中心的研究，應(yīng)比較各中心間的可比性。分析時應(yīng)包括年齡、性別和種族

15、等人口學(xué)指標和目標疾病入選指標、病程、嚴重度、臨床特征癥狀及實驗室檢查、重要預(yù)后指標、合并疾病及治療、既往病史、其他的試驗影響因素（如體重、抗體水平等）及相關(guān)指標（如吸煙、飲酒、特殊飲食和月經(jīng)狀況等）。1523依從性對每個受試者依從性測量的總結(jié)及分析。描述保證和記錄依從性的方法/指標，如用藥的計數(shù)、日記卡、血、尿等體液標本的藥物濃度測定。1524效應(yīng)的分析以主要療效指標和次要療效指標、藥代動力學(xué)參數(shù)等比較處理組間差異，必要時對每個受試者進行利益/風(fēng)險評估。根據(jù)試驗設(shè)計中規(guī)定的方案進行FAS分析和PP分析。方案中分類指標和數(shù)值指標均應(yīng)進行分析，新設(shè)定的分類指標還應(yīng)說明其定義依據(jù)，如有可能，還應(yīng)說

16、明效應(yīng)產(chǎn)生的時間過程。多中心研究的各分中心應(yīng)提供分中心描述性分析結(jié)果（分中心小結(jié)），樣本量較少時，可以不進行假設(shè)檢驗。分中心小結(jié)一般由該分中心的主要研究者撰寫，首頁需有該單位的蓋章及撰寫人的簽名。內(nèi)容應(yīng)包括該中心受試者的入選情況，試驗方案的偏離、人口學(xué)等基線數(shù)據(jù)的描述性分析，主要療效指標和次要療效指標的統(tǒng)計描述，發(fā)生的不良事件的處理和描述性分析，分中心主要研究者對該臨床試驗的評論等。1525有效性小結(jié)通過主要和次要療效指標的分析，簡要小結(jié)受試藥的有效性及臨床意義。153安全性評價只要使用過至少一次受試藥物的受試者均應(yīng)列入安全性分析集。包括三個層次，第一、受試者用藥/暴露（exposure）的程

17、度，指試驗藥物的劑量、使用時程，使用的受試者人數(shù)。第二、以合理的方式對常見的不良事件和實驗室指標的改變進行歸類，以合適的統(tǒng)計分析比較各組間的差異，分析影響不良反應(yīng)/事件發(fā)生頻率的可能因素（如時間依賴性、劑量或濃度、人口學(xué)特征等）。第三、嚴重的不良事件和其他重要的不良事件（指需要采取臨床處理，如停藥、減少劑量和其他治療手段的不良事件）。通常通過分析因不良事件而退出研究的受試者來確定。所有不良事件應(yīng)明確與藥物的因果關(guān)系。以圖表的方式對出現(xiàn)的不良事件進行總結(jié)，對重點關(guān)注的不良事件進行詳細地描述。受試藥和對照藥出現(xiàn)的不良事件均應(yīng)報告。1531用藥/暴露的程度用藥/暴露時間以藥物使用時間的平均數(shù)或中位數(shù)

18、來表示，可以采用某特定時程有多少受試者數(shù)來表示，同時應(yīng)按年齡、性別、疾病等列出各亞組的數(shù)目。用藥/暴露劑量以中位數(shù)或平均數(shù)來表示，可以表示成每日平均劑量下有多少受試者數(shù)。可以將用藥/暴露劑量和用藥/暴露時間結(jié)合起來表示，如用藥/暴露至少一個月，某劑量組有多少受試者，同時應(yīng)按年齡、性別、疾病等列出各亞組的數(shù)目。可能時尚應(yīng)將發(fā)生不良事件或?qū)嶒炇覚z查異常時的藥物濃度同時提供。1532不良事件分析對受試藥和對照藥的所有不良事件均應(yīng)進行分析，并以列圖表方式直觀表示，所列圖表應(yīng)顯示不良事件的發(fā)生頻度、嚴重程度和各系統(tǒng)情況以及與用藥的因果關(guān)系。分析時比較受試組和對照組的不良事件的發(fā)生率，最好結(jié)合事件的嚴重度

19、及因果判斷分類進行，需要時，尚應(yīng)分析其與給藥劑量、給藥時間、基線特征及人口學(xué)特征的相關(guān)性。嚴重不良事件和主要研究者認為需要報告的重要不良事件應(yīng)單列開進行總結(jié)和分析并附病例報告。附件中提供每個發(fā)生嚴重不良事件和重要不良事件的受試者的病例報告，內(nèi)容包括病例編號、人口學(xué)特征、發(fā)生的不良事件情況（發(fā)生時間、持續(xù)時間、嚴重度、處理措施、結(jié)局）和因果關(guān)系判斷等。1533與安全性有關(guān)的實驗室檢查根據(jù)專業(yè)判斷，在排除無意義的與安全性無關(guān)的異常外，對有意義的實驗室檢查異常應(yīng)加以分析說明，提供相應(yīng)的異常項目一覽表、受試組和對照組分析統(tǒng)計表，對其改變的臨床意義及與受試藥物的關(guān)系進行討論。1534安全性小結(jié)對受試藥的

20、總體安全性進行小結(jié)，重點關(guān)注導(dǎo)致給藥劑量調(diào)整的或需給予其他治療的或?qū)е峦Ｋ幍幕驅(qū)е滤劳龅牟涣际录?。闡述安全性問題對受試藥臨床廣泛應(yīng)用的可能意義。154討論和結(jié)論通過以上部分的圖表說明、論證和分析，對臨床研究的有效性和安全性結(jié)果進行總結(jié)，討論并權(quán)衡受試藥的利益風(fēng)險。不要簡單地重復(fù)結(jié)果，也不要引出新的結(jié)果。結(jié)論應(yīng)清晰明確，對其意義和可能的問題應(yīng)加以評述，闡明對個體患者或針對人群治療時所獲的利益和需注意的問題以及今后進一步研究的意義。1. 5.5統(tǒng)計分析報告統(tǒng)計分析報告列于附件中，統(tǒng)計分析報告的內(nèi)容包括以下幾部分：1 對整個臨床試驗中資料的收集和整理過程的簡單描述。包括：臨床試驗的目的和研究設(shè)計、隨

21、機化、盲法及盲態(tài)審核過程、主要指標和次要指標的定義、統(tǒng)計分析集的規(guī)定、以及在資料整理過程中對缺失值和離群值的處理等內(nèi)容。2對統(tǒng)計模型進行準確而完整地描述。包括選用的統(tǒng)計分析軟件(注明統(tǒng)計軟件全名及版本)、統(tǒng)計描述的內(nèi)容、對檢驗水準的規(guī)定、以及進行假設(shè)檢驗和建立可信區(qū)間的統(tǒng)計學(xué)方法的選擇及其理由。如果統(tǒng)計分析過程中進行了數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化，應(yīng)同時提供選擇數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換的基本原理以及以轉(zhuǎn)換的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)進行治療反應(yīng)評估的解釋。3各組病例入選時的基線特征描述及統(tǒng)計檢驗結(jié)果。4效應(yīng)的分析包括各組病例的各類觀察指標(主要指標、次要指標、復(fù)合指標、全局評價指標和替代指標)的統(tǒng)計描述和假設(shè)檢驗結(jié)果。應(yīng)給出每個觀察時間點的統(tǒng)計

22、描述結(jié)果。列出假設(shè)檢驗中的檢驗統(tǒng)計量、P值。例如，兩個樣本的t檢驗的結(jié)果中應(yīng)包括每個樣本的例數(shù)、均值和標準差、最小、最大值、兩樣本比較的t值和P值。用方差分析進行主要指標有效性分析時，至少應(yīng)包括各中心的均值和標準差，考慮各種治療、各中心和基線值因素的協(xié)方差分析表。對于交叉設(shè)計資料的分析，應(yīng)包括治療順序資料、治療順序中的患者數(shù)、每個階段開始時的基線值、洗脫期及洗脫期長度、每個階段中的脫落情況，以及用于分析治療、階段、治療與階段的交互作用方差分析表。5各組病例安全性評價，主要以統(tǒng)計描述為主，包括用藥情況(用藥持續(xù)時間、劑量、藥物濃度)不良事件發(fā)生率及不良事件的具體描述；實驗室檢測結(jié)果在試驗前后的變

23、化情況；發(fā)生異常改變及其與試驗用藥品的關(guān)系。以上結(jié)果應(yīng)盡可能采用統(tǒng)計表、統(tǒng)計圖表示，統(tǒng)計分析結(jié)論應(yīng)用精確的統(tǒng)計學(xué)術(shù)語予以闡述。所有統(tǒng)計計算程序應(yīng)以文件形式保存以便核查。1 6參考文獻以溫哥華格式(Vancouverstyle)列出研究報告的有關(guān)參考文獻，其主要文獻的復(fù)印件列于附件中。2 、I期臨床試驗3 1耐受性試驗的報告格式1） 首篇2） 引言3） 試驗?zāi)康?） 試驗管理5） 試驗設(shè)計試驗總體設(shè)計及方案的描述對試驗設(shè)計的考慮數(shù)據(jù)質(zhì)量保證統(tǒng)計處理方案試驗進行中的修改6） 受試者選擇（入選標準、年齡、性別、民族、體重、體格檢查、排除標準、例數(shù)）7） 受試藥物（名稱、劑型、來源、批號、規(guī)格、有效期

24、、保存條件）8） 給藥途徑（包括給藥途徑的確定依據(jù)，要和不要兩種意見）9） 劑量設(shè)置（初試劑量、最大試驗劑量、劑量分組）及確定依據(jù)10） 試驗過程/試驗步驟11） 觀察指標（癥狀與體征、實驗室檢查、特殊檢查）觀察表12） 試驗結(jié)果及分析（受試者一般狀況及分析，各劑量組間可比性分析、各項觀察指標的結(jié)果、數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析、發(fā)生的不良事件的觀察及分析）13） 結(jié)論14） 有關(guān)試驗中特別情況的說明15） 主要參考文獻目錄16） 附件（1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13）4 2臨床藥代動力學(xué)試驗的報告格式（參見相關(guān)指導(dǎo)原則）1） 首篇2） 引言3） 試驗?zāi)康?） 試驗管理5）

25、試驗設(shè)計試驗總體設(shè)計及方案的描述對試驗設(shè)計的考慮數(shù)據(jù)質(zhì)量保證統(tǒng)計處理方案試驗進行中的修改6）受試者選擇（入選標準、年齡、性別、民族、體重、身體狀況和體格檢查、排除標準、例數(shù)）7）受試藥物（名稱、劑型、來源、批號、規(guī)格、有效期、保存條件）8）給藥途徑及確定依據(jù)9）劑量設(shè)置及確定依據(jù)10）試驗方法11）對受試者的要求12）生物樣本采集（樣本名稱、采集時間、處置方法）13）生物樣本的藥物測定方法（分析方法的詳細描述及選擇依據(jù)；儀器設(shè)備、分析條件、所用對照品如被測藥物、代謝物、內(nèi)標物的純度）及確證（最低定量限、特異性、精密度、準確度、提取回收率標準曲線等）14）樣本穩(wěn)定性考察及測定方法的質(zhì)量控制數(shù)據(jù)處

26、15） 研究數(shù)據(jù)（20受試者的樣品色譜圖及隨行質(zhì)控樣品色譜圖各種生物樣本實測數(shù)據(jù)理統(tǒng)計方法及結(jié)果藥代動力學(xué)參數(shù)藥時曲線）16）發(fā)生的不良事件的觀察及分析17）其他18）結(jié)果分析與評價（應(yīng)包括不良反應(yīng)觀察）19）結(jié)論20）有關(guān)試驗中特別情況的說明21）主要參考文獻22）附件（12345678910111213）5 II/III期臨床試驗的報告格式1）首篇（包括組長單位及主要人員參加單位及主要人員）2) 引言3) 試驗?zāi)康?) 試驗管理5) 試驗設(shè)計試驗總體設(shè)計及方案的描述對試驗設(shè)計及對照組選擇的考慮數(shù)據(jù)質(zhì)量保證統(tǒng)計處理方案試驗進行中的修改和期中分析6）適應(yīng)癥范圍及確定依據(jù)7) 受試者選擇診斷標準

27、及確定依據(jù)入選標準排除標準剔除標準樣本量及確定依據(jù)8) 分組方法9) 受試藥物名稱劑型來源批號規(guī)格有效期保存條件10）對照藥物名稱劑型來源批號規(guī)格有效期保存條件11）給藥方案及確定依據(jù)12）試驗步驟13）主要和次要觀察指標與觀察時間癥狀與體征實驗室檢查特殊檢查14）安全性觀察指標安全性觀察指標15）療效評定標準療效評定標準16）試驗結(jié)果試驗結(jié)果實際病例數(shù)及分配、脫落及剔除病例數(shù)及分析受試者基本情況分析（受試者的處理、試驗方案的偏離）及可比性分析依從性分析主要觀察指標結(jié)果及分析療效分析安全性分析17）試驗結(jié)論試驗結(jié)論18）有關(guān)試驗中特別情況的說明有關(guān)試驗中特別情況的說明19）各參加單位的臨床分中

28、心小結(jié)各參加單位的臨床分中心小結(jié)20)主要參考文獻目錄21)附件(1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13)4生物利用度比較試驗的報告格式(參考生物利用度指導(dǎo)原則)10) 首篇(包括試驗單位及主要人員)11) 引言12) 試驗?zāi)康?3) 試驗管理14) 試驗設(shè)計試驗總體設(shè)計及方案的描述對試驗設(shè)計及對照藥選擇的考慮數(shù)據(jù)質(zhì)量保證試驗進行中的修改和分析15) 受試者選擇入選標準年齡性別體重身體狀況和體格檢查排除標準例數(shù)16) 受試藥物名稱劑型來源批號規(guī)格有效期保存條件17) 參比藥物名稱劑型來源批號規(guī)格有效期保存條件18) 給藥途徑及確定依據(jù)19) 劑量及確定依據(jù)20) 試驗方法21)

29、對受試者的要求22) 生物樣本采集樣本名稱采集時間處置方法23) 生物樣本的藥物測定測定方法(儀器、試劑)及確證(最低定量限、特異性、精密度、準確度、回收率、標準曲線等)樣本穩(wěn)定性考察測定方法的質(zhì)量控制24) 研究結(jié)果數(shù)據(jù)20受試者的樣品色譜圖及隨行質(zhì)控樣品色譜圖血藥濃度時間曲線(個體與平均)實測數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計方法和結(jié)果藥代動力學(xué)參數(shù)25) 生物等效性評價26) 發(fā)生的不良事件的觀察及分析27) 有關(guān)試驗中特別情況的說明28) 主要參考文獻20)附件(1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13)(三)、附件1、倫理委員會批準件2、向受試者介紹的研究信息及受試者的知情同意書

30、樣本3、臨床研究單位情況及資格，主要研究人員的姓名、單位、資格、在研究中的職位及其簡歷4、臨床試驗研究方案、方案的修改內(nèi)容及倫理委員會對修改內(nèi)容的批準件5、病例報告表（CRF樣本6、總隨機表7、試驗用藥品檢驗報告書及試制記錄（征求意見，特別是安慰劑是否要）8、陽性對照藥的說明書，受試藥品（如為已上市藥品）的說明書9、試驗藥物包括多個批號時，每個受試者使用的藥物批號登記表10、20%受試者樣品測試的色譜圖復(fù)印件，包括相應(yīng)分析批白標準曲線和QC樣品的色譜圖復(fù)印件、受試者個體的藥一時曲線11、嚴重不良事件及主要研究者認為需要報告的重要不良事件的病例報告12、統(tǒng)計分析報告13、臨床研究主要參考文獻的復(fù)

31、印件（四）樣表1、研究報告封面標題樣本研究名稱：受試藥物通用名：藥品注冊申請人：研究開始日期：主要研究者：研究單位：申報單位聯(lián)系人：報告日期：原始資料保存地點:研究編號：（蓋章）研究完成日期：（簽名）（蓋章）聯(lián)系方式（電話、email、通信地址）：2、研究報告摘要樣表藥品注冊申請人研究藥物名稱研究名稱：研究人員：該研究的發(fā)表論文（參考文獻）目錄：研究時間：開始時間結(jié)束時間研究目的：研究方法:受試者數(shù)（計劃的和分析的）：入選及剔除標準：受試藥物的規(guī)格、批號、用法用量：對照藥物的規(guī)格、批號、用法用量：評價標準療效指標（主要和次要的）：安全性指標：判斷標準：統(tǒng)計方法：結(jié)果和結(jié)論有效性結(jié)果：安全性結(jié)果

32、：結(jié)侖:報告日期：三、名詞解釋偏倚(Bias)：與設(shè)計、操作、分析和評價臨床試驗結(jié)果有關(guān)的任何系統(tǒng)因素導(dǎo)致的效應(yīng)的估計值偏離其真值，屬于系統(tǒng)誤差，由臨床試驗的執(zhí)行不正確所導(dǎo)致的偏倚稱為操作偏倚，其他偏倚還有統(tǒng)計學(xué)偏倚等。雙模才D(Double-Dummy):在臨床研究中，當兩種處理(如藥物的劑型、給藥方法等)不能做到相同時，仍使試驗保持雙盲的一種技術(shù)。即為試驗藥與對照藥各準備一種安慰劑，以達到試驗組與對照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。期中分析(InterimAnalysis)：在正式結(jié)束試驗之前在任何時期為了比較效果或安全性的任何分析。多中心試驗(MulticentreTrial)：按同一

33、試驗方案在多個地點進行的臨床試驗。因而，由多個研究者進行。意向性治療原則(IntentionToTreatPrinciple)：以想要治療病人(即計劃好的治療進程)為基礎(chǔ)進行評價的處理策略，而不是基于實際給予的治療。這一原則認為，治療方案的效果最好是基于治療病人的意向而不是實際給予病人的處理來判斷。其結(jié)果是隨機到每一個處理組的病人即應(yīng)作為該組的成員被隨訪、評價和分析，無論他們是否依從計劃的處理過程。全分析集(FullAnalysisSet):盡可能按意向性治療原則的理想的病例集，由所有隨機化的受試者中排除了最少和不合理的病例而得到。符合方案集(PerProtocolSet)：又稱有效病例、有效

34、樣本、可評價病例樣本。由充分依從于試驗方案以保證這些數(shù)據(jù)會按所基于的科學(xué)模型而表現(xiàn)治療效果的病例子集所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)集。依從性包括以下一些考慮，如接受治療，主要指標可以測定以及沒有對試驗方案大的違反等。替代指標(Surrogatevariable):是指在直接測定臨床效果不可能或不實際時，用于間接反映臨床效果的觀察指標。重要不良事件(SignificantAdverseEvent):指的是除嚴重不良事件外，發(fā)生的任何導(dǎo)致采用針對性醫(yī)療措施(如停藥、降低劑量和對癥治療)的不良事件和血液學(xué)或其他實驗室檢查明顯異常。嚴重不良事件(SevereAdverseEvent):指在任何劑量時發(fā)生的不可預(yù)見的以下

35、臨床事件：死亡；危及生命；需要住院治療或延長目前的住院治療時間；導(dǎo)致持續(xù)的或顯著的功能喪失，或?qū)е孪忍煨曰位虺錾毕?。四、參考文獻1 FDA：GuidelinefortheFormatandContentoftheClinicalandStatisticalSectionsofanApplication(1988年7月)2 ICH-E3：“StructureandContentofClinicalStudyReports”(1995年)2002年3月)3歐盟EMEA：“Day70CriticalAssessmentReport4.SFDA形式審查要點（2003年）五、起草說明許多發(fā)達國家的藥

36、品注冊管理部門都制定了統(tǒng)一格式和內(nèi)容要求的指導(dǎo)原則，如FDAGuidelinefortheormatandContentoftheClinicalandStatisticalSectionsofanApplication（1988年7月），EMEA白Day70CriticalAssessmentReport（2002年3月）等，目前歐盟、美國和日本的臨床研究報告主要以ICH-E3：“StructureandContentofClinicalStudyReports”（1995年）為規(guī)范進行要求。我國目前尚無規(guī)范統(tǒng)一的報告結(jié)構(gòu)要求及其內(nèi)容說明的指導(dǎo)原則，長期以來形式上以總報告和分報告的方式，沒有

37、體現(xiàn)藥品臨床研究的自然思路，臨床研究中，由于各個臨床研究單位間對藥品注冊和GC覬范意義的理解和認識不同，總結(jié)報告的差別較大，出現(xiàn)有些必要的數(shù)據(jù)，分析和討論缺如或流于簡單，省略必要的過程說明和關(guān)鍵操作細節(jié)，療效和安全性指標選擇不當?shù)那闆r皆不少見，導(dǎo)致臨床研究報告水平參差不齊，所提供的可評價信息不完全，難以正確判斷和評價受試藥物的有效性和安全性，從而延長了審評時間；此外，有些研究單位由于對審評要求的不了解，造成了有些重要信息遺漏從而無法補救的情況也時有發(fā)生，最終造成申報單位巨大的資源和財富的損失。比較國外的幾篇指導(dǎo)原則，F(xiàn)DA勺形成時間較早1,而且目前業(yè)已接受ICH的指導(dǎo)原則2,EMEAJD70指

38、導(dǎo)原則3主要是針對審評報告，故我們在起草本指導(dǎo)原則時以ICH為主要參考文獻，其他作為輔助。鑒于國內(nèi)醫(yī)藥研發(fā)水平有限，臨床研究水平包括人員素質(zhì)和國外發(fā)達國家尚存在著較大差距，這種國情的差異決定我們不能全盤照搬發(fā)達國家的相應(yīng)指導(dǎo)原則，而必須挖掘國外指導(dǎo)原則背后的科學(xué)依據(jù)，并在此基礎(chǔ)上制定符合中國現(xiàn)實國情的臨床研究報告結(jié)構(gòu)和內(nèi)容的指導(dǎo)原則，同時借此引導(dǎo)和規(guī)范國內(nèi)研究單位以符合藥品研究自然過程的思路去考慮臨床研究的問題，而不是以簡單的做作業(yè)方式機械地執(zhí)行指導(dǎo)原則。基于以上的考慮，本指導(dǎo)原則的初稿擬定后，經(jīng)過藥審中心的內(nèi)部核定，于2003年11月23日在江蘇泰州召開了由申報單位、審評專家、地方藥監(jiān)局代表

39、和藥審中心指導(dǎo)原則起草小組四方組成的課題研究組會議，對初稿進行了深入的討論，對初稿的內(nèi)容和結(jié)構(gòu)進行了修訂、補充和完善，從而形成目前的第二稿。為使臨床研究報告層次清晰，在結(jié)構(gòu)編排上，我們引入“首篇”的要求，使已完成的臨床試驗的基本信息能夠一目了然地表示，并將有關(guān)原始數(shù)據(jù)和表格包括統(tǒng)計分析報告以附件列于文尾編排，以避免重要信息的遺漏，同時也便于審評人員對數(shù)據(jù)進行核實和重新分析。需要說明的是,當前我國的臨床研究中,對進口藥和仿制藥品的臨床研究為驗證性的研究,而且此類研究所占的比例較大,嚴格而言,此類研究的目的不完全等同于創(chuàng)新藥品的II/III期臨床試驗,但考慮到臨床研究報告的內(nèi)容二者相差不大,因此起

40、草過程中，經(jīng)過討論我們認為對此類研究的報告格式和內(nèi)容可以按II/III期臨床試驗的格式和內(nèi)容來要求,并在此特別說明,以免產(chǎn)生誤解和困惑。對于臨床藥代動力學(xué)和生物利用度比較試驗,其具體技術(shù)要求請參考相關(guān)指導(dǎo)原則,對其研究報告的格式和內(nèi)容的要求我們也參考其相應(yīng)的技術(shù)指導(dǎo)原則,并保持一致。此外，臨床研究報告的格式上我們主要參考SFDA的形式審查要點（征求意見稿）4，但并沒有完全照搬，因為形式審查的格式尚未定稿，而且形式審查的格式原則上需依據(jù)本指導(dǎo)原則而定。在有效性評價中，明確提出應(yīng)包括按ITT原則進行的全分析集（FAS）分析和符合方案集（PPSS分析，這一要求也符合國際上的通用觀念。因為二種分析從不同的角度反映藥物作用的效應(yīng)情況，符合方案集是一種較為理想的情況，而全分析集包括了失訪的、退出的或依從性不好的受試者，則是更加接近藥物以后實際應(yīng)用的情況。在確證性試驗對藥物的有效性評價時，當以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論一致時，可以增強試驗結(jié)果的可信性。當不一致時，對其差異應(yīng)進行清楚的討論和解釋。如果從符合方案集中排除受試者的比例太大，則對試驗的總的有效性會產(chǎn)生疑問。全分析集分析的方法是保守