細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生課件

1、細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生分子分子(fnz)(fnz)腫瘤學(xué)腫瘤學(xué)第五節(jié)第五節(jié) 細(xì)胞凋亡與腫瘤細(xì)胞凋亡與腫瘤 第一頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生一、概述一、概述(i sh) 1、細(xì)胞凋亡名稱的由來：、細(xì)胞凋亡名稱的由來： 英國英國AberdeenAberdeen大學(xué)大學(xué)(dxu)(dxu)病理系病理系KerrKerr教授：教授：19721972年我和年我和WyllieWyllie在研究中觀察到一種不同于壞死的細(xì)胞在研究中觀察到一種不同于壞死的細(xì)胞死亡方式，聯(lián)想到秋日落葉，把它稱作死亡方式，聯(lián)想到秋日落葉，把它稱作 ApoptosisApoptosis第二頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生2 2、細(xì)

2、胞、細(xì)胞(xbo)(xbo)凋亡的概念凋亡的概念第三頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生3 3、細(xì)胞壞死、細(xì)胞壞死(hui s)(hui s)與凋亡的差異與凋亡的差異 壞死壞死 凋亡凋亡 性質(zhì)性質(zhì)病理性、非特異性病理性、非特異性生理性或病理性，特異性生理性或病理性，特異性 誘導(dǎo)因素誘導(dǎo)因素強(qiáng)烈刺激，隨機(jī)發(fā)生強(qiáng)烈刺激，隨機(jī)發(fā)生較弱刺激，非隨機(jī)發(fā)生較弱刺激，非隨機(jī)發(fā)生 生化特點(diǎn)生化特點(diǎn)被動過程，無新蛋白質(zhì)合成，不耗能被動過程，無新蛋白質(zhì)合成，不耗能主動過程，有新蛋白質(zhì)合成，耗能主動過程，有新蛋白質(zhì)合成，耗能 DNA DNA電泳電泳 形態(tài)變化形態(tài)變化彌散性降解，電泳呈均一彌散性降解，電泳呈均一DNAD

3、NA片狀片狀 細(xì)胞結(jié)構(gòu)全面溶解、破壞、細(xì)胞腫脹細(xì)胞結(jié)構(gòu)全面溶解、破壞、細(xì)胞腫脹DNADNA片段化（片段化（180200 bp180200 bp），電泳呈），電泳呈“梯梯”狀條帶狀條帶 胞膜及細(xì)胞器相對完整細(xì)胞皺縮，核固縮胞膜及細(xì)胞器相對完整細(xì)胞皺縮，核固縮 炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)溶酶體破裂，局部炎癥反應(yīng)溶酶體破裂，局部炎癥反應(yīng)溶酶體相對完整，局部無炎癥反應(yīng)溶酶體相對完整，局部無炎癥反應(yīng) 凋亡小體凋亡小體無無有有 基因調(diào)控基因調(diào)控?zé)o無有有第四頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生第五頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生4 4、細(xì)胞、細(xì)胞(xbo)(xbo)凋亡的生理意義凋亡的生理意義 （1 1）確保正常發(fā)育

4、、生長）確保正常發(fā)育、生長 （2 2）修復(fù)功能）修復(fù)功能(gngnng)(gngnng) 如：清除受損、如：清除受損、突突 變或衰老的細(xì)胞變或衰老的細(xì)胞 （3 3）防御功能）防御功能 如：使受到病毒感如：使受到病毒感 染的細(xì)胞凋亡染的細(xì)胞凋亡第六頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生二、細(xì)胞凋亡(dio wn)的誘發(fā)機(jī)制氧化損傷氧化損傷 1.1.氧化應(yīng)激（氧化應(yīng)激（oxidative stressoxidative stress）的概念）的概念 指機(jī)體活性氧產(chǎn)生過多或抗氧化能力下降，活性氧的清除不足指機(jī)體活性氧產(chǎn)生過多或抗氧化能力下降，活性氧的清除不足(bz)，導(dǎo)致活性氧，導(dǎo)致活性氧在體內(nèi)積聚并引

5、起氧化損傷的病理過程。在體內(nèi)積聚并引起氧化損傷的病理過程。 氧化損傷的后果之一就是誘導(dǎo)凋亡。氧化損傷的后果之一就是誘導(dǎo)凋亡。2.2.氧化應(yīng)激引起細(xì)胞凋亡的可能機(jī)制氧化應(yīng)激引起細(xì)胞凋亡的可能機(jī)制 DNADNA受損激活受損激活P53P53基因基因 膜通透性膜通透性 Ca Ca內(nèi)流內(nèi)流 DNase DNase 生物膜損傷生物膜損傷 mm 脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物 多聚多聚ADPADP核糖合成酶活化，核糖合成酶活化，NADNAD耗竭，耗竭，ATPATP大量消耗大量消耗 可活化可活化NF-kBNF-kB、AP-1AP-1，加速細(xì)胞凋亡相關(guān)的一些基因表達(dá)，加速細(xì)胞凋亡相關(guān)的一些基因表達(dá)第七頁，共四十三

6、頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生 鈣穩(wěn)態(tài)失衡鈣穩(wěn)態(tài)失衡(sh hn(sh hn) ) CaCa2 2作為許多細(xì)胞生命活動的第二信使，在細(xì)胞凋亡作為許多細(xì)胞生命活動的第二信使，在細(xì)胞凋亡(dio wn(dio wn) )中的中的作用也倍受關(guān)注，凋亡作用也倍受關(guān)注，凋亡(dio wn(dio wn) )發(fā)生時胞漿中發(fā)生時胞漿中CaCa2 2 ，并激活凋亡過程，并激活凋亡過程中的關(guān)鍵酶類，其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制為：中的關(guān)鍵酶類，其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制為： 激活激活CaCa2 2 /Mg/Mg2 2 依賴的依賴的DNaseDNase 激活谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶（激活谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶（GTaseGTase），促進(jìn)凋亡細(xì)），促進(jìn)

7、凋亡細(xì) 胞中胞中蛋白廣泛交聯(lián)，有利于凋亡小體的形成蛋白廣泛交聯(lián)，有利于凋亡小體的形成 激活激活CaCa2 2 敏感的蛋白酶敏感的蛋白酶 核骨架蛋白酶核骨架蛋白酶 核基質(zhì)蛋白核基質(zhì)蛋白 絲氨酸蛋白酶絲氨酸蛋白酶 膜蛋白膜蛋白 激活核轉(zhuǎn)錄因子，加速促凋亡基因的轉(zhuǎn)錄激活核轉(zhuǎn)錄因子，加速促凋亡基因的轉(zhuǎn)錄第八頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生 線粒體損傷線粒體損傷(snshng)(snshng) 目前證據(jù)顯示，線粒體的目前證據(jù)顯示，線粒體的功能改變功能改變(gibin)(gibin)在細(xì)胞凋亡在細(xì)胞凋亡 的發(fā)生中起重要作用的發(fā)生中起重要作用 線粒體內(nèi)膜通透性線粒體內(nèi)膜通透性 線粒體內(nèi)膜的跨膜電位線粒體內(nèi)

8、膜的跨膜電位m 能量合成水平能量合成水平線粒體功能和結(jié)構(gòu)破壞引起細(xì)胞凋亡的可能機(jī)制：線粒體功能和結(jié)構(gòu)破壞引起細(xì)胞凋亡的可能機(jī)制：凋亡誘導(dǎo)因素作用于細(xì)胞后引起凋亡誘導(dǎo)因素作用于細(xì)胞后引起 線粒體內(nèi)膜跨膜電位（線粒體內(nèi)膜跨膜電位（mm）下降，）下降， 線粒體內(nèi)外膜之間的通透線粒體內(nèi)外膜之間的通透性轉(zhuǎn)換孔性轉(zhuǎn)換孔PTPPTP開放；開放；使細(xì)胞凋亡啟動因子（使細(xì)胞凋亡啟動因子（Cyt.CCyt.C）, ,凋亡蛋白酶激活因子凋亡蛋白酶激活因子（ApafApaf）和凋亡誘導(dǎo)因子（）和凋亡誘導(dǎo)因子（AIFAIF）釋放）釋放第九頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生凋亡凋亡(dio wn)誘導(dǎo)誘導(dǎo)因素因素線粒體線

9、粒體跨膜電跨膜電位位線粒體線粒體PTP開放開放(kifng)Cyt.C,Apaf,等釋放等釋放(shfng)AIF激活激活Caspases潛在潛在Dnase活化活化Dnase細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡線粒體損傷線粒體損傷第十頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生三、細(xì)胞凋亡的形態(tài)及生化三、細(xì)胞凋亡的形態(tài)及生化(shn(shn hu) hu)改變改變（一）凋亡細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改變（一）凋亡細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改變(gibin) 早期：早期：胞漿脫水，胞膜空泡化，細(xì)胞固縮胞漿脫水，胞膜空泡化，細(xì)胞固縮 晚期：晚期：染色質(zhì)邊集，凋亡小體染色質(zhì)邊集，凋亡小體第十一頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生第十二頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡

10、與癌癥發(fā)生凋亡的起始：細(xì)胞器、染色質(zhì)等開始變化凋亡的起始：細(xì)胞器、染色質(zhì)等開始變化 凋亡小體的形成：質(zhì)膜包裹染色質(zhì)和細(xì)胞器凋亡小體的形成：質(zhì)膜包裹染色質(zhì)和細(xì)胞器 凋亡小體的消化凋亡小體的消化(xiohu)：被吞噬細(xì)胞消化：被吞噬細(xì)胞消化(xiohu)第十三頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生Normal Cell Apoptotic cell 第十四頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生第十五頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生Scanning electron micrographs of apoptotic bodies第十六頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生（二）凋亡細(xì)胞（二）凋亡細(xì)胞(xbo)

11、的生化改變的生化改變1.1.內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶( (Dnase)激活激活 切割染色質(zhì)切割染色質(zhì)DNADNA，CaCa2+2+/Mg/Mg2+2+(+) (+) ，ZnZn2+ 2+ (-)(-) 2.DNA2.DNA片段化片段化 內(nèi)切酶在核小體切開內(nèi)切酶在核小體切開DNADNA，形成，形成(xngchng)(xngchng)180-180-200bp200bp為倍數(shù)的片段為倍數(shù)的片段 3.3.凋亡蛋白酶激活凋亡蛋白酶激活 CaspasesCaspases的活性中心富含半胱氨酸的活性中心富含半胱氨酸，對底物天對底物天 冬氨酸部位有特異的水解作用冬氨酸部位有特異的水解作用 第十七頁，

12、共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生生物化學(xué)生物化學(xué)(shn w hu xu)特征特征胞漿內(nèi)胞漿內(nèi)CaCa2+2+濃度濃度(nngd)(nngd)升高。升高。細(xì)胞內(nèi)活性氧增多。細(xì)胞內(nèi)活性氧增多。質(zhì)膜通透性變大。質(zhì)膜通透性變大。DNADNA內(nèi)切酶活性被激活內(nèi)切酶活性被激活 升高，雙鏈升高，雙鏈DNADNA在核小體在核小體 之間切斷形成之間切斷形成180200bp180200bp 為基數(shù)的有序片段。為基數(shù)的有序片段。型谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶和需鈣型谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶和需鈣 蛋白酶（蛋白酶（CalpainCalpain）活性升高。）活性升高。典型凋亡細(xì)胞典型凋亡細(xì)胞(xbo)(xbo)DNADNA瓊脂糖凝膠電泳瓊脂糖

13、凝膠電泳呈現(xiàn)梯狀條帶呈現(xiàn)梯狀條帶第十八頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生典型凋亡(dio wn)細(xì)胞DNA瓊脂糖凝膠電泳（呈現(xiàn)梯狀條帶）第十九頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生第二十頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生 CaspaseCaspase家族家族 凋亡的執(zhí)行者凋亡的執(zhí)行者 CaspaseCaspase活性位點(diǎn)是半胱氨酸，裂解靶蛋白位點(diǎn)是天冬氨酸活性位點(diǎn)是半胱氨酸，裂解靶蛋白位點(diǎn)是天冬氨酸殘基后的肽鍵，因此殘基后的肽鍵，因此(ync)(ync)稱為稱為Cysteine aspartic acic Cysteine aspartic acic specific proteasespecif

14、ic protease，即，即CaspaseCaspase 特點(diǎn)：前體形式存在特點(diǎn)：前體形式存在, , 級聯(lián)反應(yīng)級聯(lián)反應(yīng) 作用：作用：滅活凋亡抑制物滅活凋亡抑制物 水解蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，形成凋亡小體水解蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，形成凋亡小體水解凋亡相關(guān)活性蛋白水解凋亡相關(guān)活性蛋白第二十一頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生 DNA ladder Detection of DNA fragmentation 第二十二頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生四、凋亡四、凋亡(dio wn(dio wn) )發(fā)生途徑與發(fā)生途徑與調(diào)控調(diào)控（一）凋亡發(fā)生途徑（一）凋亡發(fā)生途徑(tjng)(tjng)1.1.死亡受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途

15、徑死亡受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑 Fas-FasL,Fas-FasL, TNF-TNFR1, TNF-TNFR1, TRAIL-DRs TRAIL-DRs (TNF-related apoptosis inducing ligand) (TNF-related apoptosis inducing ligand)2.2.以線粒體釋放細(xì)胞色素以線粒體釋放細(xì)胞色素C C為中心環(huán)節(jié)的細(xì)胞凋亡為中心環(huán)節(jié)的細(xì)胞凋亡途徑途徑3.3.不依賴不依賴caspasecaspase的細(xì)胞凋亡的細(xì)胞凋亡第二十三頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生Hengartner, M.O. 2000. Nature. 407:770.

16、Green, D. and Kroemer, G. 1998. Trends Cell Biol. 8:267.Mitochondrial PathwayDeath Receptor PathwayFasLCaspase 3DDDDFas/Apo1/CD95FADDProcaspase 8Caspase 8BIDoxidants ceramideothersBcl-2DCytochromecdATPProcaspase 9Apaf -1dATPApaf -1Caspase 9Procaspase 3apoptosomeDNA damageCellular targets細(xì)胞凋亡的兩條主要途徑A

17、poptosis protein activiting factor 1p53DNA damageBaxFas associated protein with death domaincaspase3Growth factorGrowth inhibitor cytokines第二十四頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生第二十五頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生不依賴不依賴caspasecaspase的細(xì)胞凋亡：的細(xì)胞凋亡： 線粒體釋放的核酸內(nèi)切酶G(EndoG)可不依賴caspase而降解凋亡細(xì)胞的染色體DNA 位于線粒體的凋亡誘導(dǎo)因子（AIF)以某種未知的途徑從線粒體轉(zhuǎn)移到核中，誘導(dǎo)染色體凝

18、聚，導(dǎo)致(dozh)DNA大片段斷裂，此過程不依賴caspase第二十六頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生（二）細(xì)胞凋亡(dio wn)的調(diào)控 1 1、BcL-2BcL-2族分子族分子 BcL-2BcL-2 : : bcL-2基因是細(xì)胞(xbo)凋亡研究中最受重視的癌基因之一,其表達(dá)的蛋白質(zhì)BcL-2蛋白最初發(fā)現(xiàn)于B-淋巴細(xì)胞(xbo)瘤/白血病-2（B cell B cell lymphoma/Leukemia-2,BcL-2)lymphoma/Leukemia-2,BcL-2)而得名，與線蟲ced9基因表達(dá)的Ced-9分子在結(jié)構(gòu)上有同源性，具有抗凋亡作用。BcL-2BcL-2的高表達(dá)能阻抑

19、多種凋亡誘導(dǎo)因素所引發(fā)的細(xì)胞凋亡。如-射線、糖皮質(zhì)激素、熱休克、多種化療藥物。第二十七頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生1）BcL-2的同源的同源(tn yun)基因和蛋白基因和蛋白 BcL-2 BcL-2家族有近家族有近3030種不同的蛋白種不同的蛋白(dnbi)(dnbi)分子，這些成分子，這些成員中共有員中共有4 4種種BcL-2BcL-2同源結(jié)構(gòu)域（同源結(jié)構(gòu)域（BH1-4)BH1-4)，每種蛋白，每種蛋白(dnbi)(dnbi)含有至少一個含有至少一個BHBH 抗凋亡抗凋亡BcL-2BcL-2蛋白蛋白 BcL-2BcL-2，BcL-wBcL-w，BcL-XBcL-XL L、BFL-1B

20、FL-1、Brag-1Brag-1、 MCL-1MCL-1，AIAI。 促凋亡促凋亡BcL-2BcL-2蛋白蛋白 BaxBax，Bak, BokBak, Bok，BcL-XBcL-X等。等。 BH3-onlyBH3-only亞家族亞家族( (促凋亡）促凋亡） Bid ，Bad,，Bim， Bik，Blk，Hrk,Bnip3等等, 第二十八頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生BH3BH3BH1BH1BH2BH2TMTMBH3BH3TMTMBH3BH3TMTMBH4BH4BH3BH3BH1BH1BH2BH2抗凋亡抗凋亡(dio wn)成員成員促凋亡促凋亡(dio wn)成員成員第二十九頁，共四十三頁

21、。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生Bcl2 homodimerBcl2.BAX heterodimerBAX homodimerBlocks apoptosis Promotes survivalInactiveSimulates apoptosis Preventts survivalResponse is determined by the dimerisation state of Bcl2 and BAX BcL-2 BcL-2基因家族成員自身或彼此之間有形成二聚體或多基因家族成員自身或彼此之間有形成二聚體或多聚體的能力聚體的能力 BcL-2BcL-2家族的蛋白與蛋白相互作用調(diào)節(jié)著細(xì)胞的存活家族的蛋

22、白與蛋白相互作用調(diào)節(jié)著細(xì)胞的存活(cn (cn hu)hu)與凋亡與凋亡第三十頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生2 2）BcL-2BcL-2抗凋亡抗凋亡(dio wn(dio wn) )機(jī)機(jī)制：制： 直接抗氧化直接抗氧化 抑制線粒體釋放促凋亡蛋白質(zhì)抑制線粒體釋放促凋亡蛋白質(zhì) 抑制凋亡調(diào)節(jié)蛋白的細(xì)胞毒作用抑制凋亡調(diào)節(jié)蛋白的細(xì)胞毒作用(zuyng) 抑制凋亡蛋白酶的激活抑制凋亡蛋白酶的激活 維持細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)維持細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)第三十一頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生2 2、P53P53基因基因(jyn)(jyn)的調(diào)的調(diào)節(jié)節(jié)修復(fù)修復(fù)(xif)(xif)受損的受損的DNADNA，如修復(fù)，如修復(fù)(xif)(

23、xif)失敗則誘導(dǎo)細(xì)失敗則誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡胞凋亡 P53蛋白蛋白+細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡突變的突變的P53P53 失活的失活的P53P53喪失監(jiān)視喪失監(jiān)視DNADNA損傷的功能損傷的功能射線，毒素射線，毒素第三十二頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生3 3、原癌基因與細(xì)胞、原癌基因與細(xì)胞(xbo)(xbo)凋亡調(diào)控凋亡調(diào)控 多種原癌基因參與細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)多種原癌基因參與細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié) c-mycc-myc是一種癌基因，是調(diào)控細(xì)胞周期的主要基是一種癌基因，是調(diào)控細(xì)胞周期的主要基因。編碼的蛋白是因。編碼的蛋白是DNADNA結(jié)合蛋白，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，在結(jié)合蛋白，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，在GFGF充足時主要激活充足時主要激活

24、(j hu)(j hu)介導(dǎo)細(xì)胞增殖的基因；反介導(dǎo)細(xì)胞增殖的基因；反之激活之激活(j hu)(j hu)凋亡基因凋亡基因 c-ablc-abl激活后，其激酶活性能促進(jìn)激活后，其激酶活性能促進(jìn)statstat轉(zhuǎn)錄因子上轉(zhuǎn)錄因子上調(diào)調(diào)BcL-XL，抑制細(xì)胞凋亡。抑制細(xì)胞凋亡。STI571STI571是該激酶的抑制是該激酶的抑制劑，能殺死劑，能殺死CMLCML白血病細(xì)胞白血病細(xì)胞第三十三頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生4 4、Caspase Caspase 天然天然(tinrn)(tinrn)抑制物的調(diào)節(jié)抑制物的調(diào)節(jié) 細(xì)胞內(nèi)存在天然的Caspase抑制物-IAP(Inhibitor of Apop

25、tosis Proteins) 發(fā)現(xiàn)幾種不同的IAP:XIAP(X-Linked IAP);C-IAP1;C-IAP2;Survivin等。 XIAP，C-IAP1，C-IAP2能直接(zhji)結(jié)合活化的caspase3,7和9，并抑制其酶活性，但不能抑制caspase1,6,8和10第三十四頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生五、細(xì)胞凋亡五、細(xì)胞凋亡(dio wn)失衡與癌癥失衡與癌癥 凋亡不足：凋亡不足： 癌癥 自身免疫性疾病 病毒感染等 凋亡過度：凋亡過度： 神經(jīng)元退行性疾病 造血(zo xu)衰竭性疾病 心肌缺血/再灌注損傷第三十五頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生已知的凋亡(dio

26、wn)相關(guān)性疾病第三十六頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生1 1、細(xì)胞、細(xì)胞(xbo)(xbo)凋亡與癌癥發(fā)生凋亡與癌癥發(fā)生 細(xì)胞凋亡的信號感受、整合和執(zhí)行的相關(guān)分子的異常(ychng)都可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生第三十七頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生 細(xì)胞凋亡的缺乏在癌癥發(fā)生中發(fā)揮了重要的作用。細(xì)胞凋亡的缺乏在癌癥發(fā)生中發(fā)揮了重要的作用。TNFTNF受受 體家族的突變與癌癥發(fā)生有關(guān)；體家族的突變與癌癥發(fā)生有關(guān)； 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)過度表達(dá)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)過度表達(dá)Bcl2Bcl2的轉(zhuǎn)基因鼠造血細(xì)胞過度增生，并的轉(zhuǎn)基因鼠造血細(xì)胞過度增生，并 由于凋亡抑制由于凋亡抑制(yzh)(yzh)而最終發(fā)生淋巴瘤。而最終發(fā)生淋巴

27、瘤。 Bcl2 Bcl2 家族蛋白促凋亡和抑制凋亡分子的平衡失常，可致細(xì)家族蛋白促凋亡和抑制凋亡分子的平衡失常，可致細(xì) 胞獲得生存優(yōu)勢，有助于癌癥的發(fā)生。胞獲得生存優(yōu)勢，有助于癌癥的發(fā)生。 P53P53的遺傳缺陷因不能通過凋亡去除異常細(xì)胞而引發(fā)癌癥。的遺傳缺陷因不能通過凋亡去除異常細(xì)胞而引發(fā)癌癥。 CaspaseCaspase功能失活與癌癥的發(fā)生有一定關(guān)系。功能失活與癌癥的發(fā)生有一定關(guān)系。 CaspaseCaspase抑制因子（抑制因子（IAP)IAP)表達(dá)水平的升高能阻止腫瘤細(xì)胞的表達(dá)水平的升高能阻止腫瘤細(xì)胞的 凋亡，使腫瘤細(xì)胞具有生存優(yōu)勢，癌癥得以發(fā)生和發(fā)展凋亡，使腫瘤細(xì)胞具有生存優(yōu)勢，癌

28、癥得以發(fā)生和發(fā)展 衰老細(xì)胞由于過度丟失染色體端粒而導(dǎo)致細(xì)胞的基因組不穩(wěn)定和衰老細(xì)胞由于過度丟失染色體端粒而導(dǎo)致細(xì)胞的基因組不穩(wěn)定和 細(xì)胞凋亡。但如果細(xì)胞凋亡和衰老機(jī)制的破壞，細(xì)胞有可能演細(xì)胞凋亡。但如果細(xì)胞凋亡和衰老機(jī)制的破壞，細(xì)胞有可能演 變?yōu)榘┌Y變?yōu)榘┌Y 第三十八頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生 細(xì)胞凋亡(dio wn)與腫瘤第三十九頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生DamagedDNAbaseStop proliferationDNArepairNormalDNAApoptosisproliferationcontinuesError passedto one daughter cellThe link between DNA damage ,repare, proliferation and apoptosis 第四十頁，共四十三頁。細(xì)胞凋亡與癌癥發(fā)生2 2、細(xì)胞凋亡在癌癥、細(xì)胞凋亡在癌癥(i zhn(i zhn) )形成后的影響形成后的影響 凋