急性白血病診治進(jìn)展課件

1、急性白血病診治進(jìn)展急性白血病診治急性白血病診治(zhnzh)進(jìn)展進(jìn)展第一頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展第一節(jié)第一節(jié) 概述概述(i sh)n定義：定義：是由于造血祖細(xì)胞在增殖發(fā)育過(guò)程中發(fā)生了一系列基因的改變，從而使得造血祖細(xì)胞增殖失去調(diào)控和分化停滯，使得大量的原始造血細(xì)胞積聚(jj)在骨髓和外周血中，這些細(xì)胞對(duì)正常造血細(xì)胞的生長(zhǎng)具有抑制作用，并逐漸取代正常的造血組織結(jié)構(gòu)。第二頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展n臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：（一）正常血細(xì)胞減少癥狀 1.感染 2.出血(ch xi)：多發(fā)性 3.貧血：進(jìn)行性第三頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展（二）白血病細(xì)胞增多癥狀(zhngzhung)

2、1.淋巴結(jié)和肝脾腫大 2.骨骼和關(guān)節(jié)：胸骨下段壓痛 3.眼部：粒細(xì)胞肉瘤（綠色瘤）第四頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展 4.口腔和皮膚：牙齦增生、腫脹(zhngzhng) 5.中樞神經(jīng)系統(tǒng) 6.睪丸第五頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展n AL的診斷的診斷(zhndun)標(biāo)準(zhǔn)：標(biāo)準(zhǔn)： 除臨床癥狀、體征與血象外，骨髓形態(tài)學(xué)分類目前仍是診斷急性白血病的主要依據(jù)，尤其是原始細(xì)胞(xbo)（包括原粒、原單核及原淋巴細(xì)胞(xbo)）的百分比。骨髓( su)穿刺原、幼紅細(xì)胞50ANC原、幼紅細(xì)胞50ANC原始細(xì)胞20NEC原始細(xì)胞20NECAML-M6MDSALL, M0-M5,M7原始細(xì)胞20ANC原始細(xì)

3、胞20ANCANC：全部骨髓有核細(xì)胞；NEC：非紅系骨髓有核細(xì)胞骨髓增生活躍以上骨髓增生減低或重度減低骨髓活檢第六頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展第二節(jié)第二節(jié) 發(fā)病發(fā)病(f bng)機(jī)制機(jī)制n病因包括放射、化學(xué)、病毒、遺傳學(xué)因素等n白血病干細(xì)胞：白血病干細(xì)胞：被認(rèn)為是白血病發(fā)生、發(fā)展及治療后復(fù)發(fā)的根源，具有(jyu)其特異的性狀特征，以及自我更新、增殖和分化等能力，目前已報(bào)道的表型標(biāo)志包括：CD96、CD117、CD123、C型外源凝集素樣分子1（CLL-1）等n基因組異常在白血病發(fā)病中起關(guān)鍵作用：基因組異常在白血病發(fā)病中起關(guān)鍵作用： 在急性白血病中約50%以上的患者可發(fā)現(xiàn)特征性的非隨機(jī)染色體

4、易位 目前(mqin)認(rèn)為有兩類基因突變?cè)诎籽〉陌l(fā)病機(jī)制中起重要作用： ：第一類突變累及酪氨酸激酶，如FLT3突變、C-KIT突變及CML中的BCR-ABL融合基因 ：第二類突變累及造血調(diào)控相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，如APL中的PML/RAR融合基因、AML1-ETO融合基因和C/EBP突變第七頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展“多次打擊多次打擊”學(xué)說(shuō)學(xué)說(shuō)（階梯式發(fā)病機(jī)制） 對(duì)小鼠模型的研究提示，上述兩類基因突變單獨(dú)發(fā)生時(shí)可分別引起CML樣或骨髓增生異常綜合癥樣（MDS-like）的造血異常，兩者合并作用方可導(dǎo)致白血病的發(fā)生： 在CML中，GATA-2突變可能與BCR-ABL共同作用導(dǎo)致CML”急變“ 在

5、M2b性急性髓性白血病中，C-KIT突變可能是在AML1-ETO基礎(chǔ)上的再次遺傳學(xué)異常 在TEL-AML1相關(guān)(xinggun)的兒童急性淋巴細(xì)胞白血病由正常TEL基因丟失作為第二次打擊而致病。第八頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展 總之，遺傳學(xué)的不穩(wěn)定性、藥物和化學(xué)物質(zhì)以及環(huán)境因素等都可以成為白血病的發(fā)病因素。造血(zo xu)祖細(xì)胞通過(guò)多個(gè)步驟獲得對(duì)致白血病因子的敏感性，白血病的發(fā)生是一個(gè)多步驟的過(guò)程第九頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展第三節(jié)第三節(jié) WHO分型分型急性髓系白血病急性髓系白血病(AML) (AML) 分類分類n伴有重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常AML： AML伴有t(8;21)(q22;q2

6、2)，(AML1/ETO) AML 伴有骨髓異常嗜酸粒細(xì)胞和inv(16)(p13q22)或 t(16;16) (p13;q22), (CBF/MYHII) APL伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RAR)及其變異型 AML伴有11q23(MLL)異常n伴有多系發(fā)育異常AML 繼發(fā)于MDS或 MDS/MPD 無(wú)先期MDS或MDS/MPD，但髓系的2個(gè)或2個(gè)以上系別中發(fā)育異常的細(xì)胞(xbo)至少占該系的50%第十頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展n治療相關(guān)性AML和MDS 烷化劑相關(guān)型 拓?fù)?tu p)異構(gòu)酶2抑制劑相關(guān)型（某些可為淋巴細(xì)胞型） 其他n不另作分類的AML（FAB分類

7、） 微分化AML(M0)； 無(wú)成熟跡象AML(M1)； 有成熟跡象AML(M2)； 急性粒單核細(xì)胞白血病(M4)； 急性原始單核細(xì)胞/急性單核細(xì)胞白血病(M5a/M5b)； 急性紅白血?。t系/粒單系和純紅系白血?。?M6a/M6b)； 急性巨核細(xì)胞白血病(M7)； 急性嗜堿粒細(xì)胞白血病(ABL)； 急性全髓增殖癥伴有骨髓纖維化； 粒細(xì)胞肉瘤； 非單一系別急性白血病第十一頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展急性淋巴細(xì)胞性白血病急性淋巴細(xì)胞性白血病n前體-B急性淋巴細(xì)胞白血病/原始淋巴細(xì)胞淋巴瘤（前體B-ALL/B-LBL） ：細(xì)胞(xbo)形態(tài)學(xué)如L1或L2，免疫表型為B系，CD19、CD22、C

8、D79a、CD10陽(yáng)性，TdT。占ALL中的80-85。n前體T-ALL/T-LBL ：細(xì)胞形態(tài)學(xué)如L1或L2，免疫表型為T系，CD3、CD7、CD4、CD8陽(yáng)性，TdT亦可。占ALL中的15-20。 （WHO將L3型歸入成熟B細(xì)胞腫瘤中）第十二頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展WHOWHO分類的特點(diǎn)和與分類的特點(diǎn)和與FABFAB分類的區(qū)別：分類的區(qū)別：nWHO 分類綜合白血病生物學(xué)(形態(tài)學(xué)、免疫表型和遺傳學(xué))和患者臨床特征作為分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，盡可能使每一亞類成為具有不同實(shí)驗(yàn)、臨床、預(yù)后特點(diǎn)的特定病種；nWHO 分類中診斷AML 的血或骨髓原始細(xì)胞下限從30降為20，并取消FAB分類中的MDS-R

9、AEBt，將其劃入“伴有多系病態(tài)(bngti)造血的AML”；第十三頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展n當(dāng)患者被證實(shí)有克隆性重現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常t(8;21)(q22;q22)、inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17)(q22;q12)時(shí)，即使原始細(xì)胞20，也應(yīng)診斷為AML；n由于(yuy)MDS演化的或有類似于MDS特點(diǎn)的AML與原發(fā)、無(wú)明顯骨髓增生異常特點(diǎn)的AML有明顯不同的生物學(xué)和臨床特征，因此將伴有多細(xì)胞系病態(tài)造血的AML及治療相關(guān)性AML和MDS分別單獨(dú)劃分為WHO-AML分類的一個(gè)獨(dú)立亞類；第十四頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展n骨髓中

10、幼稚淋巴細(xì)胞25%時(shí)診斷采用急性淋巴細(xì)胞白血病這一名稱； 幼稚淋巴細(xì)胞25%稱為原始淋巴細(xì)胞淋巴瘤； FAB分型中的L3與Burkitt淋巴瘤的白血病期相對(duì)(xingdu)應(yīng)，直接診斷Burkitt淋巴瘤/白血病。第十五頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展第四節(jié)第四節(jié) AML的治療的治療(zhlio)進(jìn)展進(jìn)展第十六頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展RISK STATUSCYTOGENETICSMOLECULAR ABNORMALITIESBetter-riskt (8;21); inv (16);t（16;16）; t(15;17)Normal cytogenetics with isolated

11、NPM1 mutationIntermediate-riskNormal; +8 only;t(9;11) only;Other abnormalities not listed with better-risk and poor risk cytogenetics and molecular mutatioons C-KIT in patients with t(8;21)or inv(16)Poor-riskComplex(3 abnormalities); -5; -7; 5q- 7q-; Inv(3) ; t(3;3); t(6;9); t(9;22);Abnormalities of

12、 11q23,excluding t(9;11)Normal cytogenetics with isolated FLT3-ITD mutations一、危險(xiǎn)(wixin)分層第十七頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展 CR率率 低危低危8090%，高危，高危4060% 5年年DFS 低危低危5070%，高危，高危1020% 誘導(dǎo)期死亡率誘導(dǎo)期死亡率 1020%，隨年齡增長(zhǎng)而增長(zhǎng)，隨年齡增長(zhǎng)而增長(zhǎng) CR患者復(fù)發(fā)率患者復(fù)發(fā)率 5080% 初治難治率初治難治率 1020% 難治復(fù)發(fā)者難治復(fù)發(fā)者OS率率 10% 二、目前AML的治療(zhlio)水平第十八頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展三、AML誘導(dǎo)

13、(yudo)治療(60歲)第十九頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展n蒽環(huán)類(DNR、Ida為主)聯(lián)合AraC仍是一線方案 用法：DNR45mg/m2 3天 (Ida 1012mg/m2 3天) AraC 100200mg/m2,連續(xù)靜輸 7天 報(bào)道CR率60 85說(shuō)明(shumng)：50歲患者的一療程CR率、CR期，IA 方案優(yōu)于DA方案； 方案中還可加用VP16、6TG等，但CR率無(wú)明顯提高。 第二十頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展nIda的生物活性比DNR高，血漿半衰期長(zhǎng)，可透過(guò)血腦屏障，且不誘導(dǎo)細(xì)胞P-gp表達(dá)，心臟毒性低。nWiernik 等以多中心研究結(jié)果證明對(duì)50 歲患者(hunz

14、h)，Ida聯(lián)合AraC(IA)比DA方案總CR率(70比59)和1療程CR率都更高，對(duì)白細(xì)胞增高(50109/L)的患者療效較好，因耐藥導(dǎo)致治療失敗的病例較少，DFS和整體生存(OS)時(shí)間(12.9個(gè)月比8.7個(gè)月)也更長(zhǎng)； 但I(xiàn)A方案的暫時(shí)性肝損害較多見(jiàn)，骨髓抑制期通常比DA方案更長(zhǎng)，合并感染的機(jī)會(huì)也將更多。Ida的優(yōu)勢(shì)的優(yōu)勢(shì)(yush)第二十一頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展大劑量大劑量AraC誘導(dǎo)誘導(dǎo)(yudo)治療治療研究者例數(shù)CR率SD組 HD組遠(yuǎn)期療效 SD組 HD組ALSG3017471MRD12月45月SWOG72358554年EFS2434注：注：ALSG: SD 100m

15、g/m2/d d1-7 HD 3g/m2/12h d1、3、5、7 SWOG：SD 200mg/m2/d d1-7 HD 2g/m2/12h d1-6第二十二頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展成人成人AML誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)治療CR率與細(xì)胞率與細(xì)胞(xbo)遺傳學(xué)改變的關(guān)系遺傳學(xué)改變的關(guān)系 低危低危 中危中危 高危高危 研究組 n CR% n CR% n CR% MRC 289 90 853 84 130 57 SWOG 121 84 278 76 184 55 GOELAM 48 87 226 76 36 58 CALOB 177 88 800 67 147 32 第二十三頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診

16、治進(jìn)展四、AML的緩解(hun ji)后治療 現(xiàn)在認(rèn)為影響AML患者(hunzh)預(yù)后的主要因素包括:年齡;白細(xì)胞數(shù);是否繼發(fā)于MDS,是否治療相關(guān)的AML;細(xì)胞遺傳學(xué)異常的類型。 因此因此, ,當(dāng)前的治療方向當(dāng)前的治療方向, ,應(yīng)當(dāng)是結(jié)合誘導(dǎo)治療方案，針應(yīng)當(dāng)是結(jié)合誘導(dǎo)治療方案，針對(duì)不同患者對(duì)不同患者, ,采取采取個(gè)體化的治療個(gè)體化的治療。第二十四頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量(jling)(jling)AraCAraC誘導(dǎo)治療后誘導(dǎo)治療后第二十五頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展HD-AraCHD-AraC誘導(dǎo)誘導(dǎo)(yudo)(yudo)治療后治療后第二十六頁(yè)，共八十頁(yè)。急性

17、白血病診治進(jìn)展誘導(dǎo)誘導(dǎo)(yudo)(yudo)緩解后緩解后第二十七頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展n1994年以來(lái)，多療程（3 4 ）HDAC 成為60 歲以下、具有良好或中危細(xì)胞遺傳學(xué)患者的標(biāo)準(zhǔn)鞏固治療。nC A L G B 的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)為此提供了依據(jù)。 試驗(yàn)比較了Ara-C 三個(gè)劑量組100mg/m2、400mg/m2和3g/m2的長(zhǎng)期無(wú)病生存率，接受3g/m2Ara-C治療者4年DFS為44%（未按細(xì)胞遺傳學(xué)分組），治療相關(guān)死亡率為5%，嚴(yán)重神經(jīng)毒性發(fā)生率為12%。 其后進(jìn)行的分析顯示，應(yīng)用HDAC鞏固治療的患者，其DFS在細(xì)胞遺傳學(xué)良好（Good-Risk，低危）、中等（Interm

18、ediate-Risk，中危）和不良（Poor-Risk，高危）組分別(fnbi)為60%、30%和12% ，與S W O G 的試驗(yàn)結(jié)果相近。第二十八頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展n目前就細(xì)胞遺傳學(xué)良好患者緩解后治療的優(yōu)選方案上尚未達(dá)成一致。n對(duì)于該組患者，多療程高劑量的鞏固治療或一療程HDAC鞏固治療后行Auto-HSCT 均可得到良好的生存率（5 0 % 6 5 % ）。n一些因素如年齡、合并癥和初診時(shí)的疾病(jbng)特征包括高白細(xì)胞計(jì)數(shù)（50 000/l)、達(dá)到緩解的誘導(dǎo)化療療程數(shù)等在鞏固治療的決策中均起重要作用，同樣也需考慮生育能力和挽救治療的問(wèn)題。n需兩個(gè)療程化療才達(dá)到緩解的患

19、者是復(fù)發(fā)的極高危人群，應(yīng)考慮進(jìn)入臨床試驗(yàn)，如可能亦可將Allo-HSCT作為首選的鞏固治療。第二十九頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展n對(duì)于(duy)細(xì)胞遺傳學(xué)中?；颊?，選擇同胞或自體干細(xì)胞移植是適合的，A M L 小組成員在這一點(diǎn)上達(dá)成一致。n在EORTC/GIMEMA試驗(yàn)中，核型正常的患者Allo和Auto HSCT的4年DFS分別為48.5%和4 5 % 。n也可選擇臨床試驗(yàn)或HDAC 進(jìn)行鞏固治療。第三十頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展n對(duì)于細(xì)胞遺傳學(xué)高危(o wi)、或繼發(fā)性AML及有MDS 病史者，應(yīng)采取Allo-HSCT （同胞或無(wú)關(guān)供者）或臨床試驗(yàn)。第三十一頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血

20、病診治進(jìn)展成人成人AML的的5年生存率與細(xì)胞年生存率與細(xì)胞(xbo)遺傳學(xué)改變的關(guān)系遺傳學(xué)改變的關(guān)系 細(xì)胞遺傳學(xué)分組細(xì)胞遺傳學(xué)分組 MRC ECOG/SWOG CALGB 預(yù)后良好預(yù)后良好 65% 56% 64% 預(yù)后中等預(yù)后中等 41% 38% 35% 預(yù)后不良預(yù)后不良 14% 12% 26% 第三十二頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展0.0050.00100.00150.00OS(月月)0.00.20.40.60.81.0生生存存率率組別中好差中-censored好-censored差-censored P=0.0033不同遺傳學(xué)預(yù)后不同遺傳學(xué)預(yù)后(yhu)患者的患者的OS比較比較第三十三頁(yè)

21、，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展五、老年(lonin)AML的治療老年老年AMLAML誘導(dǎo)誘導(dǎo)(yudo)(yudo)治療治療第三十四頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展老年老年AMLAML緩解緩解(hun ji)(hun ji)后治療后治療第三十五頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展老年老年(lonin)AML的特點(diǎn)的特點(diǎn) 目前，老年目前，老年 AML的的CR率率60%，中位生存期，中位生存期612 個(gè)月，個(gè)月，5年年OS率率10%. 高齡是本病最重要高齡是本病最重要(zhngyo)的不良預(yù)后因素。的不良預(yù)后因素。 1. 多數(shù)患者一般情況差多數(shù)患者一般情況差 2. 常合并心常合并心,肺肺,肝肝,腎等疾

22、病腎等疾病3. 骨髓抑制后再生能力差骨髓抑制后再生能力差4. 常有先期常有先期MDS病史病史5. 常顯示高危染色體核型常顯示高危染色體核型6. MDR1+、Pgp+者多見(jiàn)者多見(jiàn)為克服耐藥為克服耐藥,需要強(qiáng)需要強(qiáng)烈治療烈治療對(duì)化療耐受差對(duì)化療耐受差,毒性大毒性大,死亡率高死亡率高第三十六頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展n老年AML 采取何種劑量強(qiáng)度的化療，應(yīng)衡量全身狀況加以斟定。通常有3種選擇： 強(qiáng)烈化療使用(shyng)與年輕患者類似的化療方案和劑量，目的是力爭(zhēng)達(dá)到CR，改善生存。適用于一般情況、臟器功能良好的少數(shù)患者。 減量化療根據(jù)患者臨床狀況適當(dāng)減少化療劑量，目的是爭(zhēng)取達(dá)到CR 或PR，以

23、延長(zhǎng)生存?？赡苓m宜于多數(shù)老年患者。 姑息治療以支持治療為主，可加用中、低劑量化療，包括Hu或6-MP、VP16 口服，LD AraC皮下注射等。適用于伴多數(shù)高危預(yù)后因素、有明顯臟器合并癥的老年患者。第三十七頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展六、六、AMLAML的挽救的挽救(wnji)(wnji)治療治療第三十八頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展按目前AML治療水平，有1020的患者對(duì)一線標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案無(wú)效，5080已經(jīng)獲得CR的患者早晚(多數(shù)在1年內(nèi))還要復(fù)發(fā)，這是AML治療失敗的主要原因。難治和復(fù)發(fā)AML對(duì)再治療的耐藥程度和治療反應(yīng)各不相同。處理時(shí)應(yīng)考慮患者的年齡、一般狀況、有無(wú)重要臟器合并癥、細(xì)

24、胞遺傳學(xué)危險(xiǎn)分組和有無(wú)HLA相配(xin pi)的骨髓供者，尤其是初次緩解(CR1)期的長(zhǎng)短。第三十九頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展n難治復(fù)發(fā)AML的挽救治療現(xiàn)在沒(méi)有統(tǒng)一的治療方案，其療效也不理想(lxing)。n常用治療包括SD或HD AraC聯(lián)合蒽環(huán)類，還可加用VP16、fludarabine、L-asp、5-azacytidine 等，以及GO單抗、HSCT。第四十頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展FLAG方案方案(fng n)介紹介紹 用法：用法： Fludarabine 25-30mg/m2/d,d1-5 AraC 2g/m2/d,d1-5 G-CSF 5/kg/d,d-1至中性粒細(xì)

25、胞恢復(fù)至中性粒細(xì)胞恢復(fù)(huf) 療效機(jī)制：療效機(jī)制： Fludarabine的作用機(jī)制；的作用機(jī)制；Fludara-bine可增加白血可增加白血病細(xì)胞內(nèi)病細(xì)胞內(nèi)Ara-CTP的濃度；的濃度；G-CSF可動(dòng)員靜止期細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，提可動(dòng)員靜止期細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，提高對(duì)高對(duì)AraC的敏感性。的敏感性。 難治復(fù)發(fā)AML的療效： CR率 50%-75% 中位CR期 9.9個(gè)月 中位生存期 13個(gè)月 第四十一頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展七、APL的治療(zhlio)第四十二頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展PMLPMLRARa aRARa aPMLPMLRARa aRARa aAll-trans-

26、retinolAll-trans-retinoic acidOHCOOH13-cis-Retinoic acidCOOHCOOHOHCH2OH9-cis-Retinoic acid14-Hydroxy-4, 14-retro-retinol(Adapted from Warrell et al, N Eng J Med, 1993)vAPL is curableAPL is curable第四十三頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展APLAPL誘導(dǎo)誘導(dǎo)(yudo)(yudo)治療治療第四十四頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展瑞金醫(yī)院的研究(ynji)（2006）組別誘導(dǎo)方案鞏固方案維持方案（共5個(gè)周

27、期）group1ATRA共3個(gè)周期，每個(gè)周期包括以下3個(gè)序貫方案：DA、Ara-C “pulse” regimen、 HAATRA,30 d; then 6-MP, 30 d；or MTX, 4W； Group2As2O3As2O3, 30d; then 6-MP, 30 d；or MTX, 4W； group3ATRA+ As2O3ATRA, 30d; As2O3, 30d; then 6-MP, 30d；or MTX, 4W； 注： ATRA 25 mg/m2 /d ； As2O3 0.16 mg/kg/d ； DA ：DNR, 45 mg/m2/d，d1-3; Ara-C, 100 mg

28、/m2/d，d1-7； Ara-C “pulse” regimen： Ara-C, 1.52.5 g/m2 /d，d1-3； HA ：三尖杉脂堿, 23mg/m2 /d，d1-3；Ara-C, 100 mg/m2/d，d1-7; 6-MP, 100 mg/d; MTX 15 mg qW； 第四十五頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展n研究研究(ynji)結(jié)果結(jié)果組別CR平均達(dá)CR時(shí)間4年OS4年EFSGroup195%40.5 d83.4% 45.6% group290% 31 dgroup395.2% 25.5d 98.1% 94.2% 結(jié)論：結(jié)論：ATRA與三氧化砷合用，可縮短到達(dá)CR的時(shí)間，

29、減少毒副反應(yīng)(fnyng)，并且其復(fù)發(fā)率低于單用ATRA或ATO。第四十六頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展APLAPL鞏固鞏固(gngg)(gngg)后治療后治療第四十七頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展APLAPL的挽救的挽救(wnji)(wnji)治療治療第四十八頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展APL的髓外復(fù)發(fā)的髓外復(fù)發(fā)(f f) 過(guò)去，APL 的髓外白血病很少見(jiàn)。但自采用ATRA方案治療以來(lái)，髓外復(fù)發(fā)比既往頻見(jiàn)。原因可能是 ATRA 治療使白血病細(xì)胞黏附分子的表達(dá)增加； 伴隨ATRA同時(shí)使用的化療(hu lio)，用藥劑量通常偏低，使“庇護(hù)所” (包括CNS)內(nèi)的白血病細(xì)胞不能被殺滅； A

30、TRA治療，使更多的APL患者獲得長(zhǎng)期生存。 預(yù)防性鞘注MTX和AraC，對(duì)APL患者是必需的。 第四十九頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展如何如何(rh)進(jìn)一步提高進(jìn)一步提高APL的治愈率的治愈率1. 盡可能在出現(xiàn)APL相關(guān)凝血異常之前，早期發(fā)現(xiàn)和診 斷 APL;2.誘導(dǎo)治療聯(lián)合使用(shyng)ATRA、ATO、化療(尤其是初診時(shí) WBC數(shù)較高的患者)；3.使用預(yù)防性鞘注MTX和AraC，尤其是對(duì)WBC增高的患者；4.常規(guī)開(kāi)展PCR檢測(cè)PML/RAR,前2年每36個(gè)月檢一一次，后2年每6個(gè)月檢測(cè)1次；對(duì)血液學(xué)或分子學(xué)復(fù)發(fā)的患者,選擇ATO治療。也可試用Am80、脂質(zhì)體ATRA、GO單抗或其他

31、新藥；5. 年齡50歲的復(fù)發(fā)患者，可選擇Allo-HSCT。第五十頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展AML新的治療策略和方法(fngf)研究 新的治療策略方法應(yīng)針對(duì)惡性細(xì)胞發(fā)展抗增生、誘導(dǎo)分化、促進(jìn)(cjn)凋亡、免疫調(diào)節(jié)和各種靶向治療等綜合治療模式第五十一頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展新的細(xì)胞毒藥物(yow)新蒽環(huán)類藥物的研制：新蒽環(huán)類藥物的研制： Moflomycin，體外研究證明其對(duì)耐藥細(xì)胞系HL-60/DNR和MCF-7/ADR的抗增殖作用明顯優(yōu)于DNR和Adr。這與Moflomycin可防止P-gp功能的發(fā)生，以致藥物的攝入增加(細(xì)胞對(duì)Moflomycin的通透性較DNR 強(qiáng)10 倍

32、)，而排出減少(細(xì)胞內(nèi)藥物排出下降10 倍)有關(guān)。常用藥物的結(jié)構(gòu)改造：常用藥物的結(jié)構(gòu)改造： 如脂質(zhì)體DNR、脂質(zhì)體L-asp和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(NX211)等。目前含脂質(zhì)體DNR(125 mg/m23 d+ID AraC)的聯(lián)合方案已從治療(zhlio)難治復(fù)發(fā)病例轉(zhuǎn)為一線治療(zhlio)方案進(jìn)行研究。第五十二頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展不同作用機(jī)制藥物的聯(lián)合應(yīng)用：不同作用機(jī)制藥物的聯(lián)合應(yīng)用： 包括拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(topotecan，DE310 等)，核苷類似物(clofarabine、troxacitabine、decitabine 等)，多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑(CsA、PSC833)的應(yīng)用

33、。 topotecan+AraC和fludarabine+AraC等方案已廣泛用于AML的挽救治療，甚至一線治療。 clofarabine（氯法拉濱）是腺嘌呤核苷類似物，兼有fludarabine和2-CDA的優(yōu)點(diǎn)(yudin)，用法為45 mg/m25 d，期臨床試驗(yàn)治療難治復(fù)發(fā)AML的CR率60。 troxacitabine（曲沙他濱 ）是L異構(gòu)體胞苷類似物,對(duì)AML和CML急變有較強(qiáng)作用，多中心研究在進(jìn)行中。第五十三頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展 (1)針對(duì)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的靶向治療針對(duì)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的靶向治療 抗增殖抗增殖抑制酪氨酸激酶、法尼基轉(zhuǎn)移酶活性，促進(jìn)凋亡： a.酪氨酸激酶抑制劑：

34、酪氨酸激酶抑制劑：主要是FLT-3抑制劑，選擇性用于伴FLT-3突變(ITD或點(diǎn)突變)的AML患者。有幾種口服FLT-3抑制劑在開(kāi)發(fā)中，其中(qzhng)CEP-701、PKC-412、CT53518 已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。 b.法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑：法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑：通過(guò)阻斷法尼基化來(lái)防止RAS基因的翻譯后修飾，從而防止其向細(xì)胞膜的移位及活化。研究較多的法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑有R115777、Sch-66336、BNS-214662，主要用于AML 復(fù)發(fā)、CML、MDS和骨髓纖維化。第五十四頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展促進(jìn)分促進(jìn)分化DNA低甲基化： 主要有DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑和組蛋白脫乙酰化酶

35、抑制劑。其中Azacytidine(雜氮胞苷)和decitabine 均為低甲基化藥物(yow)，正在AML、MDS、CML患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。抑制血管新生抑制血管新生： 已證明AML、MDS患者骨髓中微血管增多，VEGF和其他血管新生調(diào)節(jié)因子增高，對(duì)疾病產(chǎn)生負(fù)影響。目前正在臨床試驗(yàn)的藥物有Thalidomide、SU5416 和PTK787等。第五十五頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展(2)針對(duì)針對(duì)(zhndu)白血病干細(xì)胞的靶向治療白血病干細(xì)胞的靶向治療靶向白血病干細(xì)胞表面分子靶向白血病干細(xì)胞表面分子 CD123是可能靶點(diǎn)之一，Du等利用CD123抗體的單鏈可變區(qū)片段(Fvs)與假單胞菌外毒

36、素的38 kDa片段融合(rngh)得到重組的免疫毒素,并發(fā)現(xiàn)該免疫毒素對(duì)CD123高表達(dá)的細(xì)胞系有顯著的殺傷效果。 CD33是另一個(gè)靶點(diǎn)，其中研究最多的是藥物Mylotarg (Gemtuzumab Ozogamicin,CMA-676)。Mylotarg是由一種人源化的CD33單克隆抗體與一種高效的化療藥物calicheamicin衍生物偶聯(lián)而成。第五十六頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展靶向白血病干細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路靶向白血病干細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路 NF-B途徑：主要有兩種治療策略,一種是使用蛋白酶體抑制劑來(lái)阻斷由NF-B調(diào)節(jié)的存活信號(hào),另一種是利用NF-B途徑的抑制劑,來(lái)誘導(dǎo)AML、CML干細(xì)胞和

37、祖細(xì)胞的凋亡，如Parthenolide(PTL)。 PI3K途徑：靶向白血病干細(xì)胞微環(huán)境靶向白血病干細(xì)胞微環(huán)境 CD44：參與白血病干細(xì)胞(xbo)與微環(huán)境之間的相互作用, Jin等利用激活型的CD44單克隆抗體H90,在體外誘導(dǎo)AML細(xì)胞(xbo)分化,AML細(xì)胞(xbo)移植到NOD/SCID小鼠體內(nèi)后,注射H90引起骨髓中的AML細(xì)胞(xbo)數(shù)目減少(91.04.1）%。第五十七頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展（3）其他靶向治療其他靶向治療 bcl-2(Genesense)反義寡核苷酸，針對(duì)反義寡核苷酸，針對(duì) GM-CSF融合蛋白融合蛋白(dnbi)的治的治療療( DT388/GM-

38、CSF、白喉毒素、白喉毒素 和和GM-CSF的融合產(chǎn)物的融合產(chǎn)物 ) 等也在臨床試驗(yàn)中。等也在臨床試驗(yàn)中。 第五十八頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展 與7080的兒童ALL能夠治愈相比，目前成人ALL的治療仍不令人滿意。在過(guò)去的20年中，成人ALL的長(zhǎng)期存活率并沒(méi)有(mi yu)顯著的提高，60歲患者的5年OS低于15%，70歲患者5年OS僅不到5%。第五十九頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展Table . Results of large trials in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL). 第六十頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展分組分組特征特

39、征預(yù)后良好組(顯示所有如下四項(xiàng)特征)1.無(wú)不良的細(xì)胞遺傳學(xué)異常;2.年齡30歲;3.初診時(shí)白細(xì)胞30109/L;4.達(dá)CR時(shí)間60歲;3. 前體B-ALL,白細(xì)胞30109/L; 前體T-ALL: 100109/L4.達(dá)CR時(shí)間46周。第六十一頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展誘導(dǎo)(yudo)治療n采用VCR、DNR(或阿霉素)、左旋門冬酰胺酶和Pred四藥聯(lián)合(VDLP)方案逐漸成為(chngwi)ALL廣泛使用的誘導(dǎo)治療方案。 用法：VCR 1.4 mg/m2, d8,15,22,d29; DNR 30 mg/m2, d810,2224; L-ASP 600010000 U/m2, d11,

40、13,15,17,19, 21,23,25, 27,29; Pred,d17,為潑尼松試驗(yàn), 60 mg/(m2d); 40 mg/(m2d),d828;, d29起每2天減半, 1周內(nèi)減停。第六十二頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展在誘導(dǎo)緩解治療中考慮加用下述藥物的目的 誘導(dǎo)緩解治療中加CTX可以提高T-ALL的療效; 大劑量Ara-C(HD-AraC,13 g/m2(12次)主要在于(ziy)提高緩解質(zhì)量(降低腫瘤負(fù)荷、提高DFS)、有效預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā); 提高蒽環(huán)類藥物劑量:如DNR 4560 mg/(m2d)23 d,而不采用每周用藥一次的做法; 地塞米松替代Pred:地塞米松有更強(qiáng)

41、的抗白血病作用,在腦脊液中濃度較高、維持半衰期長(zhǎng),但易導(dǎo)致嚴(yán)重的細(xì)菌和真菌感染。第六十三頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展鞏固(gngg)治療nALL緩解后如不給予鞏固治療,絕大多數(shù)患者(hunzh)將于數(shù)周至數(shù)月內(nèi)復(fù)發(fā)。目前傾向于早期、序貫的強(qiáng)化鞏固治療。n治療方案仍不統(tǒng)一，主要包括： 1）改良的誘導(dǎo)緩解治療方案 2）循環(huán)的鞏固治療方案 3）造血干細(xì)胞移植 n目前的治療策略傾向于分層治療根據(jù)亞型和疾病危險(xiǎn)分組調(diào)整的鞏固治療方案。第六十四頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展分層治療(zhlio)n預(yù)后良好組 T-ALL的誘導(dǎo)(yudo)和緩解后治療主張使用常規(guī)方案加CTX和Ara-C; 本組患者化療

42、的DFS率高,一般不主張于CR1期選擇Allo-或Auto-SCT; 為進(jìn)一步改善生存,應(yīng)開(kāi)展新藥、新方案研究,而不是一味增加化療的劑量強(qiáng)度。第六十五頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展n預(yù)后中間(zhngjin)組 本組患者的DFS呈異質(zhì)性,其中某些病例選擇SCT可能有助于提高DFS; 本組患者可能有特殊的,目前尚未被認(rèn)知的白血病生物學(xué)特征,應(yīng)進(jìn)一步探索發(fā)現(xiàn)新的預(yù)后因素(白血病分子標(biāo)記、MRD數(shù)量等),以確定有高危復(fù)發(fā)傾向,需要采用SCT治療的患者亞群。第六十六頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展n預(yù)后不良組 有供體的年輕患者應(yīng)于CR1期選擇Allo-SCT; Ph+ALL：Allo-SCT是獲得長(zhǎng)

43、期DFS(30%)的唯一治療方法；由于Ph+ALL復(fù)發(fā)快，復(fù)發(fā)后對(duì)化療幾乎都難治，因此一旦獲得緩解，應(yīng)盡早施行Allo-SCT。正在探索的其他新治療方法包括非骨髓清除性異基因和免疫治療、反義分子、酪氨酸激酶抑制劑(格列衛(wèi))、干擾素、IL-2和Herbimy-cin A等。 t(4;11)(q11;q23)-ALL：有報(bào)道采用Allo-SCT長(zhǎng)期FS60%；GMALL等對(duì)緩解患者使用MTZ+HD-AraC強(qiáng)烈(qin li)鞏固，CCR率47%。 老年患者(60歲):合并癥多，Ph染色體(+)發(fā)生率高,常伴多種不良預(yù)后因素，化療耐受性差。應(yīng)該進(jìn)一步探索適宜的化療劑量強(qiáng)度，改善支持治療；探索使用非

44、骨髓清除性SCT和探尋新的低毒治療方法。第六十七頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展鞏固治療(zhlio)方案Hyper-CVAD: 強(qiáng)力的鞏固化療強(qiáng)力的鞏固化療(hu lio)方案方案 大劑量大劑量CVAD: CTX300mg/m2 q12h x6 (d1-3) VCR2mg d4 , d11 DNR50mg/m2 d4 DXM40mg d1-4, d11-14 大劑量大劑量MTX和和Ara-C: MTX 1g d1 Ara-c 3g/ m2 q12h x4 (d2-3) 甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍 50mg B.i.d.第六十八頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展Fig1. CR duration with h

45、yper-CVAD versus VAD therapyFig2. Survival with hyper-CVAD versus VAD therapy第六十九頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展CALGB9111成人ALL緩解后治療(zhlio)方案第七十頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展GIMEAALL緩解(hun ji)后治療第七十一頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展Options for improvement of induction and consolidation therapy in ALL第七十二頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展n維持治療方案：持續(xù)維持治療方案：持續(xù)23年年 6-MP q.d.q.d. MTX q.w. 長(zhǎng)春新堿長(zhǎng)春新堿 q.M.q.M. 強(qiáng)的松強(qiáng)的松 q.M.q.M.n延長(zhǎng)維持治療時(shí)間超過(guò)延長(zhǎng)維持治療時(shí)間超過(guò)3年，并無(wú)任何優(yōu)勢(shì)年，并無(wú)任何優(yōu)勢(shì)(yush)(yush)。n省略維持治療與省略維持治療與DFS率降低有關(guān)。率降低有關(guān)。第七十三頁(yè)，共八十頁(yè)。急性白血病診治進(jìn)展n強(qiáng)力的維持治療劑量與傳統(tǒng)的維持治療劑量相比，并無(wú)任何明顯的優(yōu)勢(shì)。n在T細(xì)胞ALL，維持治療的益處仍受到質(zhì)疑。成熟B細(xì)胞ALL病例