藥物化學(xué)人衛(wèi)版第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

1、 思考題思考題1 1、抗抑郁藥分為哪幾類？各舉一例。、抗抑郁藥分為哪幾類？各舉一例。2 2、合成鎮(zhèn)痛藥的分類？各舉一例。、合成鎮(zhèn)痛藥的分類？各舉一例。3、熟悉嗎氯貝胺、氟西汀、去甲氟西汀、丙咪、熟悉嗎氯貝胺、氟西汀、去甲氟西汀、丙咪嗪、地昔帕明、嗎啡、左啡諾、噴他佐辛、哌替嗪、地昔帕明、嗎啡、左啡諾、噴他佐辛、哌替啶、美沙酮、左旋多巴的結(jié)構(gòu)與用途啶、美沙酮、左旋多巴的結(jié)構(gòu)與用途4、掌握嗎氯貝胺、鹽酸氟西汀、鹽酸哌替啶的、掌握嗎氯貝胺、鹽酸氟西汀、鹽酸哌替啶的結(jié)構(gòu)與化學(xué)名。結(jié)構(gòu)與化學(xué)名。 第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物孫居鋒孫居鋒 局部麻醉藥局部麻醉藥組胺組胺H1受體拮抗劑受體拮抗

2、劑 腎上腺素受體激動(dòng)劑腎上腺素受體激動(dòng)劑 抗膽堿藥抗膽堿藥擬膽堿藥擬膽堿藥3 神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)中樞神經(jīng)外周神經(jīng)外周神經(jīng)中樞神經(jīng)抑制藥：鎮(zhèn)靜催眠藥等中樞神經(jīng)抑制藥：鎮(zhèn)靜催眠藥等中樞興奮藥：咖啡因等中樞興奮藥：咖啡因等傳入神經(jīng)：局部麻醉藥傳入神經(jīng)：局部麻醉藥傳出神經(jīng)：本章主要內(nèi)容傳出神經(jīng)：本章主要內(nèi)容概概 述述4 4 傳出神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)傳出神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)l去甲腎上腺素去甲腎上腺素(NE)l乙酰膽堿乙酰膽堿(ACh)遞質(zhì)遞質(zhì)(transmitter) 當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)神經(jīng)末梢時(shí)，在突當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)神經(jīng)末梢時(shí)，在突觸部位從末梢釋放出的化學(xué)傳遞物。遞質(zhì)傳遞神經(jīng)的沖觸部位從末梢釋放出的化學(xué)傳遞物。遞質(zhì)傳

3、遞神經(jīng)的沖動(dòng)和信號(hào)，與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。動(dòng)和信號(hào)，與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。5傳出神經(jīng)傳出神經(jīng) 第一節(jié)第一節(jié) 擬膽堿藥擬膽堿藥 cholinergic drugs 擬膽堿藥簡(jiǎn)介擬膽堿藥簡(jiǎn)介一類具有與一類具有與乙酰膽堿乙酰膽堿相似作用的藥物相似作用的藥物按其作用環(huán)節(jié)和機(jī)制的不同，可分為：按其作用環(huán)節(jié)和機(jī)制的不同，可分為： 膽堿受體激動(dòng)劑膽堿受體激動(dòng)劑 乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑 乙酰膽堿的生物合成途徑乙酰膽堿的生物合成途徑7 一、一、膽堿受體激動(dòng)劑膽堿受體激動(dòng)劑 M受體受體 位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上存在的膽堿受體，對(duì)上存在的膽堿受

4、體，對(duì)毒蕈堿毒蕈堿(Muscarine)較為敏感。較為敏感。 N受體受體 位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞膜上的膽堿受體，位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞膜上的膽堿受體，對(duì)對(duì)煙堿煙堿(Nicotine)比較敏感。比較敏感。 臨床使用的是臨床使用的是M受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑 膽堿酯類膽堿酯類 乙酰膽堿的合成類似物乙酰膽堿的合成類似物 生物堿類生物堿類 植物來源的生物堿及合成類似植物來源的生物堿及合成類似 毒蕈堿毒蕈堿 muscarine煙堿煙堿 nicotine8 名稱名稱 結(jié)構(gòu)式結(jié)構(gòu)式 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 乙酰膽堿乙酰膽堿Acetylcholine 不作藥物使用不作藥物使用醋甲膽堿醋甲膽堿Methacholi

5、ne 口腔黏膜干燥癥；口腔黏膜干燥癥；支氣管哮喘支氣管哮喘診斷劑診斷劑 卡巴膽堿卡巴膽堿Carbachol 青光眼；縮瞳青光眼；縮瞳 氯貝膽堿氯貝膽堿Bethanechol 腹氣脹；尿潴留腹氣脹；尿潴留 膽堿酯類膽堿酯類M受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑9 為什么乙酰膽堿不能直接作為藥用？為什么乙酰膽堿不能直接作為藥用？ACh對(duì)所有膽堿能受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生對(duì)所有膽堿能受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。副作用。ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過生物膜，因此生物利為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過生物膜，因此生物利用度極低。用度極低。ACh化學(xué)穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液化學(xué)穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被

6、水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。 OOCH3N+(CH3)3乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造 10 選擇性作用于選擇性作用于M受體受體，口服有效，且，口服有效，且S構(gòu)型異構(gòu)體的構(gòu)型異構(gòu)體的活性大大高于活性大大高于R構(gòu)型異構(gòu)體。構(gòu)型異構(gòu)體。 對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高，對(duì)心血管系統(tǒng)對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高，對(duì)心血管系統(tǒng)的作用幾無影響。的作用幾無影響。 不易被膽堿酯酶水解，作用較乙酰膽堿長(zhǎng)。不易被膽堿酯酶水解，作用較乙酰膽堿長(zhǎng)。 臨床主要用于手術(shù)后腹氣脹、尿潴留以及其他原因所臨床主要用于手術(shù)后腹氣脹、尿潴留以及其他原因所致的胃腸道或膀胱功能

7、異常。致的胃腸道或膀胱功能異常。氯貝膽堿氯貝膽堿11 膽堿酯類膽堿酯類M受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系 二、乙酰膽堿酯酶抑制劑二、乙酰膽堿酯酶抑制劑 膽堿能神經(jīng)興奮時(shí)釋放進(jìn)入神經(jīng)突觸間隙的未結(jié)合膽堿能神經(jīng)興奮時(shí)釋放進(jìn)入神經(jīng)突觸間隙的未結(jié)合于受體上的游離乙酰膽堿，會(huì)被于受體上的游離乙酰膽堿，會(huì)被乙酰膽堿酯酶乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AChE)迅速催化水解，終結(jié)迅速催化水解，終結(jié)神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞。神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞。 抑制抑制AChE將將導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚，從而延長(zhǎng)并增，從而延長(zhǎng)并增強(qiáng)乙酰膽堿的作用。強(qiáng)乙酰膽堿的作用。 不與膽堿受體直接相互作用，

8、屬于不與膽堿受體直接相互作用，屬于間接擬膽堿藥間接擬膽堿藥。 在臨床上主要用于在臨床上主要用于治療重癥肌無力治療重癥肌無力和和青光眼青光眼。 新近開發(fā)上市的乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物，則主新近開發(fā)上市的乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物，則主要用于要用于抗老年性癡呆抗老年性癡呆。13 可逆性可逆性AChE抑制劑抑制劑生物堿類：毒扁豆堿生物堿類：毒扁豆堿 季銨類：溴新斯的明季銨類：溴新斯的明14 溴新斯的明的發(fā)現(xiàn)溴新斯的明的發(fā)現(xiàn)NNOOHNH3CCH3CH3CH3毒扁豆堿Physostigmine用用芳芳香香胺胺代代替替三三環(huán)環(huán)結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)引引入入季季銨銨離離子子，增增強(qiáng)強(qiáng)與與酶酶的的結(jié)結(jié)合合，降降低低中中樞樞

9、作作用用二二甲甲氨氨基基甲甲酸酸酯酯更更穩(wěn)穩(wěn)定定 溴新斯的明結(jié)構(gòu)特點(diǎn)溴新斯的明結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 化學(xué)結(jié)構(gòu)由三部分組成化學(xué)結(jié)構(gòu)由三部分組成 季銨堿陽離子季銨堿陽離子 芳環(huán)芳環(huán) 氨基甲酸酯氨基甲酸酯 陰離子部分可以是陰離子部分可以是Br-或或CH3SO3-16 溴新斯的明溴新斯的明溴化溴化-N,N,N-三甲基三甲基-3-(二甲氨基二甲氨基)甲酰氧基甲酰氧基苯銨苯銨 溴新斯的明溴新斯的明 可逆性膽堿酯酶抑制劑可逆性膽堿酯酶抑制劑，臨床供口服；，臨床供口服； 甲硫酸新斯的明供注射用；甲硫酸新斯的明供注射用； 用于用于重癥肌無力重癥肌無力和和術(shù)后腹氣脹術(shù)后腹氣脹及及尿潴留尿潴留。 大劑量時(shí)可引起惡心、嘔吐、腹瀉

10、、流淚、流涎等，大劑量時(shí)可引起惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、流涎等，可用阿托品對(duì)抗。可用阿托品對(duì)抗。 溴新斯的明合成路線溴新斯的明合成路線 第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿藥抗膽堿藥anticholinergic drugs20M受體拮抗劑受體拮抗劑N受體拮抗劑受體拮抗劑 一、一、M M受體拮抗劑受體拮抗劑 可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M受體受體 呈現(xiàn)抑制腺體呈現(xiàn)抑制腺體(唾液腺、汗腺、胃液唾液腺、汗腺、胃液)分泌，分泌，散大瞳孔散大瞳孔，加速心律加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。等作用。 臨床用于臨床用于治療消化性潰瘍治療消化

11、性潰瘍、散瞳散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛內(nèi)臟絞痛等。等。 分類：分類： 天然茄科生物堿類及其半合成類似物天然茄科生物堿類及其半合成類似物 合成合成M受體拮抗劑受體拮抗劑 21 顛茄生物堿類顛茄生物堿類M受體拮抗劑受體拮抗劑 NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHONOOCH3OHOOH阿托品阿托品Atropine 東莨菪堿東莨菪堿Scopolamine 山莨菪堿山莨菪堿Anisodamine 樟柳堿樟柳堿Anisodine 22 托品托品Tropine的立體化學(xué)的立體化學(xué)N12345678NOHHNOHH椅式構(gòu)象椅式構(gòu)象船式構(gòu)象船式構(gòu)象 托烷托烷(莨菪烷莨菪烷)

12、 Tropane 有兩個(gè)手性碳原有兩個(gè)手性碳原子子 C1和和C5，但由于內(nèi)消旋而無旋光性。，但由于內(nèi)消旋而無旋光性。 托品托品(莨菪醇莨菪醇)有有3個(gè)手性碳原子個(gè)手性碳原子C1、C3 和和C5，由于內(nèi)消旋也無旋光性。，由于內(nèi)消旋也無旋光性。 23 硫酸阿托品硫酸阿托品 Atropine Sulphate 具有具有外周及中樞外周及中樞M受體拮抗作用受體拮抗作用，但對(duì)，但對(duì)M1和和M2受體受體缺乏選擇性。缺乏選擇性。 解除平滑肌痙攣解除平滑肌痙攣、抑制腺體分泌、抗心律失常、抗休、抑制腺體分泌、抗心律失常、抗休克，臨床用于治療各種內(nèi)臟絞痛、麻醉前給藥、盜汗、克，臨床用于治療各種內(nèi)臟絞痛、麻醉前給藥、

13、盜汗、心動(dòng)過緩及多種感染中毒性休克。心動(dòng)過緩及多種感染中毒性休克。 眼科用于治療睫狀肌炎癥及散瞳眼科用于治療睫狀肌炎癥及散瞳。 還用于還用于有機(jī)磷酸酯類中毒的解救有機(jī)磷酸酯類中毒的解救。 毒副作用毒副作用：中樞興奮性中樞興奮性。24 阿托品的立體化學(xué)阿托品的立體化學(xué)NOOCH3OHH* 天然：天然：S-(-)-托品酸托品酸 托品酸在分離提取過程中極易發(fā)托品酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化，生消旋化， 故故Atropine為外消旋為外消旋體體。 左旋體抗左旋體抗M膽堿作用比消旋體強(qiáng)膽堿作用比消旋體強(qiáng)2倍。倍。 左旋體的中樞興奮作用比右旋體左旋體的中樞興奮作用比右旋體強(qiáng)強(qiáng)850倍，毒性更大。倍，毒

14、性更大。 所以臨床用更安全、也更易制備所以臨床用更安全、也更易制備的外消旋體。的外消旋體。 25 茄科生物堿類中樞作用茄科生物堿類中樞作用NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHONOOCH3OHOOH阿托品阿托品Atropine 東莨菪堿東莨菪堿Scopolamine 山莨菪堿山莨菪堿Anisodamine 樟柳堿樟柳堿Anisodine 氧橋的存在使中樞抑制作用增強(qiáng)氧橋的存在使中樞抑制作用增強(qiáng)，而羥基使分羥基使分子極性增強(qiáng)，中樞作用減弱子極性增強(qiáng)，中樞作用減弱。26 季銨季銨化合物，不易透過血腦屏障化合物，不易透過血腦屏障，中樞副作用?。?，中樞副作用小； 外周抗外周抗M膽堿作用

15、較強(qiáng)，神經(jīng)節(jié)阻斷作用弱。膽堿作用較強(qiáng)，神經(jīng)節(jié)阻斷作用弱。 特點(diǎn)是特點(diǎn)是對(duì)胃腸道平滑肌有選擇性對(duì)胃腸道平滑肌有選擇性，主要用于胃腸道痙攣，主要用于胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療。和胃及十二指腸潰瘍的治療。 27合成合成M受體拮抗劑受體拮抗劑溴丙胺太林溴丙胺太林二、二、N N受體拮抗劑受體拮抗劑28傳出神經(jīng)傳出神經(jīng) 根據(jù)受體亞型分類根據(jù)受體亞型分類N1/N2 神經(jīng)節(jié)神經(jīng)節(jié)N1阻斷劑阻斷劑 在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1受體，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)受體，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降降低血壓低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。的作用，現(xiàn)

16、多被其他降壓藥取代。 神經(jīng)肌肉接頭神經(jīng)肌肉接頭N2阻斷劑阻斷劑 與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運(yùn)與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運(yùn)動(dòng)終板膜上的動(dòng)終板膜上的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。臨床用作接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助麻醉輔助藥藥。29 神經(jīng)肌肉神經(jīng)肌肉N2阻斷劑阻斷劑去極化型去極化型(depolarizing) 肌松藥與肌松藥與N2受體結(jié)合并激受體結(jié)合并激動(dòng)受體，使終板膜及鄰近肌細(xì)胞膜長(zhǎng)時(shí)間去極化，動(dòng)受體，使終板膜及鄰近肌細(xì)胞膜長(zhǎng)時(shí)間去極化，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。 不可

17、給予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)不可給予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)30氯琥珀膽堿氯琥珀膽堿 神經(jīng)肌肉神經(jīng)肌肉N2阻斷劑阻斷劑 非去極化型非去極化型(nondepolarizing) 肌松藥和乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)，肌松藥和乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)，與與N2受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體不能激活受體，但是，但是又阻斷了乙酰膽堿與又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結(jié)合及去極化作用，使受體的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為骨骼肌松弛，因此又稱為競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥。 可給予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)可給予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)31 非去極化非去極化N2受體拮抗劑受體拮抗劑 四氫異喹啉類四氫異喹啉類N受體拮抗劑受體拮抗劑

18、苯磺酸阿曲庫(kù)銨苯磺酸阿曲庫(kù)銨 甾類甾類N受體拮抗劑受體拮抗劑 泮庫(kù)溴銨泮庫(kù)溴銨 32 第三節(jié)腎上腺素受體激動(dòng)劑第三節(jié)腎上腺素受體激動(dòng)劑 adrenergic receptor agonists33 腎上腺素能受體簡(jiǎn)介腎上腺素能受體簡(jiǎn)介 腎上腺素能神經(jīng)腎上腺素能神經(jīng)在調(diào)節(jié)血壓，心率，心力，胃腸運(yùn)動(dòng)在調(diào)節(jié)血壓，心率，心力，胃腸運(yùn)動(dòng)和支氣管平滑肌張力等起很重要作用。和支氣管平滑肌張力等起很重要作用。 腎上腺素能受體腎上腺素能受體：能與去甲腎上腺素或腎上腺素結(jié)合：能與去甲腎上腺素或腎上腺素結(jié)合的受體的總稱。的受體的總稱。 腎上腺素能效應(yīng)都以腎上腺素能效應(yīng)都以，受體為中介。受體為中介。 受體受體 1 (

19、1A，1B，1D) 2 ( 2A，2B，2C) 受體受體 1， 2， 3 腎上腺素受體的所有已知亞型都屬于腎上腺素受體的所有已知亞型都屬于G蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體超家族。超家族。34 受體受體 分布分布 興奮結(jié)果興奮結(jié)果 興奮受興奮受體藥物體藥物的用途的用途 阻斷受體藥阻斷受體藥物的用途物的用途 皮膚，黏皮膚，黏膜，內(nèi)臟膜，內(nèi)臟和腺體和腺體 a) 引起血管、子宮引起血管、子宮平滑肌收縮平滑肌收縮; b) 外周阻力增加，外周阻力增加，血壓升高血壓升高 止血、止血、升壓、升壓、抗休克抗休克 改善微循環(huán)，改善微循環(huán)，治療外周血治療外周血管痙攣及血管痙攣及血栓閉塞性脈栓閉塞性脈管炎。管炎。 1 心臟

20、心臟 興奮心肌興奮心肌，收縮力，收縮力增加，心率加快，增加，心率加快，排血量增加，排血量增加，血壓血壓增加增加心臟驟心臟驟停停(一般一般不用不用) 1受體阻滯受體阻滯劑劑用于用于治療治療心律失常心律失常、緩解心絞痛緩解心絞痛及及降低血壓降低血壓。 2 支氣管支氣管 支氣管平滑肌松弛支氣管平滑肌松弛、擴(kuò)張血管擴(kuò)張血管 平喘平喘、改善微改善微循環(huán)循環(huán) 35 直接作用藥直接作用藥 可直接與腎上腺素受體結(jié)合，興奮受體可直接與腎上腺素受體結(jié)合，興奮受體而產(chǎn)生作用的藥物；即腎上腺素受體激動(dòng)劑。而產(chǎn)生作用的藥物；即腎上腺素受體激動(dòng)劑。 間接作用藥間接作用藥 不與腎上腺素受體結(jié)合，但能促進(jìn)腎上不與腎上腺素受體

21、結(jié)合，但能促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，增加受體周圍去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，增加受體周圍去甲腎上腺素濃度而發(fā)揮作用。腺素濃度而發(fā)揮作用。 混合作用藥混合作用藥 兼有直接和間接作用的藥物。兼有直接和間接作用的藥物。36擬腎上腺素藥物擬腎上腺素藥物 代表性擬腎上腺素藥物代表性擬腎上腺素藥物 R1 R2 R3 R4 R5 -OH -OH -OH -H -CH3 腎上腺素腎上腺素-OH -OH -OH -H -H 去甲腎上腺素去甲腎上腺素-OH -OH -OH -H -CH(CH3)2 異丙腎上腺素異丙腎上腺素-OH -OH - H -H -H 多巴胺多巴胺-OH -CH2OH -OH -H

22、 -C(CH3)3 沙丁胺醇沙丁胺醇 -H -H -OH -CH3 -CH3 麻黃堿麻黃堿37 腎上腺素腎上腺素 epinephrine(R)-42-(甲氨基甲氨基)-1-羥基乙基羥基乙基-1,2-苯二酚苯二酚 腎上腺素腎上腺素 epinephrine 分子中存在分子中存在鄰苯二酚鄰苯二酚結(jié)構(gòu)。遇空氣或其他弱氧化劑、日光、結(jié)構(gòu)。遇空氣或其他弱氧化劑、日光、熱及微量金屬離子均能使其氧化生失活。加入抗氧劑如焦熱及微量金屬離子均能使其氧化生失活。加入抗氧劑如焦亞硫酸鈉可防止氧化。儲(chǔ)藏時(shí)應(yīng)避光且避免與空氣接觸。亞硫酸鈉可防止氧化。儲(chǔ)藏時(shí)應(yīng)避光且避免與空氣接觸。 對(duì)對(duì)受體和受體和受體受體均具有激動(dòng)作用均

23、具有激動(dòng)作用 碳上的醇羥基碳上的醇羥基通過形成氫鍵與受體相互結(jié)合，其立體結(jié)通過形成氫鍵與受體相互結(jié)合，其立體結(jié)構(gòu)對(duì)活性有顯著影響。構(gòu)對(duì)活性有顯著影響。 R左旋體左旋體構(gòu)型構(gòu)型是是S右旋體右旋體構(gòu)型的構(gòu)型的12倍。倍。39 腎上腺素的臨床應(yīng)用腎上腺素的臨床應(yīng)用 腎上腺素易被消化液分解，腎上腺素易被消化液分解，不宜口服不宜口服，常成鹽，常成鹽酸鹽或酒石酸注射使用。酸鹽或酒石酸注射使用。 腎上腺素可以興奮腎上腺素可以興奮和和受體，用于受體，用于過敏性休克過敏性休克、心臟驟停心臟驟停和和支氣管哮喘支氣管哮喘的急救。的急救。 制止鼻黏膜和牙齦出血。制止鼻黏膜和牙齦出血。40 去甲腎上腺素去甲腎上腺素 N

24、orepinephrine作用于作用于受體受體，對(duì)，對(duì)受體作用很弱；受體作用很弱；強(qiáng)烈的強(qiáng)烈的收縮血管收縮血管作用，臨床上用于升高血壓，作用，臨床上用于升高血壓，靜注治療各種休克；靜注治療各種休克；興奮心臟和抑制平滑肌作用較弱。興奮心臟和抑制平滑肌作用較弱。41 麻黃堿麻黃堿 Ephedrine 從麻黃中分離提取得到；從麻黃中分離提取得到； 對(duì)對(duì)受體和受體和受體受體都有激動(dòng)作用；都有激動(dòng)作用； 極性降低，親脂性增加，易透過血腦屏障進(jìn)入極性降低，親脂性增加，易透過血腦屏障進(jìn)入CNS，具有較強(qiáng)的，具有較強(qiáng)的中樞興奮中樞興奮作用；作用； 口服有效，治療支氣管哮喘、過敏性反應(yīng)、鼻塞口服有效，治療支氣管

25、哮喘、過敏性反應(yīng)、鼻塞及低血壓等。及低血壓等。苯環(huán)上無酚羥基，苯環(huán)上無酚羥基，碳上帶有一碳上帶有一個(gè)甲基，空間位阻增大，不易被個(gè)甲基，空間位阻增大，不易被代謝，穩(wěn)定性增加，活性低于腎代謝，穩(wěn)定性增加，活性低于腎上腺素，但作用時(shí)間比腎上腺素上腺素，但作用時(shí)間比腎上腺素大大延長(zhǎng)。大大延長(zhǎng)。42 沙丁胺醇沙丁胺醇 Salbutamol43選擇性選擇性2受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑1-(4-羥基羥基-3-羥甲基苯基羥甲基苯基)-2-(叔丁氨基叔丁氨基)乙醇乙醇 對(duì)心臟對(duì)心臟1受體激動(dòng)作用弱。受體激動(dòng)作用弱。 口服有效，作用時(shí)間較長(zhǎng)?？诜行?，作用時(shí)間較長(zhǎng)。 臨床上用于臨床上用于治療支氣管哮喘治療支氣管哮喘，哮

26、喘型支氣管，哮喘型支氣管炎和肺氣腫患者的支氣管痙攣。炎和肺氣腫患者的支氣管痙攣。 腎上腺素受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系腎上腺素受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系44作用 1、熟悉下列藥物的結(jié)構(gòu)和用途：氯貝膽堿、毒、熟悉下列藥物的結(jié)構(gòu)和用途：氯貝膽堿、毒扁豆堿、硫酸阿托品、去甲腎上腺素、麻黃堿、扁豆堿、硫酸阿托品、去甲腎上腺素、麻黃堿、沙丁胺醇。沙丁胺醇。2、為什么乙酰膽堿不能直接作為藥用？為什么乙酰膽堿不能直接作為藥用？3、簡(jiǎn)述、簡(jiǎn)述M受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系？受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系？4、比較茄科生物堿類中樞作用的強(qiáng)弱？、比較茄科生物堿類中樞作用的強(qiáng)弱？5、簡(jiǎn)述腎上腺素受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系？、簡(jiǎn)述腎上腺素受體激動(dòng)劑的構(gòu)效

27、關(guān)系？6、掌握溴新斯的明、腎上腺素的結(jié)構(gòu)與化學(xué)名。、掌握溴新斯的明、腎上腺素的結(jié)構(gòu)與化學(xué)名。7、溴新斯的明的合成。、溴新斯的明的合成。思考題思考題 第四節(jié)組胺第四節(jié)組胺H1受體拮抗劑受體拮抗劑Histamine H1-receptor antagonists46常見神經(jīng)遞質(zhì)常見神經(jīng)遞質(zhì) 組胺簡(jiǎn)介組胺簡(jiǎn)介 組胺是體內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，參與很多復(fù)雜的生理組胺是體內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，參與很多復(fù)雜的生理過程，通常與肝素蛋白質(zhì)形成粒狀復(fù)合物過程，通常與肝素蛋白質(zhì)形成粒狀復(fù)合物存在于肥存在于肥大細(xì)胞中大細(xì)胞中。 當(dāng)受到外界刺激時(shí)，肥大細(xì)胞向細(xì)胞間液中釋放組當(dāng)受到外界刺激時(shí)，肥大細(xì)胞向細(xì)胞間液中釋放組胺、肝素、

28、蛋白水解酶、胺、肝素、蛋白水解酶、5-HT等。等。 組胺與相應(yīng)的受體作用而產(chǎn)生的生理反應(yīng)組胺與相應(yīng)的受體作用而產(chǎn)生的生理反應(yīng)引起變態(tài)引起變態(tài)反應(yīng)或過敏性反應(yīng)反應(yīng)或過敏性反應(yīng)。48 H1受體受體存在于支氣管、胃腸道平滑肌及其他多種存在于支氣管、胃腸道平滑肌及其他多種組織。影響腸道、子宮、支氣管等平滑肌收縮，毛組織。影響腸道、子宮、支氣管等平滑肌收縮，毛細(xì)管壁舒張，血管壁滲透壓增加，產(chǎn)生水腫和癢感。細(xì)管壁舒張，血管壁滲透壓增加，產(chǎn)生水腫和癢感。 H2受體受體存在于胃及十二指腸細(xì)胞膜。促使胃酸增存在于胃及十二指腸細(xì)胞膜。促使胃酸增加，潰瘍形成。加，潰瘍形成。 H3受體受體存在于腦神經(jīng)細(xì)胞及肥大細(xì)胞上

29、，作用機(jī)存在于腦神經(jīng)細(xì)胞及肥大細(xì)胞上，作用機(jī)制尚未完全確定。制尚未完全確定。49組胺受體組胺受體 抗組胺藥可阻斷組胺釋放，也可阻斷組胺與受體抗組胺藥可阻斷組胺釋放，也可阻斷組胺與受體結(jié)合。結(jié)合。H1受體拮抗劑受體拮抗劑 用于治療變態(tài)反應(yīng)性疾病如過敏用于治療變態(tài)反應(yīng)性疾病如過敏性哮喘，鼻炎和蕁麻疹以及暈動(dòng)癥如暈車、船等。性哮喘，鼻炎和蕁麻疹以及暈動(dòng)癥如暈車、船等。H2受體拮抗劑受體拮抗劑 用于胃潰瘍的治療，與質(zhì)子泵抑用于胃潰瘍的治療，與質(zhì)子泵抑制劑一起構(gòu)成抗消化性潰瘍藥，在消化系統(tǒng)藥物制劑一起構(gòu)成抗消化性潰瘍藥，在消化系統(tǒng)藥物中介紹。中介紹。 50組胺受體拮抗劑組胺受體拮抗劑 經(jīng)典的經(jīng)典的H1受

30、體拮抗劑受體拮抗劑(第一代第一代)：脂溶性很高，通過血腦：脂溶性很高，通過血腦屏障進(jìn)入中樞，產(chǎn)生中樞抑制的副作用。屏障進(jìn)入中樞，產(chǎn)生中樞抑制的副作用。 另外對(duì)另外對(duì)H1受體的針對(duì)性不強(qiáng)，出現(xiàn)了抗其他神經(jīng)遞質(zhì)受體的針對(duì)性不強(qiáng)，出現(xiàn)了抗其他神經(jīng)遞質(zhì)的副作用。的副作用。非鎮(zhèn)靜的非鎮(zhèn)靜的H1受體拮抗劑受體拮抗劑(第二代第二代)：中樞抑制作：中樞抑制作用很小或沒有。用很小或沒有。51H1受體拮抗劑的分類受體拮抗劑的分類 經(jīng)典的經(jīng)典的H1受體拮抗劑的分類受體拮抗劑的分類 親親脂脂性性芳芳環(huán)環(huán)部部分分NNONCN乙乙二二胺胺類類，哌哌嗪嗪類類氨氨基基醚醚類類丙丙胺胺類類、哌哌啶啶類類、三三環(huán)環(huán)類類52193

31、3年發(fā)現(xiàn)，可使腸鼠避免因吸入過年發(fā)現(xiàn)，可使腸鼠避免因吸入過量的組胺而引起的支氣管痙攣。究其量的組胺而引起的支氣管痙攣。究其原因是由于對(duì)組胺受體具有拮抗作用原因是由于對(duì)組胺受體具有拮抗作用所致。所致。 乙二胺類乙二胺類H1受體拮抗劑受體拮抗劑 具有如下基本結(jié)構(gòu)，式中具有如下基本結(jié)構(gòu)，式中Ar可為苯基、對(duì)位取代可為苯基、對(duì)位取代苯基或噻吩基；苯基或噻吩基；Ar常為苯基或常為苯基或2-吡啶基，吡啶基，R及及R常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán)。常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán)。 抗組胺作用弱于其他結(jié)構(gòu)類型，并抗組胺作用弱于其他結(jié)構(gòu)類型，并具有中等程度具有中等程度的中樞鎮(zhèn)靜作用的中樞鎮(zhèn)靜作用，還可引起胃腸道功能紊亂，局

32、，還可引起胃腸道功能紊亂，局部外用可引起皮膚過敏。部外用可引起皮膚過敏。 53 美吡拉敏美吡拉敏 mepyramine 曲吡那敏曲吡那敏 tripelennamine乙二胺類乙二胺類H1受體拮抗劑受體拮抗劑 氨基醚類氨基醚類H1受體拮抗劑受體拮抗劑 用用Ar(Ar)CHO-代替乙二胺類的代替乙二胺類的ArCH2(Ar)N-部分部分就成為氨基醚類。就成為氨基醚類。 第一代氨基醚類第一代氨基醚類H1受體拮抗劑有明顯的受體拮抗劑有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作中樞鎮(zhèn)靜作用用和抗膽堿作用，常見嗜睡、頭暈、口干等不良反和抗膽堿作用，常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應(yīng)，但胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率較低。部分藥物在常用應(yīng)，但胃腸道反

33、應(yīng)的發(fā)生率較低。部分藥物在常用量時(shí)就可治療失眠。量時(shí)就可治療失眠。 對(duì)于兩個(gè)芳基不同的氨基醚類手性藥物，其對(duì)于兩個(gè)芳基不同的氨基醚類手性藥物，其S構(gòu)型構(gòu)型體的活性通常高于體的活性通常高于R構(gòu)型體。構(gòu)型體。55 苯海拉明苯海拉明 茶苯海明茶苯海明 氯馬斯汀氯馬斯汀 司他斯汀司他斯汀非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，屬于第二代抗組胺藥物非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，屬于第二代抗組胺藥物56氨基醚類氨基醚類H1受體拮抗劑受體拮抗劑 丙胺類丙胺類H1受體拮抗劑受體拮抗劑 乙二胺類中的乙二胺類中的ArCH2(Ar)N-被被Ar(Ar)CH-置換，或置換，或?qū)被杨愔械膶被杨愔械?O-去掉，就成為丙胺類抗組胺藥。去掉，就成為丙

34、胺類抗組胺藥。 與乙二胺類、氨基醚類、三環(huán)類等傳統(tǒng)抗組胺藥相與乙二胺類、氨基醚類、三環(huán)類等傳統(tǒng)抗組胺藥相比，比，丙胺類抗組胺作用較強(qiáng)而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱丙胺類抗組胺作用較強(qiáng)而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象較輕。產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象較輕。 57 氯苯那敏氯苯那敏(撲爾敏撲爾敏) 抗組胺作用較強(qiáng)，用量少，副作用小抗組胺作用較強(qiáng)，用量少，副作用小，適用于小，適用于小兒。臨床主要用于過敏性鼻炎，皮膚黏膜的過敏，兒。臨床主要用于過敏性鼻炎，皮膚黏膜的過敏，蕁麻疹，血管舒張性鼻炎，枯草熱，接觸性皮炎蕁麻疹，血管舒張性鼻炎，枯草熱，接觸性皮炎以及藥物和食物引起的過敏性疾病。以及藥物和食物引起的過敏性疾病。58 三環(huán)類

35、三環(huán)類H1受體拮抗劑受體拮抗劑 將上述各類分子中的將上述各類分子中的兩個(gè)芳環(huán)的鄰位相互連結(jié)兩個(gè)芳環(huán)的鄰位相互連結(jié)，即構(gòu)，即構(gòu)成三環(huán)類成三環(huán)類H1受體拮抗劑。受體拮抗劑。 N變成變成sp2雜化的碳原子，雜化的碳原子，S為生物電子等排體為生物電子等排體-CH=CH-置置換，即成為換，即成為賽庚啶賽庚啶 將賽庚啶進(jìn)一步修飾，產(chǎn)生將賽庚啶進(jìn)一步修飾，產(chǎn)生氯雷他定氯雷他定賽庚啶賽庚啶59異丙嗪異丙嗪美喹他嗪美喹他嗪 鹽酸賽庚啶鹽酸賽庚啶NCl.HCl 三環(huán)類非鎮(zhèn)靜三環(huán)類非鎮(zhèn)靜H1受體拮抗劑受體拮抗劑哌嗪類非鎮(zhèn)靜哌嗪類非鎮(zhèn)靜 H1受體拮抗劑受體拮抗劑哌啶類非鎮(zhèn)靜哌啶類非鎮(zhèn)靜H1受體拮抗劑受體拮抗劑非鎮(zhèn)靜性

36、非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑受體拮抗劑 氯雷他定氯雷他定 Loratadine為強(qiáng)效選擇性為強(qiáng)效選擇性H1受體拮抗劑，受體拮抗劑，但沒有抗膽堿能活性和中樞神但沒有抗膽堿能活性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，屬于經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，屬于第二代第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。 621.三環(huán)類非鎮(zhèn)靜性三環(huán)類非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑受體拮抗劑 在肝臟迅速而廣泛地代謝，代謝產(chǎn)物主要為在肝臟迅速而廣泛地代謝，代謝產(chǎn)物主要為去乙氧羧基氯雷他定去乙氧羧基氯雷他定(地氯雷他定地氯雷他定)，仍具有，仍具有H1受體拮抗作用，結(jié)合后經(jīng)腎消除。受體拮抗作用，結(jié)合后經(jīng)腎消除。 63氯雷他定氯雷他定 Loratadine 2. 2.哌

37、嗪類非鎮(zhèn)靜哌嗪類非鎮(zhèn)靜 H1受體拮抗劑受體拮抗劑 用用Ar(Ar)CHN-代替乙二胺類的代替乙二胺類的ArCH2(Ar)N-，并將兩個(gè)氮原子組成一個(gè)哌嗪環(huán)，就構(gòu)成了哌嗪并將兩個(gè)氮原子組成一個(gè)哌嗪環(huán)，就構(gòu)成了哌嗪類抗組胺藥。類抗組胺藥。 此類藥物除此類藥物除具有較強(qiáng)的具有較強(qiáng)的H1受體拮抗劑作用受體拮抗劑作用外，又外，又各有特點(diǎn)，有的有平喘效果；有的具有抗暈動(dòng)作各有特點(diǎn)，有的有平喘效果；有的具有抗暈動(dòng)作用；還有的具有鈣離子通道阻斷作用。用；還有的具有鈣離子通道阻斷作用。 64 西替利嗪西替利嗪 Cetirizine 由于由于Cetirizine易離子化，易離子化，不易透過血腦屏障不易透過血腦屏障

38、，進(jìn)，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，是第二代抗組胺藥的代表藥物之一。藥，是第二代抗組胺藥的代表藥物之一。 服藥后，服藥后，Cetirizine很快和很好地被吸收，作用時(shí)很快和很好地被吸收，作用時(shí)間長(zhǎng)。絕大部分未起變化而經(jīng)腎消除。未見心臟間長(zhǎng)。絕大部分未起變化而經(jīng)腎消除。未見心臟毒副作用。毒副作用。 65 哌嗪類哌嗪類 非鎮(zhèn)靜非鎮(zhèn)靜H1受體拮抗劑受體拮抗劑美克洛嗪美克洛嗪 桂利嗪桂利嗪 氟桂利嗪氟桂利嗪66 3.哌啶類非鎮(zhèn)靜哌啶類非鎮(zhèn)靜H1受體拮抗劑受體拮抗劑 限制藥物進(jìn)入中樞限制藥物進(jìn)入中樞和和提高藥物對(duì)提高藥物對(duì)H1受體的選擇性受體

39、的選擇性，是設(shè)計(jì)和，是設(shè)計(jì)和尋找新型抗組胺藥的指導(dǎo)思想。尋找新型抗組胺藥的指導(dǎo)思想。 前述的前述的氯馬斯汀氯馬斯汀(氨基醚類氨基醚類)、阿伐斯汀阿伐斯汀 (丙胺類丙胺類) 、氯雷他定氯雷他定 (三環(huán)類三環(huán)類)和和西替利嗪西替利嗪(哌嗪類哌嗪類)都屬于非鎮(zhèn)靜性都屬于非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑。受體拮抗劑。 阿伐斯汀阿伐斯汀和和西替利嗪西替利嗪就是通過就是通過引入親水性基團(tuán)引入親水性基團(tuán)使藥物難以通使藥物難以通過血腦屏障進(jìn)入中樞，克服鎮(zhèn)靜作用的。過血腦屏障進(jìn)入中樞，克服鎮(zhèn)靜作用的。 氯馬斯汀氯馬斯汀和和氯雷他定氯雷他定則是對(duì)外周則是對(duì)外周H1受體有較高的選擇性，避受體有較高的選擇性，避免中樞副作用。免

40、中樞副作用。 其他的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥大多屬于哌啶類選擇性外周其他的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥大多屬于哌啶類選擇性外周H1受體受體拮抗劑。拮抗劑。67 咪唑斯汀咪唑斯汀 不具中樞鎮(zhèn)靜作用不具中樞鎮(zhèn)靜作用，優(yōu)于其他第二代，優(yōu)于其他第二代H1受體拮抗劑受體拮抗劑 具有雙重作用：組胺具有雙重作用：組胺H1受體拮抗劑；有效抑制其受體拮抗劑；有效抑制其他炎性介質(zhì)的釋放。他炎性介質(zhì)的釋放。 不良反應(yīng)極少，無顯著的抗膽堿能樣作用，對(duì)體不良反應(yīng)極少，無顯著的抗膽堿能樣作用，對(duì)體重的影響極弱，特別是當(dāng)劑量增加達(dá)推薦劑量的重的影響極弱，特別是當(dāng)劑量增加達(dá)推薦劑量的4倍也倍也未發(fā)現(xiàn)明顯的心臟副作用未發(fā)現(xiàn)明顯的心臟副作用。 主要

41、代謝途徑為在肝中的葡萄糖醛酸化，不經(jīng)主要代謝途徑為在肝中的葡萄糖醛酸化，不經(jīng)P450代謝，且其代謝物無抗組胺活性。代謝，且其代謝物無抗組胺活性。68 組胺組胺H1受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)69 第五節(jié)第五節(jié) 局部麻醉藥局部麻醉藥 Local Anesthetics70 全身麻醉藥和局部麻醉藥全身麻醉藥和局部麻醉藥 麻醉藥分為麻醉藥分為全身麻醉藥全身麻醉藥和和局部麻醉藥局部麻醉藥。 全身麻醉藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)全身麻醉藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括吸入性麻醉藥，包括吸入性麻醉藥和靜脈注射麻醉藥，使其受到可逆性抑制，從而使意和靜脈注射麻醉藥，使其受到可逆性抑制，從而使意識(shí)、感覺特別是痛覺

42、消失和骨骼肌松弛。識(shí)、感覺特別是痛覺消失和骨骼肌松弛。 局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干，可逆性地阻斷，可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，在意識(shí)清醒的條件下引起局部感覺神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，在意識(shí)清醒的條件下引起局部組織暫時(shí)痛覺消失，以便順利地進(jìn)行外科手術(shù)。組織暫時(shí)痛覺消失，以便順利地進(jìn)行外科手術(shù)。71 局部麻醉藥局部麻醉藥 以以普魯卡因普魯卡因?yàn)榇淼臑榇淼谋郊姿狨ヮ惐郊姿狨ヮ惡鸵院鸵岳嗫ɡ嗫ㄒ蛞驗(yàn)榇淼臑榇淼孽０奉愼０奉悶橹鳌橹鳌?還包括氨基醚類、氨基酮類、氨基甲酸酯類、還包括氨基醚類、氨基酮類、氨基甲酸酯類、脒類等多種結(jié)構(gòu)類型。脒類等多種結(jié)構(gòu)類型。 局麻

43、藥發(fā)展提供了局麻藥發(fā)展提供了從天然活性產(chǎn)物入手進(jìn)行從天然活性產(chǎn)物入手進(jìn)行藥物化學(xué)研究藥物化學(xué)研究的經(jīng)典例證。的經(jīng)典例證。72 自古以來，秘魯人通過咀嚼自古以來，秘魯人通過咀嚼古古柯樹葉柯樹葉(圣草圣草)來緩解疲勞和止痛。來緩解疲勞和止痛。 1860年從古柯樹葉中提取到一年從古柯樹葉中提取到一種生物堿，命名為種生物堿，命名為可卡因可卡因(Cocaine)。 隨后可卡因被作為添加劑在多隨后可卡因被作為添加劑在多種酒和飲料種酒和飲料(Coca-Cola)中使用。中使用。 1884年作為局麻藥應(yīng)用。年作為局麻藥應(yīng)用。 可卡因有可卡因有興奮中樞興奮中樞的副作用，的副作用，易成癮易成癮，已成為國(guó)際上主要的

44、，已成為國(guó)際上主要的毒品之一。毒品之一。73從古柯葉到可卡因從古柯葉到可卡因 可卡因可卡因水解得到水解得到愛康寧愛康寧、甲醇甲醇和和苯甲苯甲酸酸，三者均不具備局部麻醉作用。，三者均不具備局部麻醉作用。 去掉去掉N上甲基上甲基仍然具有局部麻醉作用仍然具有局部麻醉作用。741. 可卡因的水解可卡因的水解 2. 愛康寧成酯愛康寧成酯 愛康寧與愛康寧與其它羧酸其它羧酸成酯，得到的化合物局部麻醉成酯，得到的化合物局部麻醉作用降低或消失。作用降低或消失。 說明說明苯甲酸酯苯甲酸酯在局部麻醉作用中占有重要地位。在局部麻醉作用中占有重要地位。 3. 愛康寧的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化愛康寧的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化 去掉去掉甲氧羰基甲氧羰基得

45、到得到托哌可卡因托哌可卡因，仍具，仍具有活性有活性 將愛康寧的將愛康寧的四氫吡咯環(huán)四氫吡咯環(huán)打開打開,保保留苯甲酸酯結(jié)構(gòu)的留苯甲酸酯結(jié)構(gòu)的-優(yōu)卡因優(yōu)卡因和和-優(yōu)卡因優(yōu)卡因均具有活性。均具有活性。 從此人們認(rèn)識(shí)到：從此人們認(rèn)識(shí)到：可卡因中的苯甲可卡因中的苯甲酸酯是保持活性最重要的基團(tuán)酸酯是保持活性最重要的基團(tuán)。 從此開展對(duì)苯甲酸酯的研究。從此開展對(duì)苯甲酸酯的研究。 1890年證實(shí)年證實(shí)苯佐卡因苯佐卡因具有局部麻醉具有局部麻醉作用。作用。 合成中間體合成中間體硝基卡因硝基卡因無活性，顯示無活性，顯示苯環(huán)上吸電子基降低活性。苯環(huán)上吸電子基降低活性。4. 從苯甲酸酯到苯佐卡因從苯甲酸酯到苯佐卡因 繼續(xù)

46、探索發(fā)現(xiàn)繼續(xù)探索發(fā)現(xiàn)氨基羥基苯氨基羥基苯甲酸酯甲酸酯具有較強(qiáng)的局部麻具有較強(qiáng)的局部麻醉作用。醉作用。 發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)奧索卡因奧索卡因，但其溶解，但其溶解度小，不能注射使用，制度小，不能注射使用，制成鹽酸鹽又酸性太強(qiáng)，也成鹽酸鹽又酸性太強(qiáng)，也不能應(yīng)用。不能應(yīng)用。 最終最終結(jié)合可卡因的醇胺結(jié)結(jié)合可卡因的醇胺結(jié)構(gòu)構(gòu)，于，于1904年發(fā)現(xiàn)年發(fā)現(xiàn)普魯卡普魯卡因因。5. 從苯佐卡因到普魯卡因從苯佐卡因到普魯卡因 苯甲酸酯類苯甲酸酯類 臨床廣泛應(yīng)用，具有良好的局部麻醉作用，臨床廣泛應(yīng)用，具有良好的局部麻醉作用，毒性低，無成癮性；用于浸潤(rùn)麻醉、阻滯麻毒性低，無成癮性；用于浸潤(rùn)麻醉、阻滯麻醉、腰麻等。醉、腰麻等。 易

47、水解，作用時(shí)間較短。且水解產(chǎn)物易水解，作用時(shí)間較短。且水解產(chǎn)物對(duì)氨基對(duì)氨基苯甲酸苯甲酸可引起過敏反應(yīng)?？梢疬^敏反應(yīng)。79普魯卡因普魯卡因 苯環(huán)上以其他基苯環(huán)上以其他基團(tuán)取代，因團(tuán)取代，因空間空間位阻位阻和和電性效應(yīng)電性效應(yīng)使酯基水解減慢，使酯基水解減慢，作用增強(qiáng)，如作用增強(qiáng)，如氯氯普魯卡因普魯卡因。氨基以氨基以烷氨基取烷氨基取代代，局麻作用和，局麻作用和毒性均增加，如毒性均增加，如丁卡因丁卡因。側(cè)鏈碳鏈改變，側(cè)鏈碳鏈改變，使麻醉作用時(shí)間使麻醉作用時(shí)間延長(zhǎng)，穩(wěn)定性增延長(zhǎng)，穩(wěn)定性增加。加。以以NH代替代替O得到得到普魯卡普魯卡因胺因胺，幾乎無局麻作用；，幾乎無局麻作用；以以S代替酯鍵中的代替酯鍵

48、中的O，則，則脂溶性增大，顯效快，如脂溶性增大，顯效快，如硫卡因硫卡因。80普魯卡因的結(jié)構(gòu)優(yōu)化普魯卡因的結(jié)構(gòu)優(yōu)化 研究研究蘆竹堿蘆竹堿時(shí)，合成了異構(gòu)體時(shí)，合成了異構(gòu)體異蘆異蘆竹堿竹堿，發(fā)現(xiàn)其，發(fā)現(xiàn)其可使舌頭產(chǎn)生麻痹感可使舌頭產(chǎn)生麻痹感。 進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)開環(huán)前體開環(huán)前體也有局麻作用，也有局麻作用，合成合成57個(gè)類似物。個(gè)類似物。 最終于最終于1943年發(fā)現(xiàn)年發(fā)現(xiàn)利多卡因利多卡因。酰胺類酰胺類81 酰胺鍵代替酯鍵酰胺鍵代替酯鍵，并且胺基和羰基，并且胺基和羰基位置互換位置互換，構(gòu)，構(gòu)成了酰胺類局部麻醉藥的基本結(jié)構(gòu)。成了酰胺類局部麻醉藥的基本結(jié)構(gòu)。 利多卡因比普魯卡因強(qiáng)利多卡因比普魯卡因強(qiáng)29倍

49、，維持時(shí)間延長(zhǎng)一倍，倍，維持時(shí)間延長(zhǎng)一倍，毒性也相應(yīng)增大；具有抗心律失常作用，還用于毒性也相應(yīng)增大；具有抗心律失常作用，還用于治療室性心動(dòng)過速和頻發(fā)室性早搏。治療室性心動(dòng)過速和頻發(fā)室性早搏。酰胺類酰胺類82 酰胺鍵比酯鍵穩(wěn)定；且酰胺鍵兩個(gè)鄰位上均酰胺鍵比酯鍵穩(wěn)定；且酰胺鍵兩個(gè)鄰位上均有甲基取代，有空間位阻，從而不易水解，有甲基取代，有空間位阻，從而不易水解，體內(nèi)酶解的速度比較慢，體內(nèi)酶解的速度比較慢，因此比普魯卡因作因此比普魯卡因作用強(qiáng)、維持時(shí)間長(zhǎng)且毒性大。用強(qiáng)、維持時(shí)間長(zhǎng)且毒性大。利多卡因利多卡因83 達(dá)克羅寧達(dá)克羅寧，刺激性較大，僅作，刺激性較大，僅作表面麻醉藥。表面麻醉藥。以電子等排體以電子等排體CH2代替代