膜性腎病治療指南（課堂PPT）

1、KDIGO腎小球腎炎臨床實踐指南腎小球腎炎臨床實踐指南膜性腎病循證治療膜性腎病循證治療KDIGO腎小球腎炎指南推薦之腎小球腎炎指南推薦之特發(fā)性膜性腎?。ㄌ匕l(fā)性膜性腎病（IMN）篇）篇Eknoyan G,et al. Kidney International Supplements .2012;2:139-274KDIGO 腎小球腎炎指南推薦腎小球腎炎指南推薦膜性腎?。ば阅I病（MN）的評估）的評估Eknoyan G,et al. Kidney International Supplements .2012;2:139-2747.1.1：對經(jīng)腎活檢病理檢查明確為：對經(jīng)腎活檢病理檢查明確為MN的患

2、者進行適當?shù)倪M一步檢查以的患者進行適當?shù)倪M一步檢查以排除繼發(fā)性因素排除繼發(fā)性因素（未分級）（未分級）KDIGO腎小球腎炎指南推薦腎小球腎炎指南推薦成人成人IMN免疫抑制劑的治療時機免疫抑制劑的治療時機Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.7.2.1：推薦僅在臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，并至少具備以下條件之一的患者，才考慮糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療：經(jīng)過至少個月的降壓和降蛋白尿治療，觀察期內(nèi)，24h尿蛋白持續(xù)超過4g，并且維持在基線水平50%以上，且無下降趨勢（1B）存在與腎病綜合征相關(guān)的嚴重、致殘或威脅生命的臨床癥狀（1C）在確

3、診后6-12個月內(nèi)Scr升高30%，但估算eGFR不低于25-30ml/min/1.73m2，且上述改變?yōu)榉悄I病綜合征并發(fā)癥所致（2C）7.2.2：對Scr持續(xù)3.5mg/dl（309mol/L）（或eGFR30ml/min/1.73m2），且腎臟體積明顯縮?。ㄩL徑15g），但有腎功能迅速惡化（1-2個月內(nèi)Scr增加倍）時要考慮行重復腎活檢（未分級）7.3.5：根據(jù)患者年齡和eGFR調(diào)整環(huán)磷酰胺或苯丁酸氮芥的劑量（未分級）7.3.6：建議持續(xù)每天口服烷化劑治療也可能是有效的，但可能會有更大的毒性，尤其是應用6個月（2C）KDIGO腎小球腎炎指南推薦腎小球腎炎指南推薦IMN的初始治療的初始治療E

4、knoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.7.4.1：推薦在滿足起始治療條件的IMN患者，對符合初始治療標準、但不愿意接受激素和烷化劑周期性治療方案或存在禁忌證的患者，推薦環(huán)孢素或他克莫司治療至少6個月（1C）7.4.2：建議CNI治療個月后未達到完全或部分緩解者，建議停用（2C）7.4.3：若達到完全或部分緩解，且無CNI相關(guān)的腎毒性發(fā)生，建議在4-8周內(nèi)將CNI的劑量減至初始劑量的50%，全療程至少12個月（2C）7.4.4：CNI血藥濃度應在初始治療期間，定期及一旦出現(xiàn)不明原因的Scr升高（20%）時進行檢測（未分級）KD

5、IGO腎小球腎炎指南推薦腎小球腎炎指南推薦IMN初始治療的替代方案：初始治療的替代方案：CNI治療治療Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.7.5.1：不推薦不推薦IMN的初始治療單一使用糖皮質(zhì)激素的初始治療單一使用糖皮質(zhì)激素（1B）7.5.2：不建議不建議IMN的初始治療單一使用的初始治療單一使用MMF（2C）KDIGO腎小球腎炎指南推薦腎小球腎炎指南推薦不推薦或建議的初始治療方案不推薦或建議的初始治療方案Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.KDI

6、GO腎小球腎炎指南推薦腎小球腎炎指南推薦其他治療推薦其他治療推薦7.6：抵抗初始治療方案的IMN7.6.1：建議抵抗糖皮質(zhì)激素和烷化劑治療方案的IMN患者使用CNI治療方案。（2C）7.6.2：建議抵抗CNI治療方案的IMN患者使用糖皮質(zhì)激素和（或）烷化劑治療方案（2C）7.7：成人IMN所致腎病綜合征復發(fā)的治療7.7.1：IMN所致腎病綜合征復發(fā)者，建議重新使用與初始治療相同的方案（2D）7.7.2：對采用個月糖皮質(zhì)激素和（或）烷化劑為初始治療方案者，若出現(xiàn)復發(fā)，建議該方案僅可再使用1次（2B）7.8：兒童IMN的治療7.8.1：建議按成人治療IMN的推薦方案（2C）7.8.2：建議糖皮質(zhì)激

7、素和（或）烷化劑交替方案最多僅用1個療程（2D）7.9：IMN的預防性抗凝治療7.9.1：表現(xiàn)為腎病綜合征的IMN患者，如血清白蛋白顯著降低（25g/L），并伴有其他血栓危險因素，建議口服華法林預防性抗凝。（2C）Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.IMN治療流程圖治療流程圖Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.特發(fā)性特發(fā)性MN（符合免疫機制劑治療標準）（符合免疫機制劑治療標準）意大利方案：糖皮質(zhì)激素/烷化劑（1B）初始治療初始治療（1C）復發(fā)復發(fā)符

8、合初始治療標準，但不愿接受糖皮質(zhì)激素/烷化劑周期治療方案或存在禁忌的患者（2C）CNI聯(lián)合潑尼松：環(huán)孢素A：3。5-5mg/kg/d, bid，他克莫司：0.05-0.075mg/kg/d, bid，在4-8周內(nèi)將CNI劑量減至初始劑量的50%，繼續(xù)治療至少12個月（2C）停用CNI未緩解未緩解緩解緩解起始治療替代治療起始治療替代治療（1C）重復腎活檢（未分級）（未分級）至少至少6M（1C）無嚴重蛋白尿但出現(xiàn)無嚴重蛋白尿但出現(xiàn)腎功能快速惡化腎功能快速惡化治療無效治療無效（2C）緩解，且無緩解，且無CNI腎毒性腎毒性復發(fā)復發(fā)復發(fā)復發(fā)后僅后僅重復重復意大意大利方利方案案1次次（2B）MN至少至少6

9、個月個月繼發(fā)性MN：自身免疫性疾病、感染性疾病、惡性疾病、藥物或毒性和其他(如糖尿病等)2022-3-2510IMN治療的臨床實踐與思考治療的臨床實踐與思考11IMN的疾病特點及治療目標的疾病特點及治療目標 80%的IMN成人患者表現(xiàn)為NS，其余表現(xiàn)為亞腎病性蛋白尿 數(shù)據(jù)顯示，約50持續(xù)大量蛋白尿的患者最終發(fā)展為ESRD 完全或部分緩解的NS通常有較好的長期預后，因此，可將持續(xù)緩解的腎病狀態(tài)是評估治療整體效果的可接受的替代終點治療目標：改善腎病綜合征、減少蛋白尿、保護腎功能、預防并發(fā)癥，提高患者的生活質(zhì)量Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;

10、2:139-274. Chinese Journal of Practical Internal Medicine. 2012;32(12):928-31.傳統(tǒng)治療方案的臨床療效及安全性傳統(tǒng)治療方案的臨床療效及安全性 意大利方案（意大利方案（ponticelli）1、3、5個月初應用甲基強的松龍0.5-1.0g靜脈點滴x3天，然后口服小劑量激素 （0.4mg/kg.d）x27天2、4、6個月口服苯丁酸氮芥0.2mg/kg.d（一般4mgtid）（或CTX2.5mg/kgd）30天整個療程6個月風險風險烷化劑嚴重機會性感染性腺毒性出血性膀胱炎（環(huán)磷酰胺）膀胱癌、骨髓增生異常、白血病激素向心性肥胖

11、（如滿月臉、水牛背）骨質(zhì)疏松風險（如股骨頭壞死）糖脂代謝紊亂感染風險獲益獲益預防CKD和ESRD避免腎病綜合征相關(guān)并發(fā)癥（血栓形成、動脈粥樣硬化形成加速）延長生命；提高生活質(zhì)量環(huán)磷酰胺氮芥87例IMN患者，隨機對照研究，比較氮芥與環(huán)磷酰胺的療效及安全性 均聯(lián)合甲潑尼松龍治療6個月，至少隨訪1年 靜脈甲潑尼松龍1g，3d，口服強的松0.4mg/kg/d，6M，1,3,5M 氮芥：0,2mg/kg/d，30d，2,4,6M 環(huán)磷酰胺：2.5mg/kg/d，30d，2,4,6M治療6個月蛋白尿總緩解累計率分別為82% vs 93% （氮芥 vs 環(huán)磷酰胺）Claudie Ponticelli et

12、al. JASN 1998:9:444-50.P=0.16環(huán)磷酰胺與氮芥治療環(huán)磷酰胺與氮芥治療IMN的緩解率相當，的緩解率相當，不良反應較低不良反應較低因不良反應導致停藥率(%)環(huán)孢素環(huán)孢素A治療治療IMN的療效評價的療效評價病例對照研究77名IMN患者CsA+MP vs 環(huán)磷酰胺+MP隨訪48個月與環(huán)磷酰胺+MP比較，CsA+MP有助提高有助提高IMN患患者的總體緩解率者的總體緩解率，但復發(fā)但復發(fā)率較高。率較高。Goumenos DS, et al. Am J Nephrol 2007;27:226231.緩解率(%)n=31n=46完全緩解部分緩解未緩解Eknoyan G, et al.

13、Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.“早期非對照研究顯示環(huán)孢素A治療IMN可獲初期益處，但復發(fā)率高” KDIGO指南15MMF單藥對膜性腎病緩解率低，單藥對膜性腎病緩解率低，聯(lián)合激素療效與氮芥相當聯(lián)合激素療效與氮芥相當作者作者來源來源給藥方案給藥方案療效療效安全性安全性Dussol B et alAm J Kidney Dis 2008MMF(n=15)：2.0g/d+ACEICR： 6M：6.7% 12M：6.7%PR： 6M：26.7% 12M： 40% 貧血：貧血：13.3% 對照組對照組(n=17)：ACEICR： 6M： 0 12M：13.3%

14、PR： 6M： 18.4% 12M： 30.5%貧血：貧血：6.7%Chan TM et alNephrology (Carlton) 2007MMF(n=11)：2.0g/d+激素激素總緩解率：總緩解率：63.6% 復發(fā)：復發(fā)：28.6% 對照組對照組(n=9)：激素：激素1M后后+苯丁酸苯丁酸氮芥氮芥0.2mg/kg/d1M總緩解率：總緩解率：66.7%復發(fā)：復發(fā)：16.7% MMF單藥治療似乎是無效的 小樣本研究提示與MMF+激素聯(lián)合用藥其療效與氮芥+激素相當“MMF治療IMN的高復發(fā)率明顯降低了臨床將其用于IMN治療的熱情?！盞DIGO指南Eknoyan G,et al. Kidney

15、 International Supplements .2012;2:139-274小結(jié)小結(jié) 經(jīng)典意大利方案的臨床應用需要權(quán)衡其臨床獲益及潛在風險（烷化劑毒性和激素不良反應） 環(huán)孢素A+激素較與環(huán)磷酰胺+激素有助提高IMN患者的總體緩解率，但復發(fā)率較高 MMF單藥對膜性腎病緩解率低，聯(lián)合激素療效與氮芥相當，不建議IMN的初始治療單一使用MMF新型治療方案新型治療方案他克莫司他克莫司 機制：免疫抑制作用比環(huán)孢素強約100倍；穩(wěn)定足細胞骨架，減少蛋白尿 臨床證據(jù)： 他克莫司單藥治療IMN緩解率高，快速降低蛋白尿水平，減少腎臟惡化風險，并可避免激素治療相關(guān)不良反應 他克莫司+激素用于難治性IMN緩解

16、率高，顯著降低蛋白尿水平18FK506治療腎病的可能機制治療腎病的可能機制TRPC6與與Synaptopodin途徑途徑瞬時受體電位陽離子通道蛋白6（TRPC6）在細胞膜上構(gòu)成非選擇性陽離子通道，介導鈣離子內(nèi)流TRPC6蛋白活性增加是足細胞損傷的主要病因之一，抑制其活性可有效治療足細胞病體外研究證實FK-506可以抑制抑制TRPC6蛋白活性蛋白活性Winn MP. J Am Soc Nephrol 2008; 19(6):1071-5.19他克莫司治療腎病的可能機制他克莫司治療腎病的可能機制Nijenhuis T, Sloan AJ, Hoenderop JG, et al. Am J Pat

17、hol. 2011 Oct;179(4):1719-32.FK506顯著抑制膜性腎病顯著抑制膜性腎病患者足細胞鈣調(diào)磷酸酶的患者足細胞鈣調(diào)磷酸酶的表達，并增加足細胞骨架表達，并增加足細胞骨架蛋白蛋白synaptopodin的表的表達達(ZH Liu, et al. 2010 ASN) 多中心、前瞻性對照研究，48例活檢證實膜性腎病伴腎病綜合征患者，分組治療，隨訪30月： 他克莫司組（n=25）：起始劑量：0.05mg/kg/d，前6個月目標谷濃度5-10ng/ml, 后調(diào)整至2-5ng/ml 對照組（n=23）：保持原有ACEI/ARB等治療他克莫司他克莫司單藥治療單藥治療膜性腎病的隨機對照研究膜性腎病的隨機對照研究Praga M, et al. Kidney Int. 2007;71(9):924-30.獲得緩解的概率(%)月他克莫司組對照組他克莫司單藥治療他克莫司單藥治療膜性腎病緩解率膜性腎病緩解率高達高達94%他克莫司單藥治療顯著縮短緩解時間他克莫司單藥治療顯著縮短緩解時間21他克莫司他克莫司單藥治療單藥治療MN顯著降低尿蛋白水平，減少腎功能惡化風險，且腎臟安全性好顯著降低尿蛋白水平