鐘躍偉-畢業(yè)設計(學生提交)

1、臺州職業(yè)技術(shù)學院生化系畢業(yè)論文(設計)編號：臺州職業(yè)技術(shù)學院課題名稱： 吡羅昔康生產(chǎn)工藝和成本的對比研究 專 業(yè)： 生化制藥技術(shù) 班 級： 制藥1231 學生姓名： 鐘躍偉 2009 /2010 學年度第一學期吡羅昔康生產(chǎn)工藝和成本的對比研究 (生物與化學工程系，化學制藥技術(shù)專業(yè)，鐘躍偉)摘要： 本文在查閱大量文獻資料基礎(chǔ)上對非甾體類藥物吡羅昔康吡合成的工藝方法進行了綜合分析，從安全、環(huán)保、經(jīng)濟的角度，確定了一條具有安全可靠性、環(huán)?？尚行缘墓に嚶肪€，以糖精鈉和氯乙酸異丙酯為原料，經(jīng)重排擴環(huán)、甲基化,得到4-羥基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸異丙脂-1,1-二氧化物中間體,再與2-

2、氨基吡啶反應得到吡羅昔康。本文在確定該工藝路線的基礎(chǔ)上對吡羅昔康進行物料衡算，估算生產(chǎn)1kg吡羅昔康消耗的原料成本，進而作經(jīng)濟合理性分析，為是否有利于投產(chǎn)提供參考依據(jù)。關(guān)鍵詞：非甾體抗炎藥；吡羅昔康；工藝；物料衡算1綜述1.1 異名：炎痛喜康，吡啶苯噻酰胺，吡氧噻嗪，費啶，Piroxicam1.2 化學名：4羥基2甲基N2吡啶基2H1，2苯并噻嗪3甲酰胺1，1二氧化物；4hydroxy2methylNpyridinyl2H1,2benzothiazine3carboxamide1,1dioxide1.3 分子式： 1.4 吡羅昔康簡述:吡羅昔康為非甾體類抗炎藥，可通過抑制環(huán)氧合酶使組織局部前列

3、腺素的合成減少，抑制白細胞的趨化性和溶酶體的釋放而發(fā)揮作用。吡羅昔康的抗炎活性比萘普生強，與吲哚美辛相似，鎮(zhèn)痛作用比布洛芬、萘普生強，與阿司匹林相似，低于吲哚美辛。適用于風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強直性興奮椎炎、急性肌肉人骨骼損傷及急性痛風。用于治療風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎，有較明顯的鎮(zhèn)痛、抗炎和一定的消腫作用，其作用略強于吲哚美辛。1982年6月臺糖輝瑞公司以Feldene商品名、富山化學工業(yè)以Baxo商品名獲得批準上市。目前國內(nèi)的生產(chǎn)廠家有：天津中新藥業(yè)集團股份有限公司新新制藥廠，江蘇濟川制藥有限公司，北京順鑫祥云藥業(yè)有限責任公司，開封制藥（集團）有限公司，上海第六制藥廠，浙江康樂藥業(yè)有限公司

4、，南通精華制藥有限公司等。1.5 課題任務：本課題的主要任務就是通過查閱文獻，比較分析找出一條較為合適的路線，并確定該工藝路線的工藝條件，在該工藝條件的基礎(chǔ)上，通過對各投入物料的成本計算出生產(chǎn)1kg吡羅昔康所消耗的成本以及該藥產(chǎn)生的經(jīng)濟效益。2工藝路線選擇及工藝參數(shù)確定2.1文獻綜述合成路線一1-5: 通過糖精鈉與氯乙酸乙酯縮合，在乙醇鈉存在下進行Gabriel Colman重排，和2位甲基化得到4-羥基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸乙酯-1，1二氧化物中間體，再與2-氨基吡啶反應得到吡羅昔康。合成路線二5-9: 以氯乙酸異丙酯和糖精鈉為原料，經(jīng)重排擴環(huán),甲基化,得到4-羥基-2

5、-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸異丙脂-1,1-二氧化物中間體,該中間體與2-氨基吡啶反應得到吡羅昔康。合成路線三5-9: 氯乙酸異丙酯和2-氯乙酸-2-甲基乙酯為原料經(jīng)反應3-氧代-2H-1，2苯并異噻唑啉-2-乙酯-2-甲氧基乙酯-1，1-二氧化物為中間體與Na反應生產(chǎn)4-氧代-2-H-1,2苯并噻嗪-3-羧酸-2-甲氧基乙酯-1，1-二氧化物，該中間物再與CH3I反應生成4-氧代-2-甲基-2-H-1,2苯并噻嗪-3-羧酸-2-甲氧基乙酯-1，1-二氧化物再處理可得到吡羅昔康。2.2 生產(chǎn)工藝路線的選擇：工藝路線二利用氯乙酸異丙酯和糖精鈉反應6，經(jīng)重排,甲基化得到4-羥基-2-甲

6、基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸異脂-1,1-二氧化物中間體, 對該工藝進行改進，并制得HPLC含量大于99.5%的中間體，后兩步反應收率較氯乙酸乙酯法1有較大的提高。利用4-羥基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸異脂-1,1-二氧化物中間體制得的吡羅昔康，四步總收率為51.9%，較乙酯法1路線收率（25%），有很大提高。利用異丙酯法6制備吡羅昔康反應條件溫和，原料易得，操作簡便，合成中副反應少，收率和質(zhì)量都較乙酯法有很大提高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。氯乙酸乙酯為劇毒品，有安全隱患，氯乙酸異丙酯代替氯乙酸乙酯提高了生產(chǎn)過程中和安全性。異酯法與乙酯法相比，副反應少，原料消耗噸位少，既有節(jié)約

7、資源、能耗之功，又有減少環(huán)保處理量之利，符合國家產(chǎn)業(yè)政策之要求。通過以上幾方面考慮，選工藝合成路線二，不但符合產(chǎn)業(yè)方向，同時滿足安全、環(huán)保、經(jīng)濟的要求。2.3 確定工藝條件（初步）：2.3.1 3-氧代-1，2-苯并異噻唑-2-乙酸異丙酯1，1-二氧化物(A)的制備200g(0.829mol)糖精鈉，200mlDMF,加熱至50,攪拌滴加117g(0.857mol)氯乙酸異丙酯，約30min滴完，升溫至120反應3小時，有白色沉淀析出，冷卻，倒入800ml水，析出白色晶體，冷卻，過濾，水洗，烘干，得215.5g白色晶體，收率89.4%.2.3.2 4-羥基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸異丙

8、酯1，1-二氧化物(B)的制備 300ml異丙醇，加熱到50，開始加17.3g(0.753mol)金屬鈉，約30min加完,繼續(xù)攪拌回流至Na反應完全（約30min），慢慢加入85.0g(0.300mol) 3-氧代-1，2-(苯并異噻唑-2-乙酸異丙酯1，1-二氧化物(A),20min加完，攪拌回流繼續(xù)反應15min，出現(xiàn)黃色沉淀，冷卻，加入64ml濃鹽酸及700ml水，冷卻，析出白色晶體，過濾，水洗，烘干，得72.6g白色晶體，收率85.4%。2.3.3 4-羥基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸異丙酯1，1-二氧化物(C)的制備56.6g(0.200mol) 4-羥基-2H-1

9、，2-苯并噻嗪-3-羧酸異丙酯1，1-二氧化物(B),8.8gNaOH,加入80ml水，23ml異丙醇，冷卻至10，滴加23.5ml(38.0g,0.301mol)(CH3)2SO4,保持溫度在1015，30min滴完，再于室溫反應4h,出現(xiàn)白色沉淀，加入400ml水，冷至05，過濾，水洗，烘干，得59.3g粗品，甲醇重結(jié)晶，得白色針狀晶體，收率89.4%.2.3.4 吡羅昔康(D)的制備4.95g(0.0167mol) 4-羥基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸異丙酯1，1-二氧化物(C ),1.71g(0.021mol)2-氨基吡啶，加入180ml二甲苯，裝上分餾裝置，加熱，攪拌

10、回流反應40min后餾出液體,控制餾出速度,反應24h，至反應液體積為50ml60ml左右，冷卻，過濾，得到吡羅昔康粗品，用二氯乙烷重結(jié)晶，得4.2g白色晶體，收率76.1%.3成本核算3.1 物料衡算3.1.1 3-氧代-1，2-苯并異噻唑-2-乙酸異丙酯1，1-二氧化物(A)的制備(收率：89.4%)投入產(chǎn)出反應物名稱分子量(g/mol)密度(g/ml)數(shù)量(g)產(chǎn)物名稱分子量(g/mol)密度(g/ml)數(shù)量(g)產(chǎn)物去向糖精鈉24131.0633200中間體A267/215.5下步用氯乙酸異丙酯13651.088117DMF730.95190回用廢水/906.5廢水處理DMF730.9

11、5200廢氣/5噴啉吸收水181.0800廢固/合計/1317合計/1317/3.1.2 4-羥基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸異丙酯1，1-二氧化物(B)的制備(收率:85.4%)投入產(chǎn)出反應物名稱分子量(g/mol)密度(g/ml)數(shù)量(g)產(chǎn)物名稱分子量(g/mol)密度(g/ml)數(shù)量(g)產(chǎn)物去向中間體A267/85.0中間體B267/72.6下步用異丙醇600.785300異丙醇600.785290回用金屬鈉230.9717.3廢水/802.7廢水處理濃鹽酸36.51.09764廢氣/1噴啉吸收水181.0700廢固/合計/1166.3合計/1166.3/3.1.3 4-羥基-

12、2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸異丙酯1，1-二氧化物(c)的制備(收率:89%)投入產(chǎn)出反應物名稱分子量(g/mol)密度(g/ml)數(shù)量(g)產(chǎn)物名稱分子量(g/mol)密度(g/ml)數(shù)量(g)產(chǎn)物去向中間體B267/56.6中間體C281/59.3下步用異丙醇600.78523異丙醇600.78520回用NaOH402.1308.8廢水/126.1廢水處理H2O181.080廢氣/1噴啉吸收(CH3)2SO41261.332238.0廢固/合計/206.4合計/206.4/3.1.4 吡羅昔康(D)的制備(收率:76.1%)投入產(chǎn)出反應物名稱分子量(g/mol)密度(g/ml

13、)數(shù)量(g)產(chǎn)物名稱分子量(g/mol)密度(g/ml)數(shù)量(g)產(chǎn)物去向中間體C281/4.95產(chǎn)物D331/4.2入庫2-氨基吡啶94.10.86671.71二甲苯106.20.86178回用二氯乙烷991.235178回用二甲苯106.20.86180廢氣/5廢水處理二氯乙烷991.235180廢固/1.46噴啉吸收合計/366.7合計/366.7/3.2 生產(chǎn)1kg吡羅昔康原料投入量物料名稱投入量生產(chǎn)1kg吡羅昔康原料投入量(kg)糖精鈉200g1.2225氯乙酸異丙酯117g0.7151DMF200ml0.0611異丙醇323ml0.2080金屬鈉17.3g0.2681濃鹽酸64ml

14、0.9917NaOH8.8g0.1749(CH3)2SO438g0.75522-氨基吡啶1.71g0.4071二甲苯180ml0.4762二氯乙烷180ml0.4762合計/5.75613.3 生產(chǎn)1kg吡羅昔康原料成本物料名稱單耗（kg）價格(元/kg)單位成本糖精鈉1.222595116.1375氯乙酸異丙酯0.71516.954.9699DMF0.06116.80.4155異丙醇0.2080122.496金屬鈉0.268110.52.8151濃鹽酸0.99170.6430.638NaOH0.17492.90.5072(CH3)2SO40.75523.92.94532-氨基吡啶0.4071

15、8534.6035二甲苯0.47628.54.0477二氯乙烷0.47623.51.6667合計5.7561/171.24243.4市場價格：例：吡羅昔康規(guī)格： USP26  產(chǎn)地： 湖北省  說明： 產(chǎn)品名稱 吡羅昔康 CAS號 36322-90-4 分子式 C15H13N3O4S 規(guī)格 CP2002 包裝 25kg紙板桶 性狀：白色結(jié)晶性粉末為非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛解熱藥，用于治療類風濕風濕性關(guān)節(jié)炎，對于各種神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性痛風、滑膜炎等有較好的止痛效果，用于類風濕、風濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、骨膜炎、腰腿痛、末稍神經(jīng)痛、偏頭痛、肩周圍炎、坐骨神經(jīng)炎、三叉神經(jīng)痛、及呼吸道

16、感染引起的發(fā)熱。 單價：320元/Kg4工藝流程圖 5結(jié)論藥品生產(chǎn)過程是一個較復雜的過程，必須符合 GMP 的要求。從原料進廠到藥品生產(chǎn)出來并檢驗合格出廠，涉及到生產(chǎn)工藝及質(zhì)量管理的許多環(huán)節(jié)，任何一個環(huán)節(jié)的疏忽，都會導致藥品質(zhì)量不符合法定標準要求，因此，必須在藥品生產(chǎn)全過程中加強全過程的管理，以防止被混藥，防止被污染，保證藥品質(zhì)量。根據(jù) GMP的規(guī)定，制藥企業(yè)必須對生產(chǎn)中的關(guān)鍵設備和工藝進行驗證，以證明其在生產(chǎn)過程中，準確無誤。同時，制藥工業(yè)選擇的產(chǎn)品生產(chǎn)工藝，必須滿足安全、環(huán)保、經(jīng)濟的要求。據(jù)了解，目前吡羅昔康的市場價在320元/kg左右，而根據(jù)我選擇的這條工藝路線材料成本是171.2424

17、元/kg。除去原料成本和人工成本,這之間仍有一筆可觀的經(jīng)濟效益。另外，氯乙酸乙酯為劇毒品，有安全隱患，此工藝路線用氯乙酸異丙酯取代一般工藝合成路線中氯乙酸乙酯提高了生產(chǎn)過程的安全性。因此，我相信這一工藝是非常合理的 ，且此改進的工藝會帶給公司巨大的經(jīng)濟效益。參考文獻1. 鮑波濤.炎痛喜康合成工藝的改進J.山東醫(yī)藥工業(yè),1990,9(4):12-13.2. 何建雄.炎痛喜康的合成J .中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1987, (12):531.3. U.S.Pat.4.289.879(1981).4. 劉松林等.醫(yī)藥工業(yè).1982.(1).6.5. 劉宏義,于元鍇,孫懷印等.消炎鎮(zhèn)痛藥炎痛喜康的試制J.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 1983, 14(1):3-5.6. 吳范宏,王葆丹，奚關(guān)根.美洛昔康和炎痛喜康的合成J.華東理工大學學報,2002,28(3):282-284.7. 黃雙銅.吡羅昔康合成路線圖解J.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1992,23(4):188-190.8. Trummlitz G. Engel W. 4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carbixamide 1,1-dioxidesP. US:4233299,1980.9. Constansa F. Jordi D. Process for obtainin